皮膚屏障與皮膚病

張 媛 劉 永 顏 敏 孫 莉李 娟

·基層園地·

皮膚屏障與皮膚病

張 媛 劉 永 顏 敏 孫 莉?李 娟

皮膚屏障功能可分為物理屏障、化學(xué)/生物化學(xué)抗菌屏障及免疫屏障，其在某些皮膚病的發(fā)病中起重要的作用，本文主要就皮膚屏障結(jié)構(gòu)功能及與某些皮膚病的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)介紹。

皮膚屏障； 皮膚病

皮膚位于人體體表最外層，具有屏障、吸收、分泌、排泄、代謝、免疫、體溫調(diào)節(jié)及感覺等功能。其中皮膚的屏障功能至關(guān)重要，一方面具有對(duì)外界機(jī)械性、物理性、化學(xué)性、微生物等刺激的防護(hù)作用，保護(hù)體內(nèi)組織器官，另一方面可防止體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)、水分等的丟失。1皮膚屏障功能又可分為物理屏障、化學(xué)/生物化學(xué)抗菌屏障及免疫屏障。其中物理屏障的基礎(chǔ)為角質(zhì)細(xì)胞層；化學(xué)/生物化學(xué)抗菌屏障包括固有免疫屏障、脂質(zhì)、局部酸堿狀態(tài)、溶解菌素、抗菌肽等；免疫屏障包括體液免疫及細(xì)胞免疫。2表皮通透屏障及角質(zhì)層含水量是反映表皮屏障功能的重要指標(biāo)，經(jīng)皮水分喪失量(TEWL)越高，角質(zhì)層含水量降低越顯著，表面皮膚屏障功能受損越嚴(yán)重。

1 皮膚屏障的主要結(jié)構(gòu)和功能

1.1 皮脂膜 為覆蓋于皮膚表面的一層透明薄膜，又稱水脂膜。主要由皮脂腺分泌的皮脂、角質(zhì)層細(xì)胞崩解產(chǎn)生的脂質(zhì)與汗腺分泌的汗液乳化形成，呈弱酸性，其主要成分為神經(jīng)酰胺、角鯊烯、亞油酸、亞麻酸及脂質(zhì)成分。皮脂膜對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞具有營養(yǎng)作用，也是高效的水分屏障，其弱酸性環(huán)境可抑制化膿菌及皮膚癬菌的定植，具有一定抗炎作用。3

1.2 抗菌肽及微生態(tài) 抗菌肽(AMPs)構(gòu)成的化學(xué)屏障和微生態(tài)構(gòu)成的生物屏障是維持人體健康狀態(tài)的重要保障?？咕氖蔷哂锌咕钚缘男》肿雨栯x子多肽，具有高效的殺菌能力、廣譜的抗菌活性及抗氧化作用，還具有多種免疫調(diào)節(jié)活性，在宿主抵抗病原侵入中起著非常重要的作用。人類的抗菌肽主要包括抗菌素及防御素兩大家族。迄今為止，人類發(fā)現(xiàn)1800多種不同來源的抗菌肽，其中在皮膚中表達(dá)有20余種。4抗菌肽具有高度保守性。LL－37是迄今為止在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的唯一的抗菌素家族抗菌肽。由角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)、釋放和分泌其前體肽－人陽離子抗菌肽－18(human cationic antimicrobial peptide－18，hCAP－18)，經(jīng)蛋白酶酶解后具有生物活性。LL－37具有快速、廣譜和有效地抗菌活性。防御素可分為3類，分別為α、β、θ防御素，其中人類β防御素(human β－defensins，HBD)中的4種由上皮細(xì)胞產(chǎn)生，分別為HBD1～4。抗菌肽與許多皮膚病的關(guān)系越來越受重視。目前認(rèn)為抗菌肽的表達(dá)可分為結(jié)構(gòu)性表達(dá)和誘導(dǎo)性表達(dá)，并且其表達(dá)的功能受多種因素影響。在正常皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中抗菌肽呈低表達(dá)，在感染或皮膚屏障破壞的情況下被大量誘導(dǎo)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，IL－1α和IL－6可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)LL－37，IL－1β可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)HBD－2。5

