橋本甲狀腺炎的免疫治療現(xiàn)狀及展望

馬雅霞，楊傳慧，馮玉璽，杜學(xué)芹(綜述)，何　慶※(審校)

(1.天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科,天津 300451; 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科,天津300052)

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橋本甲狀腺炎的免疫治療現(xiàn)狀及展望

馬雅霞1,2Δ，楊傳慧2，馮玉璽1，杜學(xué)芹1(綜述)，何慶2※(審校)

(1.天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科,天津 300451; 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科,天津300052)

摘要：橋本甲狀腺炎是一種器官特異性免疫疾病,屬于自身免疫性甲狀腺病的一種,其發(fā)病率逐年升高，是原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的主要原因之一，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前治療方案主要為甲狀腺激素替代及對癥治療，但其并不能遏制疾病本身進(jìn)展，最終導(dǎo)致永久性甲狀腺功能減退。一些學(xué)者在不斷嘗試免疫治療、基因治療等方法，以期達(dá)到病因治療，從而阻止其對機(jī)體的進(jìn)一步損傷亦或治愈本病。隨著檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，病因治療將成為今后學(xué)者的研究方向。

關(guān)鍵詞:橋本甲狀腺炎; 免疫耐受; 免疫治療

橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis,HT)是自身免疫性甲狀腺炎的一種，1912年由日本學(xué)者Hashimoto首先描述報(bào)道,習(xí)慣上亦稱為橋本病[1]。其確切發(fā)病率尚不清楚，有報(bào)道其發(fā)病率從0.3%~10%不等[2]，患者多為女性，是男性患者的15~20倍，其發(fā)病年齡段以30~50歲多見。其發(fā)病機(jī)制不明確,目前認(rèn)為主要與遺傳及免疫有關(guān)[3]，有報(bào)道其還與環(huán)境、病毒感染、藥物，以及年齡、激素水平、精神緊張等多因素有關(guān)[4]。目前認(rèn)為HT與Graves病、自身免疫性萎縮性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎、甲狀腺相關(guān)性眼病同屬于自身免疫性甲狀腺炎,發(fā)病率在甲狀腺疾病中占7.3%~20.5%，是甲狀腺炎中最常見的一種類型,其發(fā)病率逐年上升?，F(xiàn)就HT發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)概括，同時(shí)就目前不同的免疫治療方案予以概述，以期為HT治療開辟新思路。

1HT的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為先天性免疫監(jiān)視的缺陷，組織器官特異的抑制性T淋巴細(xì)胞數(shù)量或質(zhì)量的異常是引起本病的免疫因素[5]。曾有學(xué)者提出抑制性T細(xì)胞的概念，他們認(rèn)為一定有一種細(xì)胞在維持人體外周血免疫耐受方面發(fā)揮重要作用[6]，但由于當(dāng)時(shí)缺乏特異性標(biāo)志,未能得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)同。近年來,隨著CD4+CD25+T細(xì)胞研究的逐漸深入，調(diào)節(jié)性T(regulatory T, Treg)細(xì)胞的概念被人們逐漸認(rèn)識(shí)。 Treg細(xì)胞是一群能對潛在的具有傷害性的自身反應(yīng)性T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控的細(xì)胞群，根據(jù)其表面標(biāo)志、產(chǎn)生細(xì)胞因子及作用機(jī)制的不同，可分為CD4+CD25+Treg、Tr1、Th3等多種亞型。這類細(xì)胞通過不同的作用機(jī)制，主要抑制CD4+或CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)控的作用，從而參與多種免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展的病理過程。Treg細(xì)胞功能紊亂可導(dǎo)致CD4+或CD8+T細(xì)胞功能相對活躍,引起Th1/Th2細(xì)胞比例失衡,出現(xiàn)以細(xì)胞免疫亢進(jìn)或體液免疫亢進(jìn)為主的自身免疫性疾病。HT的發(fā)生可能為Treg淋巴細(xì)胞功能下降,Th1比例相對增多，細(xì)胞免疫活躍，輔助性T細(xì)胞刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗甲狀腺抗體，破壞甲狀腺細(xì)胞，腺體纖維組織增生并形成分隔，殘存的上皮組織結(jié)節(jié)性增生，甲狀腺激素相對不足，繼而促甲狀腺激素增高，殘存的甲狀腺細(xì)胞增生，引起腫大。此過程長期重復(fù)發(fā)生，最終導(dǎo)致永久性甲狀腺功能低下，且增生細(xì)胞形態(tài)與原組織的細(xì)胞形態(tài)異型性逐漸加重，但尚未發(fā)展為癌，文獻(xiàn)顯示HT患者其甲狀腺癌發(fā)生率增高，故許多專家學(xué)者提出HT可能為癌前病變[7]。朱勇杰[8]報(bào)道98例HT手術(shù)患者，術(shù)后證明其中 49例為HT伴甲狀腺癌，由此可見HT早期診斷及積極的病因治療迫在眉睫。

