新型口服抗凝藥在急性冠狀動脈綜合征中的臨床應用現(xiàn)狀

葉甜綜述，王安才審校

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綜 述

新型口服抗凝藥在急性冠狀動脈綜合征中的臨床應用現(xiàn)狀

葉甜綜述，王安才審校

冠狀動脈綜合征，急性；抗凝藥；達比加群酯；阿哌沙班；利伐沙班

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.029

急性冠狀動脈綜合征(acutecoronarysyndrome,ACS)是一組冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成或血管痙攣而致急性或亞急性心肌缺血的綜合征[1]。根據(jù)心電圖ST段是否抬高可分為ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)和非ST段抬高型急性冠脈綜合征(nonST-acutecoronarysyndrome,NST-ACS)。Yeh等[2]研究發(fā)現(xiàn)，1999年后STEMI短期病死率呈逐漸下降趨勢，STEMI患者住院病死率低于NST-ACS。但另有文獻長期隨訪發(fā)現(xiàn)，NST-ACS患者病死率高于STEMI患者[3]。目前STEMI已被廣大醫(yī)師及患者重視，入院后一經(jīng)確診，治療窗內(nèi)積極予以溶栓或急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(percutaneouscoronaryintervention,PCI)治療，不能行上述治療的患者予以靜脈抗凝、擴冠、活血化瘀、穩(wěn)定斑塊等，使得STEMI短期病死率不斷下降，對于NST-ACS患者來說，患者大多為高齡人群，基礎疾病多，且往往為多支病變更容易并發(fā)缺血事件，導致NST-ACS患者長期病死率較高，更應給予細致規(guī)范化的用藥指導，做好冠心病的二級預防工作。隨著人們對冠心病發(fā)病機制的不斷研究，使得抗凝治療在ACS二級預防中地位愈發(fā)重要。本文就新型口服抗凝藥(neworalanticoagulants，NOACs)在ACS中的臨床應用綜述如下。

1 ACS病理生理基礎

冠狀動脈粥樣硬化(coronaryatherosclerosis，AS)斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定，繼而破裂導致血栓形成。ACS的發(fā)生主要取決于AS斑塊的穩(wěn)定性，所以ACS患者體內(nèi)往往存在不穩(wěn)定型斑塊，因大量炎性細胞浸潤，分泌相關酶及間質(zhì)膠原降解基質(zhì)及纖維帽，使得纖維帽不斷變薄，當冠狀動脈內(nèi)壓力升高、心室過度收縮或擴張所產(chǎn)生的剪切力以及斑塊滋養(yǎng)血管破裂時，誘發(fā)與正常管壁交界處的斑塊破裂。斑塊破裂后使得內(nèi)皮下基質(zhì)蛋白暴露，內(nèi)皮受損后功能發(fā)生障礙，產(chǎn)生前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)、6-酮-前列腺素F1α(PGF1α)減少，血栓素(thromboraneA2TXA2)增加，TXA2/PGI2失衡，促使冠狀動脈痙攣和血小板聚集、黏附于血栓壁?；罨难“濉⑵交〖毎脱仔约毎尫诺哪?、二磷酸腺苷和TXA2，通過激活血小板GPb/IIIa受體，使紅細胞聚集形成血栓，導致管腔發(fā)生狹窄。NST-ACS患者體內(nèi)血栓不完全堵塞動脈或形成微栓塞,然而STEMI患者體內(nèi)血栓則完全阻塞動脈血管?？梢姺€(wěn)定斑塊、抗血小板、抗凝治療在ACS治療中有重要意義?，F(xiàn)階段ACS治療主要包括強化他汀類治療、抗血栓治療及PCI治療。強化他汀類藥物具有減少炎性反應、穩(wěn)定斑塊、預防血栓形成等功效，多項研究表明，ACS患者早期使用他汀類調(diào)脂藥物可延緩粥樣斑塊形成，但不能逆轉(zhuǎn)已形成的斑塊，故不能作為治療ACS一線藥物。PCI治療作為ACS患者尤其是NST-ACS患者血管再通最有效辦法，及時的PCI治療可大大降低ACS患者病死率，但由于患者就診不及時或當?shù)赜邢薜尼t(yī)療水平，使得大多數(shù)患者不能及時行PCI術，錯失最佳治療時機，導致患者死亡?？寡ㄖ委煱寡“逯委熂翱鼓委煟渲锌寡“逅幬锇ò⑺酒チ?、P2Y12受體拮抗劑和血小板膜糖蛋白(GP)IIb/IIIa拮抗劑[4]?？鼓委煱唇o藥途徑可分為口服抗凝藥和靜脈抗凝藥，按作用方式可分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑。在過去的20年中，抗血小板治療是ACS二級預防的常規(guī)手段，其大部分患者在院外使用雙重抗血小板治療即阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。有研究報道在常規(guī)使用雙抗治療的ACS患者中，發(fā)病30d內(nèi)心肌梗死及卒中的病死率仍較高[5]。抗血小板藥物治療同時聯(lián)合抗凝治療已經(jīng)越來越被人們認可，以往抗凝藥雖可降低心血管事件發(fā)生，但大大增加了出血風險。新型抗凝藥的出現(xiàn)，給ACS治療帶來了一股新氣象。

