高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療偏頭痛的臨床研究

朱盼盼，袁良津，王 雷

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽安慶 246000)

偏頭痛是一種常見的頭痛癥狀，對于發(fā)作頻繁者需減少發(fā)作以改善生活質(zhì)量?，F(xiàn)階段主要以藥物治療為主［1］，但一些患者有藥物禁忌證或遭受嚴重的藥物副反應(yīng)［2］。因此，尋找更有效且可耐受的治療方法是必要的。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)具有無損傷、操作簡便、安全可靠等優(yōu)點，己應(yīng)用于多種神經(jīng)疾病治療［3-4］，亦可嘗試用于偏頭痛的治療［5］。本研究擬觀察高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療偏頭痛的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年2月—2014年12月在我院門診及住院的偏頭痛患者70例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合國際頭痛協(xié)會關(guān)于偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)年齡15～65歲;(3)在過去的3個月有每月超過4次發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn):肝腎功能衰竭，惡性腫瘤，控制不佳的高血壓病，癲癇發(fā)作，金屬植入物，懷孕者。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者按隨機數(shù)字表法分為經(jīng)顱磁刺激組(rTMS)組和假刺激組，各35例。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均簽屬知情同意書。

1.2 治療方法 患者在入選后第一個月為藥物洗脫期，期間停止所有藥物的使用，僅在急性發(fā)作時服用非甾體類抗炎藥，并予記錄。采用Tonica公司MagPro R30型磁刺激儀，刺激頻率10 Hz，刺激強度為運動閾值的100%，運動閾值測量方法為用NDI-200P+型肌電圖/誘發(fā)電位儀進行記錄，10次連續(xù)刺激，能誘發(fā)出5個或以上超過50μV的運動誘發(fā)電位。頭部采用空氣冷卻的8字形線圈，直徑7 cm，被放置左側(cè)額葉皮層熱點，對應(yīng)右小指展肌刺激點(距內(nèi)耳線側(cè)邊7 cm，前方2 cm)，刺激量每天600個脈沖，分10次給予，每次60個脈沖，實驗間隔60 s，隔日1次，共治療4次，隨訪4周。假刺激組使用無磁場脈沖發(fā)射的假線圈以同樣的方式進行。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均做好隨訪，記錄基線及隨訪第4周頭痛發(fā)作頻率，0～10分的視覺模擬評分量表(visual analogue scale，VAS)評分，功能障礙分級、急性期藥物的使用次數(shù)以及不良事件的發(fā)生。

功能障礙分為0～4等級:0級為無;1級為輕度;2級為中度;3級為日常生活能力(ADL)嚴重受損;4級為不能執(zhí)行ADL評估需要臥床休息。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，rTMS組和假刺激組之間的基線特征及終點結(jié)果采用卡方檢驗(χ2檢驗)、Fisher確切概率法和獨立樣本t檢驗進行比較。如果雙側(cè)檢驗P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組各有35例患者，其中女56例，男14例，年齡25～60歲，病程3～25年，頭痛發(fā)作頻率為每月15～28次，所有患者均有中至重度功能障礙，每月急性期藥物使用7 ～60 次。兩組患者在性別(χ2=0.000 1，P=1.00)、有無先兆(P=1.00)、家族史(P=0.66)方面的基線特征比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，余基線特征比較見表1。

表1 r TMS組和假刺激組治療前的基線特征比較(±s)

表1 r TMS組和假刺激組治療前的基線特征比較(±s)

基線特征 rTMS組(n=35)假刺激組(n=35)t P年齡/歲37.46 ±6.29 39.66 ±8.22 -1.257 0.21頭痛持續(xù)時間/d 1.07 ±0.50 1.10 ±0.54 -0.229 0.82頭痛發(fā)作頻率/次·月 -1 20.40 ±3.29 19.46 ±3.88 1.034 0.31功能障礙/級 3.11 ±0.76 3.14 ±0.85 -0.149 0.88急性發(fā)作藥物使用/次·月-1 21.83 ±14.28 20.80 ±13.05 0.315 0.75病程/年10.51 ±5.40 10.43 ±5.15 0.068 0.87

2.2 觀察指標(biāo)比較 治療后第4周，頭痛發(fā)作頻率降低50%的患者數(shù)、VAS超過50%改善的患者數(shù)、功能障礙、急性期藥物的使用次數(shù)在兩組間均出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 r TMS組和假刺激組治療第4周結(jié)果特征比較

2.3 不良事件 治療及隨訪過程中兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，僅經(jīng)顱磁刺激組1例患者在隨訪至第4周時出現(xiàn)頭暈乏力，體檢及顱MRI均未見異常，休息1 d好轉(zhuǎn)。

