慢性阻塞性肺疾病急性加重期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的進(jìn)展

陳小嵐，金珊珊(綜述)，王興友(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100700)

?

慢性阻塞性肺疾病急性加重期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的進(jìn)展

陳小嵐△，金珊珊△(綜述)，王興友※(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100700)

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以進(jìn)行性不完全可逆的氣流阻塞為特征的疾病。COPD急性加重更是導(dǎo)致患者死亡和致殘的主要原因。經(jīng)大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，在對(duì)COPD患者進(jìn)行抗感染、氧療、祛痰、舒張支氣管等基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，加用糖皮質(zhì)激素可顯著改善患者的臨床癥狀，加快病情好轉(zhuǎn)，縮短住院時(shí)間，減少急性加重發(fā)作的頻率，提高生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；糖皮質(zhì)激素；急性加重期

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，其主要病理基礎(chǔ)是氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性非特異性炎癥。有研究證實(shí)，COPD急性加重期患者的氣道黏膜活檢或肺泡灌洗液中多種炎性因子明顯增加[1]。病情的急性加重是引起COPD患者就醫(yī)、住院，甚至死亡的最常見原因。因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素具有減輕氣道炎癥、調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)性的作用，所以被認(rèn)為能阻止疾病的發(fā)展，但糖皮質(zhì)激素治療COPD的臨床效果以及選用何種用藥方式目前仍存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)就急性加重期COPD應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的研究予以綜述。

1糖皮質(zhì)激素在COPD急性加重期治療中的作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)抑制白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1，IL-2、IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子α等促炎性因子，從而減輕炎癥反應(yīng)，起到舒張氣道的作用[2-4]；通過(guò)上調(diào)β2腎上腺素受體的敏感性，起到降低氣道高反應(yīng)性的作用；通過(guò)抑制乙酰膽堿對(duì)氣道平滑肌的收縮作用，增強(qiáng)氣道平滑肌突觸前自動(dòng)抑制M2受體的基因表達(dá)，而M2受體拮抗作用增強(qiáng)了異丙腎上腺素對(duì)氣道平滑肌的舒張活性，從而減少氣流受限，推遲并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者生命[5]。此外，糖皮質(zhì)激素還可通過(guò)調(diào)節(jié)在COPD中引起氧化應(yīng)激和炎癥的轉(zhuǎn)錄因子(如活化T淋巴細(xì)胞核因子、活化蛋白1、核因子κB、轉(zhuǎn)錄激活因子等)起到治療作用[6]。

2糖皮質(zhì)激素在臨床中的應(yīng)用效果

2.1對(duì)臨床癥狀和預(yù)后的影響糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的非特異性抗炎作用，當(dāng)前被認(rèn)為是控制哮喘發(fā)作最有效的藥物，但COPD的氣道炎癥與哮喘不完全相同，糖皮質(zhì)激素在治療COPD急性加重期的療效已得到肯定，但對(duì)穩(wěn)定期COPD的療效仍存在爭(zhēng)議。

2.1.1短期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 全球《慢性阻塞性肺疾病防治倡議》(GOLD)2011版和2013版明確建議，對(duì)COPD急性加重期的患者建議全身應(yīng)用激素(潑尼松)10~14 d，推薦用量為30~40 mg/d，口服；住院患者如不能口服，可靜脈給予甲潑尼龍40 mg/d；對(duì)于無(wú)酸中毒的COPD急性加重期患者，亦可霧化吸入代替全身用藥，且聯(lián)合長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑霧化吸入效果更好；同時(shí)還指出，激素治療可改善患者的呼吸困難、喘息等癥狀，提高第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second,FEV1)，加快病情好轉(zhuǎn)，明顯縮短住院時(shí)間，增加運(yùn)動(dòng)耐量，減少急性發(fā)作，提高患者的生活質(zhì)量[7]。但延長(zhǎng)激素的治療時(shí)間并不能進(jìn)一步使患者在治療中受益，甚至?xí)黾友巧?、骨質(zhì)疏松、感染等不良反應(yīng)[8]。還應(yīng)注意，對(duì)存在高碳酸血癥的患者靜脈注射較大劑量的糖皮質(zhì)激素，可能會(huì)誘發(fā)或加重精神癥狀，使病情加重[9]。一些短程全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療COPD急性加重期的臨床及流行病學(xué)研究也證實(shí)了該結(jié)論[4，10]。蔡和倫等[11]將就診的60例COPD急性加重期患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各30例，兩組均給予抗感染、氧療、氨茶堿等基礎(chǔ)治療，治療組在基礎(chǔ)治療上加用口服潑尼松0．5 mg/(kg·d)，1周后減為0．25 mg/(kg·d)，療程2周；結(jié)果顯示，治療組在第1周時(shí)臨床癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，最大呼氣流量、FEV1、動(dòng)脈血二氧化碳分壓在治療第4日得以改善，且明顯早于對(duì)照組，但2周后各項(xiàng)指標(biāo)的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD急性加重期的治療作用主要集中在患者發(fā)病的早期，延長(zhǎng)激素的治療時(shí)間對(duì)改善癥狀并無(wú)明顯作用。最近在線發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》的一項(xiàng)瑞士和英國(guó)聯(lián)合研究顯示，對(duì)于COPD急性加重而就診的患者，在180 d隨訪期內(nèi)疾病再次加重方面，全身糖皮質(zhì)激素治療5 d的效果與常規(guī)治療14 d的效果相同，且短程激素治療方案顯著減少糖皮質(zhì)激素用量，減少了患者短期的不良反應(yīng)，還可預(yù)防或延遲長(zhǎng)期應(yīng)用激素所致的并發(fā)癥(如糖尿病、骨質(zhì)疏松等)[12]。

