亮菌口服溶液輔助兒童白血病化療的臨床觀察

王成軍，屈麗君，汪 儉，李 艷，許 喆，程 杰，王 敏，高 珊，王 翔，陳天平

(安徽省兒童醫(yī)院血液科，安徽合肥 230088)

兒童白血病(AL)是一組造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是小兒最常見的惡性腫瘤疾病之一［1］，約占兒童惡性腫瘤的25%［2］。其發(fā)病原因與骨髓和其它造血組織中異常原始或幼稚細(xì)胞的過度增生有關(guān)。隨著治療方法研究的進(jìn)展，化療逐漸成為治療AL最主要的診療方法［3］。在過去的20～30年，兒童白血病的5年總生存率(OS)和無事件生存率(EFS)逐年增高［4-6］。然而，目前臨床所應(yīng)用的化療藥物均缺乏特異性，即在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)亦會(huì)不同程度地產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，如肝臟毒性、心臟毒性、腎毒性、骨髓抑制、細(xì)胞免疫抑制等［7］，出現(xiàn)食欲減退，惡心、嘔吐等表現(xiàn)。而且，化療可損傷正常造血干細(xì)胞，引起基因突變和染色體畸變而引發(fā)白血?。?］，最終，使部分患兒不得不提前終止化療。

相關(guān)研究表明，亮菌口服溶液中含有亮菌甲素、乙素、丙素、亮菌多糖、亮菌多肽和各種氨基酸及微量元素［9］，可以抗腫瘤、抗氧化、增強(qiáng)免疫功能，并可以有效降低惡性腫瘤患者經(jīng)化療帶來的毒副作用，從而提高患者的生活質(zhì)量。雖已廣泛應(yīng)用于臨床，但在兒童腫瘤化療中還沒有相關(guān)的應(yīng)用報(bào)道。本研究選取2011年6月到2014年6月在我院確診并住院的AL患兒，在采取常規(guī)化療的同時(shí)給予亮菌口服溶液防治化療繼發(fā)的毒副作用，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2011年6月至2014年6月收治住院的120例患兒，按入院先后順序隨機(jī)分為兩組，每組各60例，其中治療組急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)38例，急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)22例。對(duì)照組ALL患者36例，ANLL患者24例，均為初治患者。兩組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 兩組均采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案:ALL采用VDLP 方案:長春新堿(VCR)1.5 mg·m-2，d1、d8、d15、d22靜滴;柔紅霉素(DNR)25 mg·m-2，d1、d8 靜滴，門冬酰胺酶(L-ASP)6 000μg·m-2，靜滴或肌注，各日 1次，潑尼松(Pred)45 mg·m-2·d-1;ANLL采用DAE方案:柔紅霉素(DNR)25 mg·m-2，d1～d3靜滴，阿糖胞苷(A-Arac)100 mg·m-2，d1 ～d7 靜滴，依托泊苷(VP-16)100 mg·m-2，d5、d6、d7靜滴。其中，治療組在化療期間給予亮菌口服溶液，口服，每次2/3支，每日3次，對(duì)照組采用單一的化療方案。測定化療后患者骨髓抑制情況(如血紅蛋白HGB含量、血小板PLT以及外周血白細(xì)胞WBC數(shù)量)，觀察患者非造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)炎、便秘)等臨床癥狀。并測定化療前化療后1、7、14 d谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的含量。

1.3 療效判定及觀察指標(biāo) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照“WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評(píng)估［10］。將毒副作用分為五等級(jí)，見表1。0級(jí):“完全有效”，Ⅰ級(jí):“顯著有效”，Ⅱ級(jí):“輕度有效”，Ⅲ級(jí):“無效”，Ⅳ級(jí):“無效”，有效控制=完全有效+顯著有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組等級(jí)資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，兩組重復(fù)測量的定量資料比較采用方差分析，R×C列表構(gòu)成比的檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果P＜0.05表示有顯著差異，P＜0.01表示有極顯著差異。

表1 WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 化療后WBC、PLT、HGB數(shù)值下降變化比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，治療組骨髓抑制較對(duì)照組輕，除WBC下降程度與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(Z=-3.106，P=0.002)，HGB(Z=-0.448，P=0.645)和 PLT(Z=-0.222，P=0.825)均無顯著性差異，見表2。

2.2 化療后ALT、AST數(shù)值升高變化比較 經(jīng)化療，兩組患兒均表現(xiàn)出一定程度的肝功能損傷現(xiàn)象，血液中的ALT、AST 水平明顯升高，治療組 ALT(F=13.45，P ＜0.05)、AST(F=8.99，P ＜0.05)水平均顯著低于對(duì)照組，見表3。