3 討論

偏頭痛的發(fā)病機制至今尚不完全清楚，皮層擴布性抑制學(xué)說是偏頭痛先兆產(chǎn)生的主要解釋。經(jīng)顱磁刺激技術(shù)是一種通過放置在頭部表面的通電線圈來刺激人腦的技術(shù)，可通過調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元的膜電位來影響和改變大腦功能［7］。單脈沖經(jīng)顱磁刺激能夠破壞皮質(zhì)擴散性抑制(CSD)［8］，這為研究rTMS作為偏頭痛的治療奠定了基礎(chǔ)。高頻rTMS可以增強皮質(zhì)結(jié)構(gòu)參與疼痛的控制活動或減低大腦皮質(zhì)的興奮性［9］，這可能在偏頭痛治療中起作用。目前評價高頻rTMS在偏頭痛治療作用的臨床研究結(jié)果并不一致。一項13例患者接受10 Hz的rTMS刺激DLFC區(qū)的研究結(jié)果為陰性［10］。另一項研究為6例偏頭痛患者接受400個脈沖，20 Hz，90%運動閾值強度進行12次刺激，對照組5例患者接受假刺激，結(jié)果顯示頭痛頻率、頭痛指數(shù)及藥物的攝入量從基線顯著減少，且療效持續(xù)2個月［9］。另有一項非盲法的研究顯示:對左側(cè)額葉皮質(zhì)行rTMS刺激，600個脈沖，10 Hz，持續(xù)刺激10次，隔天1次，連續(xù)3次，在80%的患者中可見頭痛頻率減少50%，作用一直持續(xù)到第4周［11］。上述研究中結(jié)果的差異可能是由于偏頭痛患者的類型(陣發(fā)性和慢性)，刺激頻率，刺激強度，脈沖數(shù)，刺激次數(shù)，線圈的類型(圓形和8字形線圈)和刺激的部位等不同所致［12］。

為了解決高頻rTMS在偏頭痛治療研究中的不確定性，本研究采用隨機，安慰劑對照方法，并預(yù)先明確定義相關(guān)的刺激和結(jié)果參數(shù)。我們的觀察表明，對發(fā)作頻繁的偏頭痛患者，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療至第4周，頭痛發(fā)作頻率、VAS評分、功能障礙評估、急性期藥物的使用數(shù)量在兩組間均存在統(tǒng)計學(xué)差異，在隨訪過程中，兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

值得一提的是，本研究中我們設(shè)置了假刺激組，這是因為偏頭痛的研究中安慰劑效應(yīng)不容忽視［13］。我們刺激位點未采用DLFC區(qū)，而選擇右小指展肌的熱點作為運動刺激靶點，這是因為前者需要一個神經(jīng)定位系統(tǒng)，而小指展肌的熱點定位有其明確的解剖標(biāo)志，結(jié)合觀察運動或記錄運動誘發(fā)電位而容易定位。在一些沒有配備MRI神經(jīng)定位設(shè)備的機構(gòu)，這種方法更為實用。

當(dāng)然，本研究方法亦有局限性:(1)入組對象均符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，在過去的3個月有每月超過4次發(fā)作，患者入選時均有長期服用止痛藥物史，雖進行研究前有1個月的藥物洗脫期，但仍不能完全將藥物依賴性頭痛患者排除，可能造成入選偏畸;(2)由于本研究樣本量少、刺激參數(shù)的設(shè)定、療效評價不夠全面，結(jié)果有一定的局限性，仍需擴大研究樣本，進行多中心對照研究，并考慮多維度的評價，以進一步觀察rTMS對偏頭痛的療效。

［1］頭面痛學(xué)組.中國偏頭痛診斷治療指南［J］.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(2):65-86.

［2］Buse DC，Andrasik F.Behavioral medicine for migraine［J］.Neurol Clin，2009，27(2):445-465.

［3］劉瑞凌，袁良津，李 博，等.高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥患者的臨床療效觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2014，18(10):1903-1905.

［4］章禮勇，袁良津，王 玉.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對輕度認知功能障礙患者認知功能的影響［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2014，27(3):203-206.

［5］Holland P，Schembri CT，F(xiàn)rederick JP，et al.Transcranial magnetic stimulation for the treatment of migraine aura［J］.Cephalalgia，2009，29:22.

［6］Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The International Classification of Headache Disorders:2nd edition［J］.Cephalalgia，2004，24(Suppl 1):9-160.

［7］Pell GS，Roth Y，Zanqen A.Modulation of cortical excitability induced by repetitive transcranial magenetic stimulation:influence of timing and geometrical parameters and underlying mechanisms［J］.Proq Neurobiol，2011，93(1):59-98.

［8］Lipton RB，Pearlman SH.Transcranial magnetic simulation in the treatment of migraine［J］.Neurotherapeutics，2010，7(2):204-212.

［9］Teepker M，Hotzel J，Timmesfeld N，et al.Low-frequency rTMSof the vertex in the prophylactic treatment of migraine［J］.Cephalalgia，2010，30(2):137-144.

［10］Misra UK，Kalita J，Bhoi SK.High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)is effective in migraine prophylaxis:an open labeled study［J］.Neurol Res，2012，34(6):547-551.

［11］Lipton RB，Dodick DW，Silberstein SD，et al.Single-pulse transcranial magnetic stimulation for acute treatment of migraine with aura:a randomised，double-blind，parallel-group，sham-controlled trial［J］.Lancet Neurol，2010，9(4):373-380.

［12］Young NA，Sharma M，Deogaonkar M.Transcranial magnetic stimulation for chronic pain［J］.Neurosurg Clin N Am，2014，25(4):819-832.

［13］Misra UK，Kalita J，Tripathi GM，et al.Is β endorphin related to migraine headache and its relief?［J］.Cephalalgia，2013，33(5):316-322.