雷公藤的毒性及減毒增效方法的研究進(jìn)展

余遞鏵， 何東初(綜述)，張　勇(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430070)

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雷公藤的毒性及減毒增效方法的研究進(jìn)展

余遞鏵△， 何東初※(綜述)，張勇(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430070)

摘要：雷公藤為衛(wèi)矛科植物，是一種常見(jiàn)的有毒蜜源植物。作為中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中一種常用中草藥，其具有抗炎、免疫抑制等作用，臨床廣泛用于治療自身免疫系統(tǒng)疾病。20世紀(jì)60年代又將其應(yīng)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，因其見(jiàn)效快、療效確切而備受青睞，并逐漸被西方學(xué)者認(rèn)可，臨床應(yīng)用十分廣泛，但時(shí)有不良反應(yīng)發(fā)生。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)雷公藤做了大量的研究，分析出其毒性成分，并不斷探討使雷公藤制劑減毒增效的方法。該文就雷公藤毒理及減毒方案的研究進(jìn)展予以綜述，以期為相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：雷公藤；毒性；減毒方法；劑型；中藥

雷公藤為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，性味苦寒，有大毒，歸肝腎經(jīng)，主要活性成分雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯醇等在根部含量最高，具有祛風(fēng)除濕、消腫止痛、活血化瘀、殺蟲(chóng)解毒等功效。但雷公藤對(duì)消化、生殖及血液系統(tǒng)等有較明確的損害，是近年來(lái)報(bào)道發(fā)生不良反應(yīng)最多的中草藥之一，嚴(yán)重地限制了其在臨床上的使用?，F(xiàn)將雷公藤毒性、減毒增效研究綜述如下。

1毒性研究

1.1一般毒理雷公藤的急性毒性反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在超大劑量服用雷公藤制劑后[1]，常在幾小時(shí)至幾十小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生，可表現(xiàn)為多臟器功能衰竭甚至死亡。倪軍等[2]報(bào)道了1例因一次性服用140 g 雷公藤水煎劑后，引起急性腎衰竭、循環(huán)衰竭、橫紋肌溶解綜合征和休克的病例。雷公藤亦可產(chǎn)生慢性毒性反應(yīng)或遲發(fā)性毒性反應(yīng)。邱潁文等[3]對(duì)123例 服用雷公藤多苷(glycosides of triptericium wilfordii hook，GTW)治療的風(fēng)濕性疾病患者進(jìn)行了隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)GTW所致的不良反應(yīng)發(fā)生率為64.2%，并且主要發(fā)生在服用GTW 1個(gè)月以后，其中生殖系統(tǒng)損害22.8%，感染13.8%，皮膚黏膜損害6.5%，血液系統(tǒng)受累4.9%和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀1.6%。雷公藤外用劑型不良反應(yīng)的研究資料目前比較欠缺。葉天申等[4]完成了巴布劑穴位敷貼治療活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎33例臨床研究，治療組采用自制含有小劑量雷公藤的復(fù)方中草藥制劑“類(lèi)風(fēng)關(guān)巴布劑”穴位敷貼治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其中皮膚輕度過(guò)敏反應(yīng)5例次，肝功能輕度異常2例次，月經(jīng)失調(diào)1例次，上述不良反應(yīng)對(duì)癥處理后均能完成3個(gè)月的療程。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑不良反應(yīng)的發(fā)生主要有以下特點(diǎn)[5]：與所用劑量呈正相關(guān)，所用劑量越大，頻次越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越高且不良反應(yīng)越嚴(yán)重；與患者年齡呈負(fù)相關(guān)，年齡越大，不良反應(yīng)的發(fā)生率越低。老年患者應(yīng)用雷公藤制劑不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于中青年患者且不良反應(yīng)多輕微，這可能與老年人免疫功能低下有關(guān)。

