以4，4'-聯(lián)吡啶為配體的木犀草素藥物共晶的合成及表征

張羽男，殷和美，張宇，趙巍，劉立新，張大俊，匡海學(xué)

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江省藥學(xué)研究所，佳木斯大學(xué)，黑龍江佳木斯 154007）

以4，4'-聯(lián)吡啶為配體的木犀草素藥物共晶的合成及表征

張羽男1,2，殷和美2，張宇2，趙巍2，劉立新2，張大俊2，匡海學(xué)1＊

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江省藥學(xué)研究所，佳木斯大學(xué)，黑龍江佳木斯 154007）

利用溶液揮發(fā)法首次合成1個(gè)全新的木犀草素-4，4'-聯(lián)吡啶藥物共晶，并通過紅外光譜、核磁共振、X射線粉末衍射及差示掃描熱量分析等對其表征。選擇不同物質(zhì)量比的木犀草素與4，4'-聯(lián)吡啶及不同反應(yīng)溶劑為主要影響因素，探索并確定相應(yīng)合成條件：木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶以1∶3的物質(zhì)量比混合后溶于7.0 mL丙酮溶劑，25℃下攪拌3 h后，于室溫下?lián)]發(fā)，5 d后得到黃褐色粉末狀晶體。結(jié)果表明，在極性相對較小的溶劑體系中，反應(yīng)物分子間形成數(shù)目合適且方向飽和的氫鍵連接，可有效促進(jìn)藥物共晶生成。

木犀草素；4，4'-聯(lián)吡啶；藥物共晶；溶液揮發(fā)法

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間2015-12-25 13:10:48[URL]http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1391.S.20151225.1310.034.html

張羽男,殷和美,張宇,等.以4，4'-聯(lián)吡啶為配體的木犀草素藥物共晶的合成及表征[J].東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2015,46(12):72-78.

Zhang Yunan,Yin Hemei,Zhang Yu,et al.Synthesis and characterization of Pharmaceutical Co-crystal of Luteolin with 4, 4'-Dipyridy[J].Journal of Northeast Agricultural University,2015,46(12):72-78.(in Chinese with English abstract)

藥物固體存在形態(tài)主要有多晶型、鹽、水合物或溶劑化物等。藥物研發(fā)過程需根據(jù)藥物性質(zhì)及目標(biāo)制劑要求選擇藥物固體形態(tài)。固體形態(tài)對藥物理化性質(zhì)影響較大，如溶解度、溶出速率、引濕性及穩(wěn)定性等。近年來，藥物共晶技術(shù)作為一種新興技術(shù)在新型藥物及其新劑型的研發(fā)領(lǐng)域日益受到關(guān)注[1]。藥物共晶是指藥物活性分子（Active pharmaceutical ingredient，API）通過引入共晶形成物（Cocrystal former，CCF），按一定計(jì)量比在π-π鍵和氫鍵等分子間弱作用力下形成超分子晶體化合物，API和CCF在室溫下均為固體[2-4]。藥物共晶制備方法按組分形態(tài)分為兩類：溶液合成法和固體合成法。溶液合成法即合成時(shí)API和CCF均為液態(tài)，是目前最常用方法，包括溶液揮發(fā)法，冷卻結(jié)晶法等。溶液結(jié)晶法的前提是API和CCF在溶液中相互作用力強(qiáng)于API或CCF各自的相互作用力，才可能形成共晶。固態(tài)研磨法在機(jī)械作用力下使得藥物形成共晶，最早關(guān)于研磨法制備共晶的報(bào)道是1884年WOhler用kügelchen制備出醌和苯二酚的晶體。固態(tài)研磨法又分為無液研磨和加液共磨，以研磨過程中是否加入溶劑區(qū)分。共晶優(yōu)勢為主分子API可以是酸性分子、堿性分子或非離子化分子，且CCF選擇較廣泛，包括藥用輔料或其他藥物。藥物形成共晶后藥理作用不受影響，但理化性質(zhì)得到改善，如提高生物利用度、改善穩(wěn)定性或改變?nèi)埸c(diǎn)等[5-6]，同時(shí)對于專利保護(hù)的晶型藥物，可通過共晶制備新的固體形態(tài)，擴(kuò)大專利保護(hù)范圍。當(dāng)前，已有報(bào)道藥物共晶研究主要集中于CCF選擇及其與API空間超分子結(jié)合等方面，如可可堿、咖啡因和異煙酰胺作為CCF與槲皮素分別形成的藥物共晶，吡拉西坦作為CCF與楊梅素形成共晶等[7-8]，而對合成條件系統(tǒng)研究卻鮮有報(bào)道，無法有針對性地為后續(xù)工業(yè)化放大生產(chǎn)提供前期參考。因此，如何在已明確API和CCF前提下，系統(tǒng)探索相應(yīng)藥物共晶合成條件極為重要。