2HT的免疫治療

2.1糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制可分為基因組機(jī)制和非基因組機(jī)制?；蚪M機(jī)制即基因水平的調(diào)控是糖皮質(zhì)激素入胞后，與胞內(nèi)(核)受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，并結(jié)合于糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件引發(fā)一系列基因水平調(diào)控反應(yīng)，抑制活化蛋白1和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的活性和降低信使RNA的穩(wěn)定性從而減少促炎因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[9]。非基因組機(jī)制主要通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，在免疫學(xué)方面，一氧化氮能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞趨化黏附，介導(dǎo)免疫復(fù)合物沉積，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖，具有直接細(xì)胞毒，誘導(dǎo)自由基、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致自身免疫損傷[10]。但因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素治療的不良反應(yīng)以及停藥后易再復(fù)發(fā)等原因，現(xiàn)在一般不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為全身治療方法[5]。有學(xué)者報(bào)道局部糖皮質(zhì)激素治療效果顯著且無明顯不良反應(yīng)。方瑾等[11]、 陳忠[12]采用地塞米松局部注射療法，顯示治療組治療后游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平較治療前升高,超敏促甲狀腺激素水平較治療前下降，治療后血清甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)水平較治療前下降;與對照組比較超敏促甲狀腺激素水平下降更明顯。廖勇敢等[13]采用地塞米松膏透皮吸收法治療HT亦取得良好的效果，這樣既阻止甲狀腺自身免疫過程,又避免了全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)大,停藥后易復(fù)發(fā),及反復(fù)多次頸部注射(10~15次)糖皮質(zhì)激素,部分患者依從性差的缺點(diǎn)。

2.2硒的免疫調(diào)節(jié)治療硒是人體必需微量元素之一，在甲狀腺組織中含量豐富，3種甲狀腺激素脫碘酶均為含硒酶，體內(nèi)硒不足會(huì)引起脫碘酶活性的下降， 甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸的轉(zhuǎn)換受到影響；并且硒量的變化也會(huì)影響甲狀腺的正常分泌功能[14]。谷胱甘肽過氧化物酶是自由基的主要清除系統(tǒng),該酶具有抵抗細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化物的作用，而該酶為含硒酶，硒可增加過氧化物酶的活性,減少自由基對甲狀腺的破壞[15]，缺硒會(huì)使谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，使甲狀腺抗氧化能力下降，引起甲狀腺組織損傷[16]。硫氧還蛋白是一種硒蛋白，參與氧化還原反應(yīng)等多種生物功能, 保護(hù)細(xì)胞免受氧化劑的損傷；可以調(diào)節(jié)細(xì)胞分化與增殖。另外，硒幾乎存在于所有的免疫細(xì)胞中，通過促進(jìn)免疫球蛋白的合成，調(diào)節(jié) Th1/Th2細(xì)胞的平衡等機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[17]。近年一些臨床試驗(yàn)證明，HT患者血硒水平比對照組人群低[16]，硒治療組 TGAb、TPOAb 水平均較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。但張薇等[15]臨床研究未得出相同結(jié)果，考慮可能與試驗(yàn)地域不缺硒有關(guān)，亦或雖血硒水平較低，而甲狀腺內(nèi)并不缺硒，故對此類HT患者額外補(bǔ)充硒也不能達(dá)到有效降低TPOAb水平的效果，故其應(yīng)用有一定局限性。

2.3維生素D3的免疫調(diào)節(jié)治療1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3,1,25(OH)2D3]是維生素D3的活性形式。近年來，不斷有研究證實(shí)，1,25(OH)2D3不僅具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用，還具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，并認(rèn)為其可作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑[18]。維生素D3主要通過其受體發(fā)揮作用，直接作用于人體許多免疫細(xì)胞，包括CD4+T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞按功能分為Th1和Th2。Th1細(xì)胞主要作用介導(dǎo)細(xì)胞免疫,誘導(dǎo)免疫排斥；Th2細(xì)胞主要作用介導(dǎo)體液免疫,誘導(dǎo)免疫耐受。兩者在功能上相互抑制，共同作用維持機(jī)體免疫系統(tǒng)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。 1,25(OH)2D3能選擇性抑制Th1細(xì)胞的增生及分泌作用，從而減少白細(xì)胞介素2、干擾素γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生；抑制巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞減少白細(xì)胞介素12生成，使主要組織相容性抗原-Ⅱ類分子的表達(dá)下調(diào)[19]，1,25(OH)2D3不足免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，Th1/Th2細(xì)胞因子比例增加，從而促進(jìn)HT的發(fā)病。劉新慧和張會(huì)娟[18]研究顯示，HT組25(OH)D3水平顯著低于對照組, HT組血清25(OH)D3水平與TGAb、TPOAb、促甲狀腺激素呈負(fù)相關(guān)，與游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素呈正相關(guān)。但其臨床應(yīng)用價(jià)值有待大規(guī)模臨床研究與觀察。