2.1.2吸入性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素(布地奈德)在用于治療COPD急性加重期的作用上已得到了廣泛共識(shí)。吸入激素可改善COPD急性加重期患者的氣流受限、氣體交換功能以及動(dòng)脈血氧分壓。吸入性糖皮質(zhì)激素雖然不能阻止病情進(jìn)展，但其在減輕患者癥狀上有顯著作用[13]。布地奈德是一種非鹵素糖皮質(zhì)激素，可降低組胺和乙酰膽堿引起的氣道高反應(yīng)性；吸入的布地奈德首先穿過(guò)細(xì)胞膜，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的激素受體結(jié)合，再穿透細(xì)胞核膜，進(jìn)入細(xì)胞核起到抗炎作用；未與激素受體結(jié)合的布地奈德可與長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸通過(guò)酯化形成復(fù)合物而無(wú)活性，當(dāng)激素受體從細(xì)胞核內(nèi)出來(lái)后，該復(fù)合物又通過(guò)脂解作用游離，與激素受體結(jié)合，再進(jìn)入細(xì)胞核而抗炎，延長(zhǎng)了在肺部的潴留時(shí)間，從而加強(qiáng)局部抗炎效果；且這個(gè)獨(dú)特作用僅在肺部組織細(xì)胞中發(fā)生，在血中布地奈德會(huì)被迅速清除掉，而不會(huì)加大全身不良反應(yīng)[14]。由于糖皮質(zhì)激素進(jìn)入肺內(nèi)的量與癥狀的控制明顯正相關(guān)，因此建議讓患者在霧化吸入激素前，先吸入速效的支氣管擴(kuò)張劑，以提高肺內(nèi)激素的沉積量。此外，長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合吸入，兩者具有互補(bǔ)作用；糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2受體的反應(yīng)性，降低長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑出現(xiàn)的耐藥性；而β2受體激動(dòng)劑又能增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體對(duì)激素的刺激敏感性；此外，霧化吸入激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑還可明顯減少全身激素的用量[15]。高申琴和任長(zhǎng)江[16]進(jìn)行的小樣本前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，盡管吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)肺功能改善有限，且不能長(zhǎng)久持續(xù)改善肺功能，但卻可改善臨床癥狀，抑制病情惡化，提高患者生活質(zhì)量，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。Soriano等[17]進(jìn)行的大樣本前瞻性隊(duì)列研究也證實(shí)，吸入性糖皮質(zhì)激素治療的前6個(gè)月可明顯改善COPD患者的肺功能、提高FEV1，且療效與是否繼續(xù)吸煙和性別有關(guān)；但在治療6個(gè)月后，吸入性糖皮質(zhì)激素與安慰劑在改善患者FEV1的減少上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2不良反應(yīng)

2.2.1全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)對(duì)于COPD急性加重期的患者，短期全身使用激素的療效已得到肯定。但長(zhǎng)期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)較多，除因其具有促進(jìn)糖原異生、降低組織對(duì)葡萄糖的利用、抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收作用，引起糖耐量受損或糖尿病外，還包括刺激胃酸和胃蛋白酶分泌、抑制胃黏液分泌所致的消化系統(tǒng)并發(fā)癥、誘發(fā)或加重感染、水鈉潴留和血脂升高引起的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、肥胖等[18]。因此，在COPD急性加重期患者癥狀允許的條件下，建議盡快減少使用劑量至顯效的最低值。