木犀草素（Luteolin）是一種天然多羥基黃酮醇類化合物，化學(xué)名為3'，4'，5，7-四羥基黃酮，分子式為C15H10O6。主要存在于菊花、金銀花、忍冬花、白毛夏枯草等天然藥物，及百里香、芽甘藍(lán)、洋白菜、菜花、甜菜、椰菜和胡蘿卜等蔬菜中，以糖苷形式分布于芹菜、青辣椒、紫蘇葉等多種植物中。木犀草素純品為黃色結(jié)晶狀粉末，作為一種廣泛分布于植物界的黃酮類化合物，具有抗菌、抗炎、保護(hù)心血管、止咳、祛痰、抗氧化和逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性等多種藥理作用[9-13]。然而，由于木犀草素本身難溶于水，在生物體內(nèi)生物利用度低且難以成藥[14]。將木犀草素制備成藥物共晶，將有可能利用難題。目前唯一報(bào)道的木犀草素藥物共晶是通過異煙酰胺為CCF與木犀草素形成的藥物共晶，未系統(tǒng)考慮API和CCF的物質(zhì)量比或反應(yīng)溶劑等因素對試驗(yàn)的影響[6]。

本文通過選擇不同物質(zhì)量比的木犀草素與4，4'-聯(lián)吡啶（4，4'-dipyridy）及不同反應(yīng)溶劑，利用溶液揮發(fā)法首次制備得到木犀草素-4，4'-聯(lián)吡啶天然藥物共晶，確定相應(yīng)合成條件。以期為木犀草素類天然藥物活性成分開發(fā)利用提供理論參考。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1儀器

雙目解剖體式顯微鏡（鄂州市貝朗科技有限公司）；電子天平FA2004（上海恒平電子天平有限公司）；HJ-3數(shù)顯恒溫磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限公司）；VERTEX 70傅立葉變換紅外光譜儀（德國Bruker公司）；APEX II CCD單晶衍射儀（德國Bruker公司）；D8粉末X-射線衍射儀（德國Bruker公司）；AVANCE-III 600MHz型核磁共振儀（德國Bruker公司）；HP DSC1差示掃描量熱儀（瑞士METTLER TOLEDO公司）；KQ-250DE型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.1.2藥物

木犀草素購于天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

1.1.3試劑

無水乙醇、丙酮、甲醇、4，4'-聯(lián)吡啶均購于天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司（AR），異丙醇購于天津市凱通化學(xué)試劑有限公司（AR）。

1.2方法

1.2.1探索合成條件

經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研[15]和理論分析，選定乙醇和丙酮混合液、乙醇、丙酮、甲醇及異丙醇作反應(yīng)溶劑，選定木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶的物質(zhì)量比為1∶1、1∶2、1∶3、2∶1和1∶4，試驗(yàn)方案見表1。室溫下攪拌3 h后，緩慢揮發(fā)，得到產(chǎn)品后分析鑒定。

1.2.2試驗(yàn)產(chǎn)物表征

1.2.2.1XRD測試

X-射線粉末衍射是一種定量、定性分析技術(shù)，可確定制劑中原料藥晶型狀態(tài)，即晶態(tài)、非晶態(tài)或二者共存。取等量木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶以及試驗(yàn)合成樣品（約30 mg），研成細(xì)粉狀，測試條件為：Cu靶，電壓30 kV，電量40 mA，掃描速度10°·min-1，測試角度范圍在20～50°，室溫。

表1　木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶不同物質(zhì)的量比及不同溶劑制備表Table 1Preparation table of luteolin and 4,4'-dipyridy in different molar ratios and different solvents