2 NOACs在ACS中的臨床應用

在過去的10年里，研究者們致力于研發(fā)更加安全、方便、有效的NOACs主要作用于凝血瀑布中的某一環(huán)節(jié)，這也是與以往口服抗凝藥根本區(qū)別所在[6]。根據(jù)NOACs作用靶點，可將其分為直接凝血酶抑制劑和直接Xa因子抑制劑[7]。其中已有4種NOACs進入或者完成了臨床III期臨床試驗。

2.1 直接凝血酶抑制劑 凝血酶在凝血過程中具有重要作用，纖維蛋白原通過與凝血酶相結合，水解為纖維蛋白單體，后者相互交聯(lián)最終形成血栓的共價結構。同時，凝血酶是有效的血小板激活劑，可通過蛋白激酶受體(protease-activatedreceptor,PAR)1和4強有力地激活血小板[8]。直接凝血酶抑制劑通過特異性地抑制凝血酶活性，破壞上述過程，最終阻斷凝血瀑布最終環(huán)節(jié)。

達比加群脂(dabigatranetexilate)系一種可逆的、強效的直接凝血酶抑制劑。它作為達比加群的前體藥物，血清酯酶及肝酶能將其快速轉(zhuǎn)化為達比加群。該口服藥物生物利用度為6%～7%，遠低于其他2種NOACs。半衰期為14～17h，主要通過腎臟排泄(約80%)，肌酐清除率<30%的患者不建議使用[9]。RE-LY試驗認為心肌梗死合并房顫患者同時服用達比加群酯和華法林可增加不良事件發(fā)生風險[10]。此外最近一項薈萃分析試驗研究了直接凝血酶抑制劑與華法林相比增加了心肌梗死風險，其中達比加群組發(fā)生上述事件幾率為1.41(95%CI1.09～1.83，P=0.009)[11]。上述研究表明，在ACS合并房顫患者同時使用達比加群酯及華法林可增加危險事件發(fā)生率，單獨使用達比加群酯發(fā)生心肌梗死風險也較華法林高，在治療ACS合并房顫患者使用達比加群酯需慎重。Uchino等[12]為了評估ACS或MI患者使用達比加群酯危險性進行7個相關薈萃分析試驗：其中使用達比加群酯組為試驗組，對照組使用等量華法林、依諾肝素或安慰劑。結果顯示20 000例使用達比加群酯患者發(fā)生危險事件比高于10 514例對照組危險比(分別為1.19%，0.79%，P=0.03)。對照組發(fā)生危險事件率較RE-LY試驗中同時服用華法林及達比加群酯危險事件發(fā)生率相似(95%CI1.00～1.61，P=0.05)[11，12]。此外Oldgren等[13]也進行了雙盲、安慰劑對照試驗，1 861例ACS患者隨機每天2次口服不同劑量達比加群酯，其中50mg(n=369)、75mg(n=368)、110mg(n=406)、150mg(n=347)；安慰劑(n=371)。該試驗發(fā)現(xiàn)在安慰劑組中3.8%患者發(fā)生心血管事件、卒中或死亡。服用達比加群酯50、75、110、150mg4組發(fā)生上述事件幾率分別為4.6%、4.9%、3%、3.5%。此外，在服藥6個月中，試驗組出血發(fā)生率較安慰劑組高，試驗組出血事件風險比較安慰劑組分別為1.77、2.17、3.92、4.27。這一研究表明，達比加群酯在治療ACS患者過程中不能有效地減少心血管事件、卒中或病死率，反而導致危險事件發(fā)生率增加。但在服用一定劑量達比加群酯時可降低心血管事件發(fā)生率，可同時也增加了出血風險，所以達比加群酯在治療ACS中的作用，仍需進行進一步的臨床研究與驗證。