1.2消化系統(tǒng)毒性在正常劑量范圍內(nèi)使用雷公藤制劑時(shí)就可能發(fā)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，且發(fā)生率較高，可出現(xiàn)上消化道燒灼感、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等癥狀，甚至出現(xiàn)消化道出血。文獻(xiàn)報(bào)道，大劑量雷公藤甲素所致的肝損傷與其誘導(dǎo)一氧化氮合成酶的表達(dá)密切相關(guān)[6]。也有研究認(rèn)為，雷公藤所致急性肝損傷可能與肝中庫(kù)普弗細(xì)胞激活，釋放大量腫瘤壞死因子及一氧化氮有關(guān)[7-8]。

1.3生殖系統(tǒng)毒性雷公藤對(duì)生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)常常是風(fēng)濕病患者最難以接受的。其對(duì)女性的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、性欲減退、不孕等。其機(jī)制可能為雷公藤甲素阻斷了環(huán)腺苷酸/激酶A介導(dǎo)的孕激素合成酶或調(diào)節(jié)蛋白表達(dá),進(jìn)而減少孕激素合成，導(dǎo)致生殖功能障礙[9]。雷公藤制劑對(duì)男性生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為精子活力下降、少精或無(wú)精，生育能力下降或不育等，長(zhǎng)期用藥還可能導(dǎo)致睪丸萎縮、性欲減退。這些不良反應(yīng)多在停藥一段時(shí)間后消失。Xiong等[10]的研究顯示，雷公藤會(huì)影響精子發(fā)育過(guò)程中組蛋白H3、賴(lài)氨酸9的表觀遺傳修飾。雷公藤甲素和二甲基化或三甲基化的組蛋白H3賴(lài)氨酸9對(duì)胚胎外胚層發(fā)育可能有類(lèi)似的機(jī)制。研究表明，細(xì)胞色素P450 3A2參與了雷公藤甲素在不同性別中的代謝,這可能導(dǎo)致雷公藤甲素的毒性在不同性別中表現(xiàn)不同[11]。

1.4其他系統(tǒng)毒性反應(yīng)應(yīng)用雷公藤制劑的患者可能會(huì)出現(xiàn)心功能不同程度損傷，臨床上可出現(xiàn)胸悶、心悸、心律失常等。超量服用甚至出現(xiàn)循環(huán)衰竭、休克而危及生命。在血液及造血系統(tǒng)方面，雷公藤對(duì)新陳代謝較快的細(xì)胞和組織有選擇性細(xì)胞毒性作用，如造血干細(xì)胞，具有骨髓抑制作用，可表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板兩系或三系減少，少數(shù)患者出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血、再生障礙性貧血。雷公藤治療劑量可顯示出明顯的免疫抑制作用，超量則會(huì)引起淋巴細(xì)胞的壞死和淋巴器官的萎縮。雷公藤的外用劑型可出現(xiàn)對(duì)皮膚的過(guò)敏反應(yīng)，如過(guò)敏性皮疹、結(jié)節(jié)性紅斑、日光性皮炎、皮膚糜爛、潰瘍等且可遺留色素沉著。

2減毒方案

2.1中藥配伍雷公藤的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)，且最難耐受，中藥配伍應(yīng)以減小雷公藤對(duì)消化系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)的毒性為主，同時(shí)注意兼顧其他不良反應(yīng)。目前已報(bào)道且有明確抑制雷公藤不良反應(yīng)的中草藥很多，現(xiàn)就其中幾種作一探討。

2.1.1丹參丹參對(duì)肝細(xì)胞和胃黏膜的保護(hù)作用可能與其改善血液循環(huán)的作用有關(guān)。在全身及局部組織血液循環(huán)改善的基礎(chǔ)上，使門(mén)靜脈血流增加，改善肝臟供血和營(yíng)養(yǎng)，可能是促進(jìn)肝臟再生的重要因素。孫瑞芳等[12]的研究表明，丹參酮Ⅱ-a能改善肝功能、抑制肝星狀細(xì)胞活化、減少膠原Ⅰ和纖黏連蛋白生成、減少肝細(xì)胞凋亡，具有抗肝纖維化和保護(hù)肝細(xì)胞作用。

