來曲唑的合成工藝研究

徐志成，李立標，施務務

（1.福建中醫(yī)大學藥學院，福建福州350122；2.蚌埠豐原醫(yī)藥科技開發(fā)有限責任公司，安徽蚌埠233000；3.蚌埠市第一人民醫(yī)院，安徽蚌埠233000）

來曲唑（Letrozole）是瑞士諾華有限公司開發(fā)的一種非甾體高效選擇性芳香化酶抑制劑，1996年首次在英國上市，1997年獲得FDA批準，臨床上用于治療婦女晚期乳腺癌。由于其選擇性較高，具有較高的治療指數(shù)，與其它芳香酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強[1-6]。

文獻報道本品的合成方法主要是以4-甲基苯甲腈為原料[1-3]，經(jīng)溴代得4-溴甲基苯甲腈，再和1，2，4-三氮唑縮合得 4-[1-（1，2，4-三氮唑基）甲基]-苯，最后與對氟苯腈縮合制得來曲唑。該方法第一步產(chǎn)物4-溴甲基苯甲腈對人皮膚具有非常強烈的刺激性，不利于人工操作，最后一步反應條件苛刻且收率較低，所用催化劑叔丁醇鉀價格較高且不易得。本文按下面路線，經(jīng)三步反應合成來曲唑，克服了上述路線的缺點。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點儀YRT-3、安捷倫LC1200液相色譜儀、JNM-ECS400核磁共振譜儀、DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器。對甲苯腈、對氟苯腈、三氮唑、甲醇鈉、NBS、過氧化苯甲酰，以上試劑均為工業(yè)級，含量＞98%，其余試劑為化學純。

1.2 合成步驟

1.2.1 中間體(Ⅰ)的合成

2000mL反應瓶中加入500mL經(jīng)無水硫酸鎂干燥過的四氫呋喃，攪拌下加入36g甲醇鈉并用氮氣保護，冰鹽浴降溫至0℃以下，緩慢滴加117g對甲苯腈和125g對氟苯腈的四氫呋喃混合溶液，滴完后保持0℃以下反應2h。300mL飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，蒸去四氫呋喃，殘余物用甲基叔丁基醚結晶即得中間體（I）113g，mp：167℃～169℃，HPLC純度 99.7%。

1.2.2 中間體(Ⅱ)的合成

將上述得到的113 g中間體（I）溶解在600mL氯仿中，依次加入92g N-溴代丁二酰亞胺和4g過氧化苯甲酰，混合物加熱至回流溫度并保持此溫度下反應9～10 h。反應液冷卻至室溫，300mL飽和食鹽水洗滌氯仿層3次，無水硫酸鈉干燥，蒸去氯仿，殘余物加入240mL乙酸乙酯和100mL正己烷，室溫下攪拌1h后過濾得中間體（II）128g，mp：119℃～122℃，HPLC純度 97%。

1.2.3 來曲唑的合成

上述中間體（II）溶解在600mL異丙醇中，加入120 g1，2，4-三氮唑、50g碳酸鉀、13.6g四丁基溴化銨，反應混合物加熱到回流并在此溫度下反應8～9h，蒸餾至120 mL，冷卻到室溫，過濾并水洗得來曲唑粗品，甲醇重結晶兩次得到73.2g較純的來曲唑。mp：180℃～183℃，HPLC純度99.94%。

2 結果與討論

最終產(chǎn)品經(jīng)核磁共振氫譜、熔點進行結構確證，符合結構特征，mp：180℃～183℃，1HNMR（CDCl3）δ6.26（s，H，CH），7.24（d，4H，4ArH），7.39（d，4H，4ArH），8.15（s，H，azo-H），8.23（s，H，azo-H）。該方法易于得到高純度產(chǎn)品，反應條件溫和，易于操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]周金培，朱鳳軍，黃文龍.抗癌藥來曲唑的合成研究[J].中國藥科大學學報，2003，34（4）：375-376.

[2]和國棟，周志明.來曲唑的合成研究[J].廣東化工，2007，34（1）：38-40.

[3]夏凡.來曲唑的合成工藝研究[J].四川化工，2005，8（6）：8-9.

[4]王軍.來曲唑的合成、表征及晶型研究 [J].有機化學，2004，24（5）：550-553.

[5]Peter LM.Process for the preparation of letrozole[P].US770515 B2.

[6]西科爾公司.制備來曲唑的改進方法[P].CN101253160A.□