2.3 其他毒副作用的比較 結(jié)果顯示，治療組在胃腸道反應(yīng)方面如惡心、嘔吐發(fā)生率較對(duì)照組輕，兩組之間有顯著性差異(P＜0.05)。其他毒副作用如腹瀉、周圍神經(jīng)炎、便秘的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表4。

表2 兩組化療后WBC、PLT、HGB數(shù)值下降變化比較/n

表3 亮菌口服溶液對(duì)化療后肝功能的影響(±s)/U·L-1

表3 亮菌口服溶液對(duì)化療后肝功能的影響(±s)/U·L-1

注:與同期對(duì)照組比較，*P ＜0.05。

組別 測定時(shí)間ALT AST對(duì)照組(n=60) 化療前 17.11±1.85 25.21±1.64化療后第1 天 24.35 ±1.45 29.96 ±2.31化療后第7 天 26.30 ±1.77 35.87 ±1.53化療后第14天24.51 ±2.10 32.12 ±1.39治療組(n=60) 化療前 16.92±2.28 24.86±1.64化療后第1 天 21.36 ±1.09* 25.11 ±1.27*化療后第7 天 23.6 ±1.38* 28.87 ±1.02*化療后第14 天 20.68 ±1.88* 26.46 ±1.39*

3 討論

亮菌口服溶液中的亮菌屬于小蜜環(huán)菌屬，是20世紀(jì)60年代最初在我國發(fā)現(xiàn)的一種藥食兼用的名貴真菌，并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，相關(guān)研究證實(shí)了亮菌在治療病毒性肝炎、慢性胃炎、膽囊炎等疾病的良好療效，增強(qiáng)惡性腫瘤患者的免疫功能，減輕化療毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為亮菌性寒，味甘，有強(qiáng)筋骨，舒風(fēng)活絡(luò)，有清肝利膽明目益腸胃等諸多功效［11］。

本研究中，從患兒化療前后骨髓抑制的變化結(jié)果觀察，治療組WBC下降的程度明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，這與白樺等［12］報(bào)道的亮菌具有預(yù)防放療后白細(xì)胞下降的結(jié)果相一致。其升白作用主要基于其有效成分亮菌多糖，可加速骨髓粒系造血和釋放，促進(jìn)造血功能恢復(fù)，增加白細(xì)胞介素的生成和反應(yīng)，加速造血而起到升白作用。此外，黃純等［13］實(shí)驗(yàn)說明亮菌多糖具有良好的抗腫瘤作用，主要通過激活NK細(xì)胞，促使ConA誘導(dǎo)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞自分泌IL-2實(shí)現(xiàn)的。但對(duì)HGB和PLT下降影響不明顯，可能是其壽命相對(duì)較長。

表4 其他毒副作用及并發(fā)癥分級(jí)比較

本研究中，治療組各期(化療后第1天、第7天和第14天)ALT和AST水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明亮菌口服溶液可以顯著緩解化療藥物導(dǎo)致的肝損傷。治療機(jī)制與亮菌甲素和亮菌多肽相關(guān)?；熀?，機(jī)體肝細(xì)胞受損，細(xì)胞膜通透性增加，促使ALT和AST由肝細(xì)胞內(nèi)滲出來，其在血液中升高的程度與肝細(xì)胞受損程度相一致。亮菌甲素具有消炎，促進(jìn)膽汁分泌，提高肝細(xì)胞活性，促進(jìn)肝細(xì)胞代謝，多肽和氨基酸可以提高血漿中的總蛋白和白蛋白含量，使損傷的肝細(xì)胞得以修復(fù)和再生［14］，最終降低ALT和AST等作用。

此外，亮菌口服溶液在緩解化療藥所致的其他毒副作用方面，也展示了一定的效果?；熀?，治療組患兒惡心、嘔吐的有效控制率高達(dá)95.0%，對(duì)照組為83.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其改善機(jī)制與亮菌多糖相關(guān)，有研究顯示［15］，亮菌多糖-1b(ATPS-1b)能夠有效清除超氧陰離子O-2、羥自由基(·OH)及二苯代苦味肼基自由基(DPPH)，使腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺(5-HT)的過程得到抑制，并且可以提高相關(guān)組織器官中的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等重要的抗氧化酶。從而，防治化療藥誘發(fā)5-HT的生成增加而導(dǎo)致的惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)。

綜上所述，亮菌口服溶液可以有效預(yù)防化療所致的白血病患兒白細(xì)胞減少，溶液是一種口服液體制劑，此藥口感良好、使用方便、吸收迅速、無藥物蓄積作用，價(jià)格也較低，符合藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，且在部分省市的醫(yī)保用藥范圍內(nèi)，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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