2.2.2吸入性糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)相對(duì)于全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而言，吸入性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)相對(duì)較少。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于霧化吸入大劑量糖皮質(zhì)激素與全身激素對(duì)中重度COPD急性加重期短期療效的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證明了這一觀點(diǎn)[19]。COPD患者氣道淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的γ干擾素對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感，這種現(xiàn)象可能是糖皮質(zhì)激素在臨床治療中產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因[6]。吸入性糖皮質(zhì)激素最常見的不良反應(yīng)是由于長(zhǎng)期大量吸入激素而未注意口腔護(hù)理，導(dǎo)致激素在口咽部沉積而引起的鼻炎、口腔念珠菌感染、咽痛、潰瘍、聲音嘶啞、頭痛、咳嗽、支氣管炎和上呼吸道感染等[8]。此外，還會(huì)導(dǎo)致眼壓升高、開角型青光眼、肺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)囑患者在吸入藥物后用清水漱口，以減輕局部不良反應(yīng)和胃腸吸收。Hansen等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，吸入性糖皮質(zhì)激素治療還會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(如胃炎、胃腸出血、潰瘍和食管炎等)，且胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率與使用吸入性糖皮質(zhì)激素的劑量呈正相關(guān)。Singh等[21]的研究證實(shí)，COPD的患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療24周后，肺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但吸入性糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致肺炎的具體機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，COPD患者使用糖皮質(zhì)激素治療后的肺炎并發(fā)癥可能與劑量大小有關(guān)，建議應(yīng)盡量使用小劑量維持長(zhǎng)期治療[22]。也有學(xué)者提出，部分患者在長(zhǎng)期吸入性糖皮質(zhì)激素后會(huì)出現(xiàn)激素抵抗現(xiàn)象，且有研究顯示長(zhǎng)期吸入性糖皮質(zhì)激素治療的患者在停藥后急性發(fā)作的次數(shù)明顯增多[23]。

3應(yīng)用效果

霧化吸入布地奈德和靜脈使用甲強(qiáng)龍治療均可改善患者的肺功能和低氧血癥，促進(jìn)病情恢復(fù)，降低復(fù)發(fā)率和治療失敗率，縮短住院時(shí)間。一項(xiàng)國(guó)外最新的分析也證實(shí)，使用霧化吸入布地奈德治療與全身應(yīng)用激素治療COPD急性加重期具有相似的治療效果；在住院治療的COPD急性加重期患者中，大劑量霧化吸入布地奈德與全身應(yīng)用激素相比，無(wú)論在長(zhǎng)期治療還是短期治療上都具有相同的療效，且不良反應(yīng)相對(duì)較少[24]。苗深文和孫麗[14]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也提示，霧化吸入和全身靜脈用糖皮質(zhì)激素在FEV1/用力肺活量、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比和動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果上并無(wú)差異，而前者與后者相比不良反應(yīng)發(fā)生率低。但徐秋芬等[25]所進(jìn)行的小樣本、同位素顯像實(shí)驗(yàn)則提示，COPD患者吸入激素進(jìn)入肺內(nèi)的深度不僅取決于氣道阻力，還與吸氣力量、速度、持續(xù)時(shí)間以及吸氣末是否屏氣等因素有關(guān)；該研究結(jié)果表明，即使是激素進(jìn)入肺內(nèi)較多的患者，大部分藥物也都集中在氣管和左右主支氣管內(nèi)，未能廣泛覆蓋炎癥小氣道；因此對(duì)于存在嚴(yán)重氣流受限、小氣道陷閉和肺內(nèi)氣體分布嚴(yán)重不均的COPD患者，因吸入激素不能到達(dá)其肺內(nèi)病變靶點(diǎn)或局部不能達(dá)到有效濃度，而可能影響療效，故不推薦采用吸入激素治療。

4小結(jié)

COPD急性發(fā)作嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及其活動(dòng)能力，增加住院率和病死率。吸入性糖皮質(zhì)激素與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素相比，均可改善患者病情，且不良反應(yīng)少，但能否成為替代全身性激素治療的一種新的方法還有待進(jìn)一步探討。此外，吸入性糖皮質(zhì)激素治療是否能降低COPD患者的病死率，目前仍有爭(zhēng)議。而且COPD患者多為同時(shí)存在多種慢性疾病的老年人，同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療存在多種不良反應(yīng)，因此使用糖皮質(zhì)激素治療的最適劑量和最佳療程等還有待進(jìn)一步研究確定。

參考文獻(xiàn)

[1]趙華,關(guān)鍵,許西琳.IL-8在AECOPD的表達(dá)及糖皮質(zhì)激素對(duì)其影響的研究[J].臨床肺科雜志，2010,15(12)：1793-1794.

