四黃止痢泡騰顆粒的研制

劉洪麗 郭樹芳 關(guān)大方 張會(huì)亭 （山東明發(fā)獸藥股份有限公司 山東 濟(jì)南 250316）

四黃止痢泡騰顆粒的研制

劉洪麗 郭樹芳 關(guān)大方 張會(huì)亭 （山東明發(fā)獸藥股份有限公司 山東 濟(jì)南 250316）

為研究四黃止痢泡騰顆粒的制備工藝，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。確定板藍(lán)根泡騰顆粒的制備工藝，對(duì)其進(jìn)行粒度、水分、溶化性和鑒別試驗(yàn)。結(jié)果表明：制備的泡騰顆粒泡騰迅速、無沉淀、外觀好。證明包合法制備四黃止痢泡騰顆粒工藝簡單、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控。

四黃止痢 泡騰顆粒 包合 質(zhì)量評(píng)價(jià)

泡騰技術(shù)是一種調(diào)節(jié)釋藥行為的技術(shù)，加快制劑崩解，促進(jìn)藥物溶出。隨著藥用高分子材料和制劑技術(shù)的發(fā)展與理論研究的深入，泡騰技術(shù)越來越廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，例如泡騰片、泡騰顆粒、泡騰散、泡騰膠囊、泡騰栓等都具有從制劑工藝中必須加入泡騰崩解劑這一共性。

國際上首次上市的泡騰劑是1944年羅氏公司生產(chǎn)的維生素C泡騰片。此后，拜耳公司也相繼開發(fā)生產(chǎn)出阿司匹林泡騰片。從世界范圍內(nèi)掀起泡騰劑應(yīng)用于藥品和保健品制劑的浪潮。我國最早于20世紀(jì)80年代末至90年代初，研制生產(chǎn)出了甲硝唑泡騰片。緊接著又有復(fù)方制劑雙唑泰泡騰片問世，并帶動(dòng)了國內(nèi)泡騰片的發(fā)展。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，目前國內(nèi)批準(zhǔn)的藥品泡騰劑已達(dá)97個(gè)。但中國獸藥典和其他獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均未收錄中獸藥泡騰顆粒劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由于中獸藥顆粒存在溶解速度慢、適口性不好等弊端，從而限制了中獸藥顆粒在臨床中的廣泛應(yīng)用。

為了研究中獸藥泡騰顆粒在實(shí)際生產(chǎn)的可行性，本公司對(duì)中獸藥泡騰顆粒的制備工藝進(jìn)行了研究。

1 材料與方法

1.1 材料

黃連(產(chǎn)地：四川)、黃柏(產(chǎn)地：四川)、大黃(產(chǎn)地：甘肅)、黃芩(產(chǎn)地：山東)、板藍(lán)根(產(chǎn)地：山東)、甘草(產(chǎn)地：內(nèi)蒙古)、乳糖(美國Leprino Foods)、無水檸檬酸(濰坊英軒)、無水乙醇(濰坊英軒)、碳酸氫鈉(桐柏博源)、PEG 6000(青島天力源)、可溶性淀粉(曲阜市藥用輔料有限公司)、可溶性糊精(曲阜市藥用輔料有限公司)、甘露糖(河北華旭藥業(yè)有限責(zé)任公司)等。

1.2 設(shè)備

電子稱TCS-30A(濟(jì)南金鐘電子衡器股份有限公司)、多功能提取罐D(zhuǎn)T-3m3(溫州市中制藥機(jī)械設(shè)備廠)、不銹鋼儲(chǔ)藥罐1.5T(濟(jì)南不銹鋼醫(yī)藥化工設(shè)備廠)、雙效節(jié)能濃縮器EN-1000(濟(jì)南不銹鋼醫(yī)藥化工設(shè)備廠)、減壓真空球型濃縮罐QN-500(溫州市中制藥機(jī)械設(shè)備廠)、槽型混合機(jī)CH-200(江陰冷凍干燥設(shè)備廠)、搖擺式顆粒機(jī)YK-160(江陰冷凍干燥設(shè)備廠)、熱風(fēng)循環(huán)式干燥箱RXH(上海華東制藥機(jī)械設(shè)備廠)、高效沸騰干燥機(jī)GFG120(常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司)等。