2.2 直接Xa因子抑制劑 凝血因子Xa為內(nèi)源及外源凝血共同途徑。FXa在鈣離子參與下與FVa結合形成凝血酶原復合物后，使得凝血酶原激活。直接Xa因子抑制劑通過抑制上述過程，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，影響凝血途徑，發(fā)揮抗凝作用，但其對已形成的凝血酶無明顯影響。

2.2.1 阿哌沙班(apixaban)： 系一種高效的直接Xa因子抑制劑，健康年輕人半衰期一般在5～9h，老年人一般在11～13h[14]。此藥物吸收不受食物攝入量的影響，主要通過糞便(75%)及腎臟(25%)排泄[15]。在ACS患者治療中，阿哌沙班相較于標準抗血小板治療，其再次出血危險性因素至少有2個，為進一步論證該論點，APPRAISE-2試驗對阿哌沙班預防急性缺血性事件進行相關研究：選取7 392例ACS患者(服用阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治療)，將其按1∶1隨機分成2組，其中1組服用阿哌沙班2.5mg每天2次，另1組服用相同劑量安慰劑。然而該試驗使用阿哌沙班組較安慰劑組顯著出血發(fā)生率增加，其中試驗組出血率1.3%，對照組出血發(fā)生率為0.5% (apixaban危險比為2.59，95%CI1.50～4.46，P=0.001)。該試驗主要結論阿哌沙班組心血管病死率、心肌梗死及出血事件發(fā)生率為7.5%，對照組發(fā)生率為7.9%(P=0.51)[16]。阿哌沙班增加大出血的發(fā)生率，未能明確減少常見缺血事件，正因為如此，該試驗早期就已經(jīng)停止。所以apixaban在ACS治療中使用劑量仍需進行進一步的研究認證。

2.2.2 利伐沙班(rivaroxaban)： 利伐沙班為另一種直接Xa因子抑制劑，因其不能直接作用于凝血酶，所以不能通過抑制原凝血酶分子影響凝血功能[17]。在年輕患者體內(nèi)其半衰期為9h，但在老年患者體內(nèi)其半衰期延長至12h[18]。食物不影響利伐沙班在胃腸道的吸收，它含有雙重清除方式，其中2/3通過肝臟代謝，另1/3通過腎臟排泄。腎功能不全患者中需謹慎用藥。最近,利伐沙班低劑量2.5mg,每天2次,聯(lián)合阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定，在歐盟已被批準用于ACS二級預防治療[19]。利伐沙班應用于ACS主要基于第三階段ATLASACS2-TIMI51試驗,其結果顯示：ACS患者行rivaroxaban2.5mg每天2次(加上阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定)在平均13.1個月的治療后，較安慰劑可顯著減少心血管事件病死率,心肌梗死或卒中風。Rivaroxaban2.5mg,每天2次,同樣可減少心血管病死率，更重要的是沒有導致出血的風險增加。不過雙重抗血小板治療聯(lián)合rivaroxaban在ATLASACS2-TIMI51中療效及安全性仍是未知的。雖然至今美國食品及藥品管理局(FDA)仍未批準利伐沙班用于ACS患者預防動脈粥樣硬化形成事件中，但ATLASACS2-TIMI51試驗表明患者使用阿司匹林及每天2次rivaroxaban2.5mg單獨或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定在預防缺血事件發(fā)生中仍具有重要意義[20]。