2.1.2白芍白芍具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，其中主要有效成分白芍總苷對(duì)化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用與抗脂質(zhì)過(guò)氧化和提高機(jī)體的抗氧化酶活性有關(guān)[13]。李振彬等[14]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，白芍總苷與雷公藤的聯(lián)合使用不但提高了治療狼瘡性腎炎的療效，并且可以加速誘導(dǎo)氧自由基的清除，從而防止雷公藤對(duì)肝臟的損害。白芍總苷對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有抗炎和功能依賴(lài)性免疫調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制可能與白芍總苷調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞與抑制性T細(xì)胞的比值有關(guān)。

2.1.3甘草黃酮甘草黃酮為甘草的主要有效成分之一，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗?jié)兊榷喾N藥理作用。研究證實(shí)其能促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞黏蛋白合成、分泌等功能。甘草還具有解毒作用，這與其有效成分甘草甜素水解產(chǎn)物葡萄糖醛酸與毒物結(jié)合和增強(qiáng)肝臟解毒能力等作用有關(guān)[15]。李涯松等[16]通過(guò)對(duì)120例確診的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者研究發(fā)現(xiàn)，甘草對(duì)雷公藤治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有減毒增效作用。

2.1.4肉蓯蓉肉蓯蓉具有調(diào)整內(nèi)分泌、促進(jìn)代謝及強(qiáng)壯作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺功能有關(guān)。肉蓯蓉能顯著提高“陽(yáng)虛”動(dòng)物DNA合成率，促進(jìn)RNA的合成，提高蛋白的核糖核酸代謝。董飛俠等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GTW對(duì)雄性小鼠的生殖毒性呈時(shí)間依賴(lài)性，停用后可自行恢復(fù)；肉蓯蓉可以改善GTW對(duì)雄鼠生殖系統(tǒng)的抑制作用。

2.1.5淫羊藿淫羊藿的主要有效成分淫羊藿苷，研究顯示其可促進(jìn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮的基礎(chǔ)分泌，對(duì)腺苷環(huán)酸的生成也有促進(jìn)作用，能促進(jìn)附睪及精囊的發(fā)育[18]。覃光輝等[19]通過(guò)研究淫羊藿苷對(duì)雷公藤多苷模型小鼠睪丸病理?yè)p傷的影響表明，淫羊藿苷對(duì)雷公藤多苷所致小鼠睪丸病理?yè)p傷具有拮抗作用。

2.2劑型

2.2.1外用劑型外用劑型包括：微乳凝膠劑、透皮貼劑、柔性納米脂質(zhì)體及巴布劑。微乳凝膠具有增加藥物溶解度、提高其透皮速率、穩(wěn)定血藥濃度、減少藥物用量及不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。周凡等[20]的研究表明，中藥復(fù)方透皮貼劑對(duì)皮膚具有安全、無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)不良反應(yīng)等特點(diǎn)。柔性納米脂質(zhì)體是一種新型的藥物載體，具有高度自身形變，可高效自由通過(guò)皮膚孔道，具有高效滲透性、高度柔韌性和親水性，能顯著減少藥物用量，預(yù)防其不良反應(yīng)。中藥巴布劑適合中藥用藥量大的特點(diǎn)，具有載藥量大、保濕、安全、無(wú)有機(jī)溶酶污染及易于保存等特點(diǎn)[4]。