皮膚微生態(tài)系皮膚正常微生物群與宿主、環(huán)境之間的生態(tài)體系。研究表明，皮膚常駐菌具有占位保護(hù)作用，層次有序地定植在皮膚上，猶如一層生物屏障，使致病菌及外來菌無法立足于皮表。多達(dá)20%的常駐菌可產(chǎn)生抑制病原菌的化合物，如革蘭陽性共生菌，包括乳酸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌，可產(chǎn)生殺菌素，表皮葡萄球菌可產(chǎn)生一種抗菌肽酚可溶性調(diào)控蛋白，對(duì)金黃色葡萄球菌、A組鏈球菌具有選擇性殺滅作用。6同時(shí)常駐菌可將皮脂甘油三酯分解為脂肪酸，形成乳化皮脂膜。正常皮膚微生態(tài)不僅存在皮膚表面，在真皮和脂肪組織中也能檢測(cè)到細(xì)菌，這些皮膚的正常共生菌與基底膜下方的宿主細(xì)胞之間進(jìn)行相互接觸、信息交流。有研究表明，7在人生早期階段及時(shí)建立正常皮膚微生物群，對(duì)于阻止外來感染性微生物的入侵具有重要作用，有助于建立皮膚的穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)炎

癥反應(yīng)，并可顯著影響皮膚免疫功能的發(fā)育。盡管正常皮膚微生物群在不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位存在差異，但在局部皮膚處于相對(duì)平衡狀態(tài)。正常微生物群失衡與多種皮膚病的發(fā)生有密切的關(guān)系。

1.3 角質(zhì)層 角質(zhì)層由5～15層細(xì)胞核和細(xì)胞器消失的扁平角質(zhì)細(xì)胞和薄層脂質(zhì)層組成，有學(xué)者形象地將角質(zhì)層比喻為“磚墻結(jié)構(gòu)”，角質(zhì)形成細(xì)胞為磚塊，而灰漿則指角質(zhì)細(xì)胞間隙中的基質(zhì)。維持和保證角質(zhì)形成細(xì)胞和基質(zhì)兩個(gè)組分及其功能的正常，才能確保皮膚的完整性、正常的水合作用和老化角質(zhì)形成細(xì)胞的脫落。

1.4 角質(zhì)形成細(xì)胞 角質(zhì)形成細(xì)胞在從基底層向上移行到角質(zhì)層過程中，細(xì)胞器和細(xì)胞核消失，細(xì)胞膜間發(fā)生廣泛的交聯(lián)，形成不溶性的堅(jiān)韌外膜－－角質(zhì)細(xì)胞角化套膜(CE)。CE由蛋白包膜和脂質(zhì)包膜兩部分構(gòu)成，其間還有一些酶。角質(zhì)細(xì)胞的有序排列是表皮抵御外界機(jī)械刺激的重要因素。蛋白包膜中與保濕最相關(guān)的是中間絲聚合蛋白(FLG)，由顆粒層釋放至細(xì)胞間隙，其逐漸降解形成的各種氨基酸及其它降解產(chǎn)物是天然保濕因子(natural moisturizing factor，NMF)的重要組成部分。NMF維持皮膚正常彈性和滲透性，調(diào)節(jié)角質(zhì)層的水合功能，是參與減少皮膚經(jīng)皮水分丟失的重要生物分子。皮膚干燥時(shí)其物理性狀會(huì)發(fā)生改變，這種變化被神經(jīng)末梢感受器感受產(chǎn)生瘙癢癥狀。8在角質(zhì)形成細(xì)胞中最重要的酶是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1(transglutaminase1，TGase1)，其活性與水有關(guān)。干燥缺水的皮膚使酶的活性減弱或失活，TGase1功能受影響，包膜蛋白前體交聯(lián)障礙、CE形成不堅(jiān)固，影響皮膚抗外界機(jī)械性的能力，降解角質(zhì)細(xì)胞橋粒的水解酶受影響，角質(zhì)形成細(xì)胞在皮膚表面堆積形成干性皮膚。9酶的失活進(jìn)一步影響γ－谷氨酰胺、神經(jīng)酰胺和脂肪酸的脂化，使得原先柔軟的角質(zhì)形成細(xì)胞脂質(zhì)膜僵硬、易脆，角質(zhì)形成細(xì)胞間的黏附力下降，皮膚變得粗糙、脫屑。8，10