1.2.2.2差熱測試

差熱法是測定樣品與參比物熱量差（dQ/dT）與溫度關(guān)系的技術(shù)，通過測定物質(zhì)熔點(diǎn)進(jìn)行藥物及其制劑鑒別，測定藥品純度，同時(shí)區(qū)分藥物共晶的晶型。取等量木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶和試驗(yàn)合成樣品分別置于坩堝內(nèi)（約5mg），室溫下以10℃·min-1升溫至600℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下測試。

1.2.2.3紅外測試

紅外吸收光譜是根據(jù)分子內(nèi)部原子間相對振動(dòng)和分子轉(zhuǎn)動(dòng)等信息確定被測物分子結(jié)構(gòu)的分析方法。紅外光譜峰位、峰強(qiáng)及峰形可以判斷共晶化合物中可能存在的官能團(tuán)，可推斷分子間可能存在的氫鍵等分子間作用力。分別取木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶及合成樣品（約10 mg），研細(xì)，用KBr壓片，相同條件下作紅外光譜對照試驗(yàn)，測試波數(shù)范圍400～4 000 cm-1。

1.2.2.4核磁測試

核磁共振波譜可有效確定藥物共晶結(jié)構(gòu)中氫原子和碳原子數(shù)目及化學(xué)環(huán)境，為分析API與CCF分子間作用力提供證據(jù)。分別取等量（約5 mg）木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶以及合成樣品溶于DMSO-d6溶劑中，TMS為內(nèi)標(biāo)，室溫下對以上樣品核磁共振譜測定。

2　結(jié)果與分析

2.1樣品合成

按表1列出的試驗(yàn)方案試驗(yàn)，先量取溶劑置于反應(yīng)容器內(nèi)，放置磁力攪拌器上攪拌，并稱取定量的木犀草素加入反應(yīng)容器中，再稱取4，4'-聯(lián)吡啶投置于反應(yīng)容器內(nèi)，此時(shí)開始計(jì)時(shí)，在攪拌過程期間，注意避免光照。攪拌3 h后，將反應(yīng)溶液過濾，留取濾液，放置避光處于室溫下緩慢蒸發(fā)。試驗(yàn)結(jié)果顯微照片如圖1所示。由圖1可見，除C3試驗(yàn)組外，其余試驗(yàn)組產(chǎn)物中均含有淡黃色粉末狀和白色條狀透明的兩種晶體，推測可能是木犀草素晶體和4，4'-聯(lián)吡啶晶體的混合物。而C3試驗(yàn)組則形成較為規(guī)則、均一的黃褐色粉狀晶體，推測可能是木犀草素-4，4'-聯(lián)吡啶的藥物共晶。C3試驗(yàn)組合成條件為木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶的摩爾比1∶3，混合后溶于7.0 mL丙酮溶劑中，室溫下攪拌3 h后緩慢揮發(fā)，5 d后得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2.2XRD解析

木犀草素與4，4'-聯(lián)吡啶在不同計(jì)量比或不同溶劑條件下形成固體產(chǎn)物、木犀草素與4，4'-聯(lián)吡啶的物理混合譜圖和起始原料的XRD如圖2所示。可知，木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶的物理混合物特征峰位為（2θ）：20.4°、23.1°、24.5°、25.1°、26.2°、27.5°、29.7°、31.2°、32.0°、37.7°和39.4°，包含木犀草素純品譜圖和4，4'-聯(lián)吡啶純品譜圖，其峰位及峰型基本一致。木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶及兩者的物理混合譜圖與所有試驗(yàn)組所得固體產(chǎn)物XRD衍射圖分別比對，A1特征峰位為（2θ）：20.4°、23.1°、24.5°、25.2°、26.3°、27.8°、29.9°、31.4°、32.5°、33.2°、37.8°和39.4°，與木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶的物理混合物峰位相近，峰型基本相同。所有試驗(yàn)組所得產(chǎn)物的XRD圖譜與木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶的物理混合物XRD譜圖對比后發(fā)現(xiàn)，只有C3試驗(yàn)組產(chǎn)物譜圖呈明顯不同，特征峰發(fā)生明顯改變，其峰位及峰型完全不同。C3試驗(yàn)組產(chǎn)物特征峰位為（2θ）：20.5°、22.2°、24.1°、25.3°、27.3°、28.7°、30.4°、31.2°、31.7°、33.9°、37.0°和38.6°，C3試驗(yàn)組產(chǎn)物在22.2°、28.7°、30.4°和33.9°處出現(xiàn)新的特征峰，原本歸屬為木犀草素的21.2°、25.9°、28.2°和4，4'-聯(lián)吡啶的22.8°特征峰消失，表明C3試驗(yàn)組生成新的晶相。