2.2.2新型制劑將藥物或其他活性成分溶解、分散在有機(jī)高分子材料基質(zhì)中，形成的微小球狀的固體骨架物稱(chēng)之為微球，其具有緩釋性、靶向性、栓塞性等顯著特點(diǎn)。微球的生物相溶性好，能夠增加藥物持續(xù)釋放時(shí)間、減少給藥次數(shù)，局部用藥安全。韓繼紅等[21]研究證明，微球關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射安全，無(wú)任何細(xì)胞毒性及導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔組織畸變的作用。雷公藤甲素聚合物膠束能顯著增加睪丸中酸性磷酸酶活性并降低血清中的丙二醛水平[22]。因此，聚合物膠束可能作為一個(gè)新型的藥物載體來(lái)減少雷公藤的毒性。

2.3炮制研究表明[23]，與雷公藤多苷片相比，雷公藤的碳酸鈉提取物對(duì)人體肝臟HL7702細(xì)胞毒性顯著降低(14.5±1.4比6.8±0.9，P<0.05)，進(jìn)一步的急性口服毒性實(shí)驗(yàn)表明，其半數(shù)致死量(LD50)為1210 mg/kg，顯著高于雷公藤多苷的257 mg/kg。雷公藤的碳酸鈉提取物可能代表一個(gè)潛在的最佳來(lái)源與良好的醫(yī)學(xué)治療指數(shù)。莊毅等[24]運(yùn)用雙向發(fā)酵技術(shù)獲得靈雷菌質(zhì)。經(jīng)分析，雙向發(fā)酵雷公藤使其解毒降低并保持免疫抑制效果的發(fā)酵終點(diǎn)應(yīng)在第30日。毒性試驗(yàn)顯示，不同發(fā)酵時(shí)間的靈雷菌質(zhì)的LD50均較雷公藤生藥高，其中以第30日的LD50最高；而其對(duì)肝腎功能的毒性與空白對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明其毒性明顯降低。免疫功能測(cè)定表明，第30日其能減少小鼠血清溶血素的分泌，并抑制小鼠T、B淋巴細(xì)胞的增殖，保持了良好的免疫抑制功能。

3結(jié)語(yǔ)

雷公藤是迄今為止治療自身免疫性疾病療效最為確切的一味中藥。而雷公藤主要有效成分又是導(dǎo)致肝臟、生殖系統(tǒng)損害的主要原因。只有系統(tǒng)地認(rèn)識(shí)雷公藤各種有效成分的特點(diǎn)，才能有效地使用雷公藤制劑，提高其治療效果，減少其不良反應(yīng)。臨床研究表明，通過(guò)合理地改變劑型，適當(dāng)?shù)闹兴幣湮橛型麥p少雷公藤制劑的不良反應(yīng)，增強(qiáng)其療效。各種減毒增效方法的綜合運(yùn)用可能是下一步研究的方向，其具體方案有待進(jìn)一步研究。

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Research Progress on the Toxicity of Tripterygium Wilfordii and Attenuated Synergistic Approaches

YUDi-hua,HEDong-chu,ZHANGYong.

(DepartmentofTCMandWM,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand，Wuhan430070,China)

Abstract：Tripterygium wilfordii Hook.f.,which belongs to celastraceae,is a common kind of poisonous nectariferous plants.As a kind of commonly used Chinese herbal medicine,it has been widely used to treat autoimmune diseases in clinical due to its effects of anti-inflammatory and immunosuppression.It has been used in treating rheumatoid arthritis since 1960s because of its rapid,exact curative effect,and then gradually accepted by western scholars,the clinical application of it is very extensive but with occasional adverse reactions.In recent years,a lot of studied on tripterygium wilfordii have been done by scholars worldwide,indicating its toxic ingredients,and constantly exploring the attenuated and synergistic approaches.Here is to make a review of the research progress on the toxicology of tripterygium wilfordii and attenuated solutions in recent years,so as to provide refe-rence for related research.

Key words：Tripterygium wilfordii; Toxicity; Attenuated methods; Dosage form; Traditional Chinese medicine

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.045

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0502-03

收稿日期：2014-03-17修回日期：2014-07-21編輯：鄭雪