1.5 脂質(zhì) 脂質(zhì)的異?？山档推つw的儲(chǔ)水保濕功能，也直接影響角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化調(diào)節(jié)，影響健康角質(zhì)層的形成。角質(zhì)層厚度約為13 nm，由3層組成，呈“三明治”樣，第一層及第三層由晶狀體網(wǎng)格結(jié)構(gòu)組成，中間為液相，由類脂構(gòu)成，主要包括等量的神經(jīng)酰胺、不飽和脂肪酸及膽固醇。“三明治”結(jié)構(gòu)在角質(zhì)層的保濕、保護(hù)方面起重要作用。11

1.6 棘層、顆粒層和透明層 表皮層中有核細(xì)胞構(gòu)成的部分對(duì)屏障功能同樣重要，用膠帶粘去表皮的角質(zhì)層后，經(jīng)皮水分喪失量(TEWL)約為低到中度，只有整個(gè)表皮全部喪失，才會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的屏障功能障礙。其中研究最多的是角化橋粒、板層小體在皮膚屏障中的作用。12在基因突變、皮膚pH值變化、塵螨分泌的外源性蛋白酶等作用下，角化橋粒降解，導(dǎo)致皮膚脫屑，皮膚屏障功能受損。13另外透明層和顆粒層中酸性磷酸酶、疏水性磷脂和溶酶體等構(gòu)成一個(gè)水屏障，使水分既不易從體外滲入，也阻止了角質(zhì)層下水分的外滲。

1.7 基底層 僅為一層柱狀或立方狀的基底細(xì)胞構(gòu)成，與基底膜帶垂直排列成柵欄狀?；讓拥慕琴|(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)水通道蛋白(AQP3)，它是一個(gè)完整的跨膜蛋白通道，分子量為28 kDa。體內(nèi)循環(huán)中的水分和甘油可以通過AQP3到達(dá)表皮，促進(jìn)角質(zhì)層的水合作用，與皮膚保濕功能有關(guān)。14正是由于AQPS的存在，細(xì)胞才可以快速調(diào)節(jié)自身體積和內(nèi)部滲透壓，轉(zhuǎn)運(yùn)水、尿素和甘油等物質(zhì)進(jìn)入皮膚，成為維持皮膚水合作用的一個(gè)關(guān)鍵因素。

2 皮膚屏障與某些皮膚病

皮膚疾病的形成通常被視為炎癥的結(jié)果，但屏障功能受損在濕疹、特異性皮炎、痤瘡等多種疾病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

在皮膚屏障的完整性遭到破壞或受到感染、炎癥刺激時(shí)，就會(huì)誘導(dǎo)AMPS的表達(dá)，AMPS通過直接作用或激活免疫系統(tǒng)等反應(yīng)防止感染的發(fā)生。另外，AMPS在發(fā)揮抗菌作用的同時(shí)也啟動(dòng)或擴(kuò)大炎癥反應(yīng)而加重疾病。皮膚微生態(tài)在維持皮膚微生物平衡、自凈，構(gòu)成微生物屏障及參與皮膚諸多生理功能等方面起重要作用。當(dāng)生態(tài)失衡時(shí)，它們又成為條件致病菌，導(dǎo)致炎癥性病理過程的發(fā)展。皮膚抗菌肽與微生態(tài)之間是相互調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。

正常微生物群失衡與多種皮膚病的發(fā)生有密切關(guān)系。如研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者和健康人鼻部痤瘡桿菌的相對(duì)豐度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其核糖體型菌株類型上存在差異，在痤瘡患者中4型核糖體(RT4)和5型核糖體(RT5)痤瘡丙酸桿菌菌株占優(yōu)勢(shì)，而6型核糖體(RT6)痤瘡丙酸桿菌則主要見于正常人群中。這種現(xiàn)象在菌株水平證實(shí)了共生菌痤瘡丙酸桿菌的不同菌株在痤瘡發(fā)病中的作用，提示痤瘡的治療有必要強(qiáng)調(diào)針對(duì)微生態(tài)的調(diào)整，而非采用抗生素以殺滅所有痤瘡丙酸桿菌。15

表皮炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答在皮膚疾病的發(fā)生機(jī)制中也有很大影響。如銀屑病皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞能分泌一系列趨化中性粒細(xì)胞和Th1的細(xì)胞因子，而IL－1α，IL－6和IFN－γ等可以調(diào)節(jié)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中LL－37的轉(zhuǎn)錄與分泌，16所以銀屑病患者表皮淺層LL－37與HDB－2表達(dá)明顯升高，且LL－37的抗金黃色葡萄球菌活性與HBD－2有協(xié)同作用。這能一定程度上解釋銀屑病患者存在著表皮損傷而較少發(fā)生皮膚感染的原因。同時(shí)抗菌肽是一把雙刃劍，它們?cè)诜烙腥镜耐瑫r(shí)擴(kuò)大了炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致疾病加重。在銀