圖1　試驗(yàn)結(jié)果顯微照片F(xiàn)ig.1Microscope photos of experimental results

圖2　試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)物XRD對比Fig.2Comparison of XRD of experimental products

2.3差熱解析

C3試驗(yàn)組產(chǎn)物與起始原料的DSC表征結(jié)果見圖3，由圖3可知，木犀草素熔點(diǎn)為341℃，經(jīng)溶劑揮發(fā)法制備的C3試驗(yàn)組產(chǎn)物熔化吸熱峰對應(yīng)溫度不同于木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶，其熔點(diǎn)介于木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶之間，263和291℃處出現(xiàn)新的吸熱峰，原本歸屬為木犀草素的405℃的峰位及4，4'-聯(lián)吡啶的227和252℃峰消失，表明有新晶相的形成。C3試驗(yàn)組產(chǎn)物在72、115和340℃的吸熱峰與原料藥相似，可能是含有未反應(yīng)完全的原料藥所致。

圖3　木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶及C3試驗(yàn)組產(chǎn)物的DSC圖Fig.3DSC of luteolin,4,4'-dipyridy and C3 products

2.4紅外解析

木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶和C3試驗(yàn)組產(chǎn)物的紅外光譜圖如圖4所示。C3試驗(yàn)組產(chǎn)物在3 773、3 310、3 214、3 150、2 917、2 834、1 735、1 626、1 585、1 514、1 444、808、732、620和559 cm-1等處有吸收峰，其中位于1 364 cm-1的吸收峰與4，4'-聯(lián)吡啶的紅外光譜ν（-CN）峰相似；位于3 310和1 735 cm-1處吸收峰與山奈酚紅外光譜ν（-OH）、ν（-C=O）相似，峰位有所偏移，可能是木犀草素的-OH和4，4'-聯(lián)吡啶中兩端的N原子形成氫鍵所致；C3試驗(yàn)組產(chǎn)物位于1 585、1 514和1 444 cm-1處吸收峰歸屬為ν（C=C），位于3 214和3 150 cm-1峰歸屬為ν（-CH），位于620、732和808 cm-1處吸收峰歸屬為芳香環(huán)上δ（Ar-H）。說明C3試驗(yàn)組產(chǎn)物中含有木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶。由紅外吸收光譜分析可知，木犀草素與4，4'-聯(lián)吡啶之間可能由于C=N…H-O或C=O…H-O的相互作用，形成共晶化合物。

圖4　木犀草素、4，4'-聯(lián)吡啶和C3試驗(yàn)組產(chǎn)物紅外光譜Fig.4IRspectrasofluteolin,4,4'-dipyridyand C3products

2.5核磁解析

如圖5所示，C3試驗(yàn)組產(chǎn)物的1H-NMR（400M，DMSO）δC（ppm）12.49（1H，s，5-OH），10.77（1H，s，7-OH），9.57（1H，s，4'-OH），9.44（1H，s，3'-OH），7.68（1H，d，J=2.6 Hz，2'-H），7.51（2H，dd，J=8.5 Hz，2.6 Hz，6'-H），6.87（1H，d，J=8.5 Hz，5'-H），6.39（1H，d，J= 2.4 Hz，8-H），6.17（1H，d，J=2.4 Hz，6-H）和6.07（1H，s，3-H）歸屬為木犀草素特征峰；8.72（4H，dd，J=5.4 Hz，1.8 Hz）和7.81（4H，dd，J= 5.4 Hz，1.8 Hz）是4，4'-聯(lián)吡啶上鄰位氫和間位氫的化學(xué)位移特征信號(hào)。

圖5　C3試驗(yàn)組產(chǎn)物的1H-NMRFig.51H-NMR of C3 products

C3試驗(yàn)組產(chǎn)物的13C-NMR的δC（ppm）見圖6。175.9（C=O）、165.5（C-7）、164.0（C-2）、160.7（C-5）、156.8（C-9）、147.6（C-4'）、146.9（C-3'）、121.9（C-1'）、119.8（C-6'）、115.6（C-5'）、115.21（C-2'）、104.4（C-10）、102.9（C-3）、98.1（C-6）和93.2（C-8）歸屬為木犀草素特征峰；121.2、144.3和150.5為4，4'-聯(lián)吡啶芳基碳的特征信號(hào)。表明C3試驗(yàn)組產(chǎn)物中存在有木犀草素分子和4，4'-聯(lián)吡啶分子。