1.3 方法

根據(jù)我公司現(xiàn)有農(nóng)業(yè)部已頒發(fā)生產(chǎn)批準(zhǔn)文的中藥顆粒產(chǎn)品，選取中藥材品種適中的四黃止痢顆粒作為研究對(duì)象。以《中華人民共和國獸藥典》2010年版二部收錄四黃止痢顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，通過檢測成品中主要有效成分—鹽酸小檗堿的穩(wěn)定性為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。處方：黃連200g、黃柏200g、大黃100g、黃芩200g、板藍(lán)根200g、甘草100g，浸膏的制備：取黃連、黃柏、大黃、黃芩、板藍(lán)根、甘草生藥材，切成5cm左右的小段，按方中各藥比例稱取藥材，提取2次，1h/次，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至生藥：藥液為1:1(重量比)，放冷后加入乙醇使含醇量達(dá)60%，邊加邊攪拌，靜置過夜，離心，上清液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，備用。

1.3.1 泡騰顆粒的成型方法研究 泡騰顆粒劑含有泡騰崩解劑，使用時(shí)遇水產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)怏w，從而促使顆粒快速崩解的新型制劑。因?yàn)樗门蒡v劑遇水就會(huì)釋放二氧化碳，所以在制備過程中盡量使用無水原料，采用無水操作，并控制環(huán)境濕度。目前的制備工藝主要有兩種：一是將酸源和堿源分別與輔料混合后進(jìn)行制粒，顆粒烘干后，再進(jìn)行混合，包裝；二是先將酸源或堿源進(jìn)行包被，使酸堿隔離，然后再與輔料混合后進(jìn)行制粒。用同一批浸膏，固定輔料的用量，采用三種制備方法制成顆粒，選出最佳成型方法。（1）酸堿源分開制粒法：酸源與輔料加浸膏制成顆粒，堿源與輔料加浸膏制成顆粒，分別烘干后，再混合即得；（2）酸堿源同時(shí)制粒法：酸源、堿源與其他輔料加浸膏混合后，制成顆粒，烘干即得；（3）堿源包被法制粒：堿源先包被后再與酸源和其他輔料加浸膏混合后，制成顆粒，烘干即得。

1.3.2 泡騰顆粒劑影響因素試驗(yàn) （1）包合劑添加量的選擇：聚乙二醇(PEG)是一種中性、無毒、水溶性良好的高分子聚合物，同時(shí)能溶于甲醇、乙醇等極性有機(jī)溶劑。有文獻(xiàn)報(bào)道用PEG的無水乙醇做黏合劑，性質(zhì)穩(wěn)定，安全性高，因此分別以0.25%、0.5%和1.0%添加量的PEG無水乙醇溶液做黏合劑，酸堿混合制粒，選出包合劑的

最佳添加量。（2）PEG包被堿源工藝研究：①普通法：有文獻(xiàn)報(bào)道以PEG 包合碳酸氫鈉制粒的方法，故將PEG 置于少量無水乙醇中水浴溶解，然后邊攪拌邊將碳酸氫鈉加入PEG乙醇溶液，攪拌15分鐘，使PEG包裹在碳酸氫鈉表面，然后置40℃條件下烘干，最后粉碎。②包合法：為能使碳酸氫鈉有效的包被，結(jié)合公司現(xiàn)有的設(shè)備，采用噴霧包合技術(shù)進(jìn)行包合實(shí)驗(yàn)，PEG：碳酸氫鈉比例分別為1:5、1:7.5和1:10。先將PEG與無水乙醇加熱溶解后，加入0.1%檸檬黃，攪拌均勻后，使用噴霧干燥機(jī)包合碳酸氫鈉。待碳酸氫鈉顏色全部變?yōu)榫鶆虻奈ⅫS色粉末時(shí)，包被完成，形成包合物。（3）泡騰崩解劑配比及用量的的篩選：①泡騰崩解劑配比篩選：分別將檸檬酸與包合碳酸氫鈉的配比設(shè)計(jì)成1:1.5、1:2.0和1:2.5進(jìn)行制粒比較，評(píng)價(jià)指標(biāo)為泡騰時(shí)間、pH、口感及顆粒外觀，選出崩解劑的最佳配比。②泡騰崩解劑用量篩選：崩解劑在泡騰顆粒崩解過程中起關(guān)鍵作用，用量過少會(huì)導(dǎo)致崩解時(shí)間過長，用量過多會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的穩(wěn)定性變差，因此試驗(yàn)先將碳酸氫鈉包被物與無水檸檬酸以1:2混合后，再以10%、20%和30%的添加量與乳糖混合后加入四黃止痢浸膏混合制粒，評(píng)價(jià)指標(biāo)以制粒過程難易程度、顆粒外觀、溶化時(shí)間為指標(biāo)，選出崩解劑的最佳添加量。