屑病患者中，LL－37可進(jìn)入樹突狀細(xì)胞，引發(fā)TLR9介導(dǎo)的IFN－α表達(dá)，激活自身反應(yīng)細(xì)胞Th1和Th17，導(dǎo)致銀屑病進(jìn)一步加重。17

表皮的中間絲相關(guān)蛋白經(jīng)蛋白水解酶作用發(fā)生降解，釋放游離氨基酸吡咯烷羧酸和尿甘酸，前者可以維持角質(zhì)層，后者在吸收UVB中發(fā)揮作用。表皮屏障功能的變化會(huì)直接影響對(duì)紫外線的吸收，導(dǎo)致皮膚病變。另有研究表明，紫外線可導(dǎo)致AQP3表達(dá)下調(diào)，從而損傷皮膚的屏障功能，誘發(fā)皮膚病變。18

濕疹是一種炎癥性皮膚疾病，臨床上表現(xiàn)為多形性皮疹，劇烈瘙癢，易復(fù)發(fā)，是由多種內(nèi)外因素共同引起的一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)，而皮膚屏障功能的缺陷在濕疹發(fā)病中起重要的作用。1

首先，外源性刺激物可直接破壞皮脂膜，嚴(yán)重時(shí)損傷角質(zhì)層細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)層細(xì)胞間水腫，使得細(xì)胞間隙增大，皮膚“磚墻”結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，破壞了原有皮膚屏障，經(jīng)皮失水增多；刺激物還可引起局部炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞浸潤，影響皮膚正常代謝，使得脂質(zhì)、天然保濕因子及抗炎因子減少，皮膚變得干燥、脫屑，更易敏感。但這與刺激物的強(qiáng)度、接觸時(shí)間及接觸量有關(guān)。隨后這些刺激物滲透入表皮層，損壞角質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜，板層(Odland)小體形成受阻礙，皮膚屏障功能減退。這些改變均為各種微生物及抗原進(jìn)入體內(nèi)提供了入口途徑。一些化學(xué)性洗滌劑、金屬銀、汞等也可以去除角質(zhì)細(xì)胞層的脂質(zhì)，干擾脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)。所以通常刺激性皮炎的發(fā)生要先于變應(yīng)性接觸性皮炎。Elias等提出的濕疹發(fā)病機(jī)制新理論“由外而內(nèi)，再由內(nèi)而外”，即基于這種規(guī)律。19由于皮膚屏障受損，皮膚抵抗外界刺激能力下降，還容易繼發(fā)感染。研究發(fā)現(xiàn)，濕疹患者與其工作環(huán)境及所接觸物有明確的關(guān)系。另外，由于遺傳或年齡等因素，濕疹患者皮膚FLG蛋白表達(dá)減少，天然保濕因子含量降低，屏障功能減退。同時(shí)皮膚干燥會(huì)增加局部皮膚對(duì)炎癥的反應(yīng)，因此洗浴刺激也是濕疹發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。20頻繁洗浴可減少皮膚表面的脂質(zhì)，而適當(dāng)?shù)耐庥闷つw保濕劑可顯著降低濕疹患者的瘙癢癥狀。

濕疹患者皮膚表面的抗菌肽及微生態(tài)也有顯著變化。在過敏原刺激引起的濕疹中，免疫反應(yīng)主要為Th2型細(xì)胞因子模式，表現(xiàn)為高IgE水平和嗜酸粒細(xì)胞增多，IL－4、IL－10和IL－13的過度表達(dá)，高IL－4和IL－13對(duì)HBD－2和HBD－3有抑制作用，此外，IL－4和IL－13通過激活信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物－6直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，降低HBD和LL－37的表達(dá)。21，22而抗菌肽在促進(jìn)皮膚損傷愈合、預(yù)防皮膚感染等起重要作用。不過，AMPS在濕疹發(fā)病中的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