圖6　C3試驗(yàn)組產(chǎn)物的13C-NMRFig.613C-NMR of C3 products

3　討論

藥物共晶作為一種改善藥物性質(zhì)的有效手段，具有廣泛應(yīng)用前景，深受研究者青睞。本文在木犀草素的藥物共晶制備時(shí)選用甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇及乙醇與丙酮的混合液5種極性不同的溶劑體系。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)顯微鏡分析，只有反應(yīng)溶劑為丙酮時(shí)，所得產(chǎn)物不同于其他試驗(yàn)組，形成較為規(guī)則均一的黃褐色粉狀晶體，而其他4組溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)得到的均是淡黃色粉末狀木犀草素晶體和白色條狀透明4，4'-聯(lián)吡啶晶體的混合物?？赡苁且?yàn)榧状?、乙醇和異丙醇溶劑極性大于丙酮，且均含有-OH，易與木犀草素的-C=O或4，4'-聯(lián)吡啶兩端N原子形成氫鍵，而不利于木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶分子間氫鍵形成導(dǎo)致原料析出，難以形成藥物共晶產(chǎn)物。而丙酮溶劑相對于上述其他溶劑，極性較小有利于木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶分子間氫鍵形成而促進(jìn)藥物共晶，待后續(xù)研究深入分析。

經(jīng)顯微照片分析，C3試驗(yàn)組產(chǎn)物不同于其他試驗(yàn)組產(chǎn)物。對所有試驗(yàn)產(chǎn)物進(jìn)行XRD測試，除C3試驗(yàn)組產(chǎn)物不同于木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶物理混合物，其余均與之相似。為進(jìn)一步驗(yàn)證C3試驗(yàn)組產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行DSC測試，差熱分析結(jié)果顯示，C3試驗(yàn)組產(chǎn)物熔化吸熱峰對應(yīng)的溫度不同于木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶，熔點(diǎn)介于木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶之間。由紅外分析結(jié)果可知，木犀草素-4，4'-聯(lián)吡啶譜圖中可見原料藥特征吸收峰，幾處峰位發(fā)生偏移，因木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶分之間形成氫鍵，繼而形成共晶。

當(dāng)木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶的摩爾比為1∶3時(shí)合成木犀草素-4，4'-聯(lián)吡啶的藥物共晶?？赡苁怯捎?個(gè)木犀草素分子含有4個(gè)-OH和1個(gè)-C=O，一個(gè)4，4'-聯(lián)吡啶分子兩端各有1個(gè)N原子。藥物共晶分子自組裝過程中，氫鍵為主要的分子驅(qū)動(dòng)力與結(jié)合力，當(dāng)木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶的物質(zhì)量比為1∶3時(shí)，木犀草素分子上的多個(gè)-OH和-C=O恰好可與4，4'-聯(lián)吡啶分子兩端的N原子達(dá)到數(shù)目合適且方向飽和的氫鍵連接，從而可形成長程有序的藥物共晶。

本試驗(yàn)采用溶劑揮發(fā)法首次制備得到新木犀草素-4，4'-聯(lián)吡啶天然藥物共晶，確定合成條件為木犀草素和4，4'-聯(lián)吡啶的物質(zhì)量比1∶3，混合后溶于7.0 mL的丙酮溶劑，室溫下攪拌3 h后緩慢揮發(fā)，反應(yīng)時(shí)間為5 d。

4　結(jié)論

本文采用溶劑揮發(fā)法，以4，4'-聯(lián)吡啶為共晶配體與木犀草素藥物活性分子合成未見報(bào)道的新型藥物共晶，并進(jìn)行相應(yīng)結(jié)構(gòu)表征和性質(zhì)分析。初步探討API和CCF物質(zhì)的量比及反應(yīng)溶劑等因素對藥物共晶制備結(jié)果影響，確定相應(yīng)制備方法和合成條件。理論分析表明，在極性相對較小的溶劑體系中，API和CCF分子間形成數(shù)目合適且方向飽和的氫鍵連接，可有效促進(jìn)藥物共晶生成。為后續(xù)木犀草素類天然藥物活性成分開發(fā)利用及臨床前成藥研究提供新途徑。

[1]Clarke H D,Hickey M B,Moulton B,et al.Crystal engineering of isostructural quaternary multicomponent crystal forms of olanzapine[J].Cryst Growth Des,2012,12(8):4194-4201.