[2]于倩倩，劉穎，藺紅靜，等.霧化吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎癥介質(zhì)IL-8和TNF-α水平的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013,33(1)：45-46.

[3]童軼,何衛(wèi),胡愛明.糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD急性加重期炎癥因子的影響[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2013,15(2)：241-242.

[4]田景倫，閏芳，康定理，等.糖皮質(zhì)激素短期治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清IL-1β、IL-1Ra的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(1)：5-8.

[5]van den Berge M,Hop WC,van der Molen T，etal.Prediction and course of symptoms and lung function around an exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res，2012,13：44.

[6]Kaur M,Smyth LJ,Cadden P，etal.T lymphocyte insensitivity to corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res，2012,13：20.

[7]Rabe KF,Hurd S,Anzueto A，etal.Global strategy for the diagnosis,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2007,176(6):532-555.

[8]馬洪芳，劉淑紅，王金榮，等.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期糖皮質(zhì)激素吸入治療進(jìn)展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33(8)：982-984.

[9]慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.糖皮質(zhì)激素在AECOPD治療中的應(yīng)用[J].國(guó)際呼吸雜志，2013，33(8)：561-564.

[10]徐圣君,趙曉平.口服糖皮質(zhì)激素治療50例COPD急性加重期患者療效觀察[J].中外健康文摘,2011,8(30):141-142.

[11]蔡和倫,李其皓,董昭興.口服糖皮質(zhì)激素在AECOPD短期應(yīng)用療效觀察[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,28(2)：79-81.

[12]姜珊.COPD急性加重患者全身糖皮質(zhì)激素治療5天不劣于14天[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，23(7)：597.

[13]Jones PW，Willits LR,Burge PS,etal.Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations[J]．Eur Respir J,2003,21(1)：68-73．

[14]苗深文,孫麗.霧化吸入與靜脈用糖皮質(zhì)激素在治療AECOPD的療效觀察[J].臨床肺科雜志,2011,16(3)：444-445.

[15]張穎，張濤.聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑在COPD治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2009，14(1)：78-79.

[16]高申琴,任長(zhǎng)江.吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD療效及安全性研究[J].臨床肺科雜志,2007,12(8)：828-830.

[17]Soriano JB,Sin DD，Zhang X，etal.A pooled analysis of FEV1decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo[J].Chest,2007,131(3)：682-689.

[18]楊寶峰，蘇定馮，周宏灝.藥理學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：353-354.

[19]章明杰.吸入大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)AECOPD療效的臨床觀察[J].臨床肺科雜志,2013,18(7)：1250-1251.

[20]Hansen RA,Tu W,Wang J,etal.Risk of adverse gastrointestinal events from inhaled corticosteroids[J].Pharmacotherapy,2008,28(11)：1325-1334.

[21]Singh S, Amin AV，Loke YK.Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease：a meta-analysis[J].Arch Intern Med，2009,169(3)：219-229.

[22]Ernst P,Gonzalez AV,Brassard P,etal.Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia[J]．Am J Respir Crit Care Med,2007,176(2)：162-166．

[23]黃華萍,熊桂蘭,李羲.長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的共識(shí)與爭(zhēng)論[J].臨床肺科雜志，2010,15(3)：383-384.

[24]Gaude GS,Nadagouda S．Nebulized corticosteroids in the management of acute exacerbation of COPD[J]．Lung India,2010,27(4)：230-235.

[25]徐秋芬,袁瑋,聶姍，等.COPD氣流受限對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素肺沉積的影響[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2011,10(3)：211-214.

Research Progress on Glucocorticoid Therapy for Acute Exacerbation Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseCHENXiao-lan，JINShan-shan，WANGXing-you. (DepartmentofRespiratoryMedicine,GeneralHospitalofChinesePLABeijingCommand,Beijing100700，China)

Abstract:Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is a progressive disease characterized by incompletely reversible airflow restriction.And acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) is the major cause of mortality and disability of the patients.A large number of clinical trials on COPD have confirmed that on the basis of anti-infection treatment,oxygen therapy,expectorant,bronchodilator,etc,additional application of inhaled corticosteroids can significantly relieve the symptoms,accelerate condition improvement,shorten the duration of hospital stay,decrease the frequancy of recurrent exacerbations and improve the quality of life in patients with COPD.

Key words:Chronic obstructive pulmonary disease； Glucocorticoid； Acute exacerbation

收稿日期：2014-05-27修回日期：2014-10-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.037

中圖分類號(hào):R563.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)09-1636-03