2.4其他免疫抑制劑治療雷公藤總苷是雷公藤的水-氯仿提取物，對細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用，其可能作用于免疫應(yīng)答的感應(yīng)階段T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原的早期，抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化[20]。雷公藤總苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病已經(jīng)積累了成功的經(jīng)驗(yàn)，一些學(xué)者亦將其應(yīng)用到HT的治療中，楊裕國和盛宏光[21]臨床觀察顯示聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多苷能使HT患者的TGAb、TPOAb水平明顯下降, 病理顯示退化的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞較前明顯減少，這說明雷公藤多苷對HT的自身免疫反應(yīng)進(jìn)程有一定的抑制作用。甲氨蝶呤作為一種免疫抑制藥物,現(xiàn)應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫治療。研究證明小劑量甲氨蝶呤通過多種機(jī)制起效,各作用機(jī)制間互相聯(lián)系，共同達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用,其中包括對各種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用[22]。臨床研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中TPOAb的陽性率高,經(jīng)治療后TPOAb水平顯著下降，故有學(xué)者應(yīng)用小劑量甲氨蝶呤治療HT,結(jié)果一致，這也提示兩者在自身免疫病理和發(fā)病機(jī)制存在某些共同之處，但其應(yīng)用的療效、長期應(yīng)用的不良反應(yīng)及療程尚需進(jìn)一步觀察。

2.5Treg細(xì)胞的生物治療20世紀(jì)70年代,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)有些T細(xì)胞可以抑制自身免疫,當(dāng)時(shí)未引起重視[23]，直至1995年Sakaguchi等[24]發(fā)現(xiàn)了CD4+CD25+T細(xì)胞，它能抑制小鼠自身免疫性疾病的發(fā)生，從而這種抑制性T細(xì)胞引起學(xué)者們的高度關(guān)注。目前圍繞這種細(xì)胞在器官移植耐受、腫瘤、感染以及自身免疫性疾病等領(lǐng)域的表達(dá)及作用機(jī)制展開了深入研究，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了一定的治療效果。近年來許多研究表明，多種自身免疫病中出現(xiàn)CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量的減少和或功能的缺陷，高書濤等[23]、李志等[25]在關(guān)于HT臨床研究中得出了相似的結(jié)果。因此，通過增加Treg細(xì)胞的數(shù)量或增強(qiáng)Treg細(xì)胞的活性,可能會(huì)用于HT的治療。Treg細(xì)胞將是治療HT的一個(gè)新的突破口，但如何克服可能伴隨的副作用以及如何使之真正應(yīng)用于臨床是今后面臨的任務(wù)。

3結(jié)語

綜上所述，HT是一種自身免疫性疾病，為甲狀腺炎中最常見臨床類型,其發(fā)病率逐年上升，且不同程度影響人類健康，深入了解其免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制和該疾病的發(fā)生發(fā)展過程中顯現(xiàn)出的免疫及代謝特征，將有助于全面、準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)HT的病因?qū)W，進(jìn)而實(shí)施免疫治療，以實(shí)現(xiàn)病因治療。目前免疫治療方法較多但均未完善，今后仍需開展研究，進(jìn)一步探討，以便找出最佳治療方案。

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Study on Current Situation and Prospect of the Immunotherapy for Hashimoto ThyroiditisMAYa-xia1，2,YANGChuan-hui2,FENGYu-xi1,DUXue-qin1,HEQing2.(1.DepartmentofInternalMedicine,TangguHospitalofTraditionalChineseMedicineinBinhaiNewArea,Tianjin300451,China; 2.DepartmentofEndocrinology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China)

Abstract:Hashimoto thyroiditis (HT) is a kind of organ-specific immunologic disorder,and also one of the autoimmune thyroid diseases.HT is one of the main causes of primary hypothyroidism.Though the incidence of HT is increasing year by year,its pathogenesis still remains unclear.Currently,the treatment for HT is mainly focused on the symptomatic treatment as well as the thyroid hormone replacement therapy,although they cannot suppress the progress of the disease,and finally lead to permanent hypothyroidism.However,some scholars have been keeping to research on immunotherapy,gene therapy and other methods in order to achieve etiological treatment and prevent further damage to the body or even cure HT.With the continuous development of detection technology,etiological treatment will become the future research direction.

Key words：Hashimoto thyroiditis； Immune tolerance; Immunotherapy

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.008

中圖分類號:R581.2; R581.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1557-03