1.3.3 泡騰顆粒質(zhì)量評(píng)價(jià) 為保證泡騰顆粒劑的質(zhì)量可控性，按照確定生產(chǎn)工藝生產(chǎn)3個(gè)批次的泡騰顆粒，對(duì)顆粒的物理性質(zhì)進(jìn)行研究。（1）粒度：照粒度測定法(《中華人民共和國獸藥典》附錄81頁第二法 雙篩分法)檢查，不能通過一號(hào)篩與能通過五號(hào)篩得總和不得超過供試量的15%。具體操作如下：取供試品30g，稱定重量，置規(guī)定的藥篩中，保持水平狀態(tài)過篩，左右往返，邊篩邊輕叩3分鐘。取不能通過小號(hào)篩和能通過大號(hào)篩的顆粒及粉末，稱定重量，計(jì)算所占百分比。（2）水分：照水分測定法測定法(《中華人民共和國獸藥典》附錄60頁)測定，除另有規(guī)定外，不得過6.0%。具體操作如下：取供試品2～5g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚度不超過5mm，精密稱定，打開瓶蓋在100～105℃干燥5h，將瓶蓋蓋好，移至干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定，再在上述溫度干燥1h，冷卻，稱重，至連續(xù)2次稱重的差異不超過5mg為止。根據(jù)減失的重量，計(jì)算供試品中含水量(%)。（3）溶化性：取供試品10g，置盛有200ml水燒杯中，水溫為15～25℃，應(yīng)迅速產(chǎn)生氣體而呈泡騰狀，5分鐘內(nèi)顆粒均應(yīng)完全分散或溶解在水中。（4）四黃止痢泡騰顆粒中鹽酸小檗堿的鑒別。供試品溶液制備：取本品10g，加硅藻土2.5g研勻，加甲醇50ml，置水浴上回流1h，放冷，濾過，濾液濃縮至5ml，作為供試品溶液。對(duì)照品溶液制備：取鹽酸小檗堿對(duì)照品，加甲醇每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照波層色譜法(《中華人民共和國獸藥典》附錄32頁)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯-乙酸乙酯-異丙醇-甲醇-濃氨試液(6:3:1.5:0.5)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)，預(yù)飽和30min，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。

2 結(jié)果

2.1 泡騰顆粒的成型方法

用同一批浸膏，固定輔料的用量，采用三種制備方法制成顆粒。以制粒難易度、顆粒外觀、泡騰效果為指標(biāo)，結(jié)果見表1。由表1可知，制備的泡騰顆粒要想達(dá)到理想的泡騰效果的且性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)需預(yù)先將酸源與堿源有效的隔離，盡量避免酸源與堿源在制粒過程中發(fā)生反應(yīng)，這樣泡騰顆粒的質(zhì)量才有保障。

表1 不同制備方法制備的泡騰顆粒泡騰效果比較

2.2 泡騰顆粒劑影響因素

2.2.1 包合溶劑的選擇 不同添加量的PEG的無水乙醇溶液做黏合劑，酸堿混合制粒，以制粒過程難易程度、顆粒外觀、泡騰時(shí)間為指標(biāo)，結(jié)果見表2。由表2可知，PEG濃度越高，黏性越強(qiáng)，當(dāng)添加量達(dá)到0.5%時(shí)，即有很好的黏性，制粒時(shí)不容易結(jié)成團(tuán)塊，所以選用添加量為0.5%的PEG的乙醇溶液較為合適。

表2 不同添加量的PEG乙醇溶液濃度對(duì)制粒的影響

2.2.2 PEG包被堿源工藝 （1）普通法：結(jié)果見表3。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，用普通法將PEG 6000包被碳酸氫鈉，包材用量大，導(dǎo)致包合物干燥后硬度太大，難于粉碎過篩，所以不采用此種包被方法。（2）包合法：結(jié)果見表

3、4。

表3 不同比例的碳酸氫鈉:PEG包被比較

表4 不同比例包被的碳酸氫鈉對(duì)制粒的影響

由表3、4可知，PEG與碳酸氫鈉的配比為1.0:7.5時(shí)制粒和泡騰效果最好，包材用量少，包合技術(shù)包合效果好，并且效率高。

2.2.3 泡騰崩解劑配比及用量的的篩選 （1）泡騰崩解劑配比篩選：檸檬酸與包合碳酸氫鈉不同的配比制粒，結(jié)果見表5。表5表明，顆粒遇水立即產(chǎn)生氣泡，泡騰現(xiàn)象明顯，但是不同酸堿配比對(duì)泡騰時(shí)間影響不顯著。而pH值隨酸用量的增加而降低，口感逐漸偏酸。當(dāng)檸檬酸和碳酸氫鈉發(fā)生反應(yīng)后生成檸檬酸鈉，偏堿性，所以加