[2]陳學(xué)文,宋菊,唐海誼,等.藥物共晶篩選與理化性質(zhì)研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(8):703-708.

[3]馬坤.藥物共晶的篩選技術(shù)及熱力學(xué)研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展, 2010,34(12):529-534.

[4]易涵,尹亞妹,趙秀麗,等.伊曲康唑共晶的制備與表征[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,31(3):161-168.

[5]高緣,祖卉,張建軍.藥物共晶研究進(jìn)展[J].化學(xué)進(jìn)展,2010,22 (5):829-836.

[6]Sowa M,slepokura K,Matczak-Jon E.Cocrystals of fisetin, luteolin and genistein with pyridinecarboxamide coformers:crystal structures,analysis of intermolecular interactions,spectral and thermal characterization[J].CrystEngComm.2013,15(38):7696.

[7]Smith A J,Kavuru P,Wojtas L,et al.Cocrystals of quercetin with improved solubility and oral bioavailability[J].Mol Pharmaceut. 2011,8(5):1867-1876.

[8]Sowa M,slepokura K,Matczak-Jon E.A 1:1 pharmaceutical cocrystal of myricetin in combination with uncommon piracetam conformer:X-ray single crystal analysis and mechanochemical synthesis[J].J Mol Struct,2014,1058:114-121.

[9]韓煒,邢燕,康廷國.木犀草素的化學(xué)研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(6):501-503.

[10]肖大凱,覃燕梅,莫麗兒,等.木犀草素對卵巢癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)移能力的影響[J].中國病理生理雜志,2006,22(6):1199-1202.

[11]張毅,王旭光.木犀草素的體外抗炎機(jī)制研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007,24(3):231-234.

[12]劉立新,高月林,王朝興,等.黃酮化合物對金黃葡萄球菌β-內(nèi)酰胺酶活性影響[J].東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2013,44(3):119-122.

[13]趙新淮,張強(qiáng),王竹君.類黃酮化合物抗癌活性研究與進(jìn)展[J].東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2010,41(4):133-138

[14]張彬,李敬芬.水溶性木犀草素衍生物的半合成[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2008,31(6):72-73.

[15]蘇紅敏,張婷,羅亞楠,等.兩種姜黃素有機(jī)藥物共晶及其制備方法[P].中國,CN102702092A.2012-10-03.

SynthesisandcharacterizationofPharmaceuticalCo-crystalof Luteolin with 4,4'-Dipyridy

ZHANG Yunan1,YIN Hemei1,ZHANG Yu1,ZHAO Wei1,LIU
Lixin1,ZHANG Dajun1,KUANG Haixue2(1.Institute of Pharmacy in Heilongjiang Province,Jiamusi University,Jiamusi Heilongjiang 154007,China;2.Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040,China)

A new pharmaceutical co-crystal of Luteolin with 4,4'-dipyridy was firstly synthesized by solution evaporation method.The powder of luteolin-4,4'-dipyridy had been characterized by IR, NMR,XRD and DSC.By selecting different molar ratios of Luteolin and 4,4'-dipyridy and different reaction solvents as the main factors,the preparation condition was to be explored and to be obtained. Luteolin and 4,4'-bipyridy were combined in 7.0 mL acetone with stirring at 25℃for 3 h,and their molar ration was 1∶3.The resulting solution was filtered and allowed to evaporate slowly at room temperature.Then tan powdery crystals were obtained after 5 days.As results,it showed that hydrogen bonds with proper numbers and saturated direction between molecular could promote the formation of pharmaceutical co-crystals in solovent with weak polarity.

luteolin;4,4'-dipyridy;pharmaceutical co-crystal;solution evaporation method

R194

A

1005-9369（2015）12-0072-07

2015-10-17

中國博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2014M561382）；佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（LM2015_094）；佳木斯大學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（CXTD-2013-05）

張羽男（1979-），男，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樘烊凰幬锕簿У闹苽洹-mail:zhangyunan79@163.com

匡海學(xué)，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幩幮镔|(zhì)基礎(chǔ)。E-mail:hxkuang1954@hotmail.com