微生物可通過變態(tài)反應(yīng)或非變態(tài)反應(yīng)引起濕疹。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的a毒素，可直接引發(fā)或加重濕疹。而其本身的蛋白、多糖、毒素或代謝產(chǎn)物可作為變應(yīng)原致敏機(jī)體，也可通過毒素或酶造成表皮損傷或激活表皮細(xì)胞而引發(fā)炎癥反應(yīng)。特異性皮炎患者發(fā)作時(shí)金黃色葡萄球菌比基線時(shí)或治療后明顯增多，并與疾病嚴(yán)重密切相關(guān)。治療后，鏈球菌屬、丙酸菌屬、棒狀菌屬均增加。23提示特應(yīng)性皮炎的發(fā)病可能與皮膚正常微生物群結(jié)構(gòu)改變和失衡有關(guān)。而濕疹的臨床表現(xiàn)與特異性皮炎極為相似。局部感染可以因?yàn)闈裾顦悠ぱ祝@些均提示微生態(tài)在濕疹發(fā)病中的作用，但其作用機(jī)制還待進(jìn)一步研究。

此外濕疹治療時(shí)多選用糖皮質(zhì)激素類外用藥物治療，糖皮質(zhì)激素不但可以破壞正常皮膚微生態(tài)，過量外用糖皮質(zhì)激素可抑制表皮脂類的合成，抑制板層體的形成和分泌，導(dǎo)致復(fù)層板層結(jié)構(gòu)形成障礙，延緩皮膚屏障功能的恢復(fù)，使皮膚經(jīng)表皮水分流失增加。因此糖皮質(zhì)激素對(duì)皮膚屏障功能的影響是負(fù)面的。

由此可見，濕疹患者的皮膚屏障與正常人皮膚屏障功能有很大差異，在治療時(shí)也可造成皮膚屏障的損傷，導(dǎo)致濕疹的加重或反復(fù)。所以在濕疹治療中，保護(hù)和重建皮膚屏障顯得格外重要。

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(收稿:2014－04－01 修回:2014－05－03)

·病例報(bào)告·

圖1 左手掌紅斑伴有干涸性膿皰、脫屑 圖2 腰部散在紅斑、鱗屑 圖3 超聲:(右側(cè)胸鎖關(guān)節(jié))可見關(guān)節(jié)囊擴(kuò)張，囊內(nèi)可見不勻質(zhì)低回聲，關(guān)節(jié)骨皮質(zhì)回聲毛糙，可見侵蝕跡象。CDFI顯示血流信號(hào)豐富

討論 SAPHO綜合征即滑膜炎(synovitis)、痤瘡 (acne)、膿皰病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)、骨髓炎綜合征(osteomyelitis)。1診斷標(biāo)準(zhǔn)2:①多病性骨髓炎，伴或不伴有皮膚表現(xiàn)；②急慢性無菌性關(guān)節(jié)炎，伴有膿皰型銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡；③無菌性骨炎伴有一種特征性的皮膚損害。符合以上三個(gè)條件之一即可診斷為SAPHO綜合征。本病的特征性臨床表現(xiàn)為皮膚損傷伴骨關(guān)節(jié)病變。皮膚表現(xiàn):①膿皰病:掌跖膿皰病、膿皰型銀屑病；②痤瘡:聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、毛囊閉鎖三聯(lián)征。骨損害:病變可為單發(fā)或多發(fā)，其主要特點(diǎn)為慢性骨膜反應(yīng)和皮質(zhì)增生引起的骨肥厚，3長(zhǎng)期病程可導(dǎo)致鎖骨和肋骨肥厚，甚至融合，還可壓迫鄰近神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)引起上肢疼痛和水腫，稱“胸出口綜合征”。成人病例最常累及前上胸壁(約占65%～90%)，其次是脊柱、骨盆、長(zhǎng)骨。兒童病例最易累及下肢長(zhǎng)骨干骺端，4其次是前上胸壁、脊柱。由于皮膚損害與骨損害可不同時(shí)出現(xiàn)，是造成漏診的主要原因。本病目前尚無特效療法，臨床多采用非甾體類抗炎藥作為一線藥物，如無效，可加用氨甲喋呤、柳氮磺胺吡啶、環(huán)孢素等治療。生物制劑如英夫利昔單抗對(duì)部分治療抵抗患者有效。5

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(收稿:2013－04－25)

Skin barrier and diseases

ZHANG Yuan，LIU Yong，YAN Min，et al.Department of Dermatology，Shengli Oilfield Central Hospital，Shandong Dongying，257000

Skin barrier includes physical barrier，chemical barrier and immunological barrier，which play important roles in some dermatosis.In this paper the skin barrier structure and function are introduced.

skin barrier；dermatosis

勝利油田中心醫(yī)院，山東東營，257000?通信作者