大酸的用量，參考口感和pH值，選用1:1.5左右為好。（2）泡騰崩解劑用量篩選：崩解劑不同添加量與乳糖混合后加入四黃止痢浸膏混合制粒，結(jié)果見表6。表6表明，隨著酸堿源添加量增加時(shí)，崩解時(shí)間縮短。當(dāng)添加量達(dá)到20%時(shí)，制粒時(shí)不容易結(jié)成團(tuán)塊，崩解時(shí)間也符合規(guī)定，所以酸堿源添加量選用為20%較為合適。

表5 不同堿酸(檸檬酸:碳酸氫鈉)配比對(duì)泡騰顆粒的影響

表6 酸堿源添加量對(duì)制粒的影響

2.3 泡騰顆粒質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 粒度 取樣品，參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版附錄粒度測定法，測定結(jié)果見表7。由表7可知，檢測產(chǎn)品的粒度符合《中華人民共和國獸藥典》2010年版規(guī)定。

表7 粒度測定結(jié)果

2.3.2 水分 取樣品，參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版附錄水分測定法，測定結(jié)果見表8。由表8可知，檢測產(chǎn)品的水分符合《中華人民共和國獸藥典》2010年版規(guī)定。

表8 水分測定結(jié)果

2.3.3 溶化性 取樣品，參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版附錄溶化性的測定方法，測定結(jié)果見表9。由表9可知，檢測產(chǎn)品的溶化性符合《中華人民共和國獸藥典》2010年版規(guī)定。

表9 水分測定結(jié)果

2.3.4 成品中有效成分鑒別 四黃止痢泡騰顆粒中鹽酸小檗堿的鑒別見附圖。附圖表明，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯示相同顏色的熒光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個(gè)黃色熒光斑點(diǎn)。

3 討論

3.1 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

（1）本試驗(yàn)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)原則，根據(jù)處方的功能主治及藥物有效成分的性質(zhì)，運(yùn)用現(xiàn)代制劑技術(shù)，采用單因素實(shí)驗(yàn)的方法研究了四黃止痢泡騰顆粒的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及對(duì)其初步穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。（2）由于本品為泡騰顆粒劑，遇水即會(huì)釋放二氧化碳，對(duì)環(huán)境的濕度要嚴(yán)格控制，應(yīng)先將輔料用前進(jìn)行干燥處理，以免輔料在制粒過程中吸濕影響泡騰效果；無水檸檬酸為泡騰劑的常用酸源，口感好，但有一定的吸濕性，制粒時(shí)要快；碳酸氫鈉在高溫下會(huì)分解釋放二氧化碳，濕顆粒失去泡騰現(xiàn)象，因此干燥時(shí)要控制溫度50℃以下。

附圖 四黃止痢泡騰顆粒中鹽酸小檗堿薄層色譜圖

3.2 創(chuàng)新性

（1）本劑型為已有中獸藥顆粒劑基礎(chǔ)上開發(fā)的泡騰顆粒劑，優(yōu)點(diǎn)在于將顆粒倒入水中，迅速泡騰溶解，適口性更好，且臨床效果確實(shí)，起效更快，具有一定的推廣價(jià)值。（2）本研究采用噴霧干燥法包被技術(shù)，大大降低了包被材料PEG的添加量，提高了包被物的均勻度，降低了生產(chǎn)成本，并將堿源和酸源有效地隔離，避免其在制粒生產(chǎn)過程發(fā)生反應(yīng)，使泡騰顆粒劑質(zhì)量穩(wěn)定性得到更有效地保障。

3.3 不足與展望

本研究是針對(duì)中獸藥顆粒劑的劑型種類不足而進(jìn)行新劑型的初步研究，為中獸藥泡騰顆粒劑的深度開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。但是由于時(shí)間和水平所限，整體研究內(nèi)容的系統(tǒng)性和嚴(yán)密性還不夠。為能確認(rèn)本制劑設(shè)計(jì)的科學(xué)性、穩(wěn)定性和臨床效果還需還需要放大生產(chǎn)量，做更深一步深入研究。

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1007-1733(2015)09-0007-03

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