此外，直接Xa因子抑制劑還包括darexaban，它為第三代Xa抑制劑。RUBY-1Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)darexa-ban組出血風險與安慰劑組相比，darexaban組危險事件發(fā)生率以及缺血性事件發(fā)生率并沒有減少，出血風險與劑量呈現(xiàn)相關性，部分劑量組缺血性事件較安慰劑組更高[21]。因此darexaban在ACS臨床應用中仍需更多的III期臨床試驗進行相關論證。

3 NOACs的優(yōu)勢與不足

相較于以往抗凝藥，NOACs治療更方便、簡單，治療窗廣、波動范圍小，起效快，半衰期短，最高峰在4h左右，可以很快地發(fā)揮抗凝作用。由于新型口服抗凝藥與其他藥物相互作用位點較華法林少，可更純粹發(fā)揮抗凝作用，避免藥物與食物之間互相影響，同時年齡和性別因素對其影響也較小[22]。由于NOACs治療窗廣，作用于凝血瀑布某一環(huán)節(jié)，無需依賴凝血酶，因此醫(yī)師不需要根據(jù)患者的PT及INR指導其用藥劑量[22]，使得患者依從性增加，更規(guī)律、方便、安全地服用藥物。相較于NOACs各種優(yōu)點，其仍存在很多不足，因NOACs半衰期短(口服10mg半衰期一般在5～13h)[19]，為達到最有效抗凝效果，患者需每天服藥，然而當漏服后很可能發(fā)生嚴重的梗死。同樣因為NOACs無特異性實驗室指標，無法監(jiān)測其治療效果，掌握合適劑量，而且NOACs缺少有效的拮抗劑，一旦出現(xiàn)因過量服藥導致大出血時無有效止血措施。因部分NOACs通過腎臟排泄，少部分通過肝臟代謝，會增加肝腎負擔，對于肝腎功能不全患者在使用NOACs時需謹慎。

4 展 望

綜上所述，NOACs在ACS預防與治療上已有重要進展，但其在ACS臨床應用中仍需大量研究論證。由于ACS患者病死率仍在增加，說明我們在其預防與治療上仍有很大欠缺，目前的抗凝治療雖然不能從根本改變ACS用藥指南，但隨著NOACs的不斷研發(fā)，相信在不久的將來ACS治療將會出現(xiàn)質(zhì)的飛越。

1 林由文.肝素與低分子肝素治療急性冠脈綜合征的臨床價值分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2013,7(7):76-77.

2YehRW,SidneyS,ChandraM,etal.Populationtrendsintheincidenceandoutcomesofacutemyocardialinfarction[J].NEnglJMed2010, 362(23):2155-2165.

3TerkelsenCJ,LassenJF,NorgaardBL,etal.MortalityratesinpatientswithST-elevationvs.non-ST-elevationacutemyocardialinfarction:observationsfromanunselectedcohort[J].EurHeartJ，2005, 26(1):18-26.

4HowardJP,AntoniouS,JonesDA,etal.Recentadvancesinantithrombotictreatmentforacutecoronarysyndromes[J].ExpertRevClinPharmacol，2014, 7(4):507-521.

5FoxKA,DabbousOH,GoldbergRJ,etal.Predictionofriskofdeathandmyocardialinfarctioninthesixmonthsafterpreseintatonwithacutecoronarysyndrome:prospectivemultinationalobservationalstudy(GRACE)[J].BMJ，2006, 333(7578):1091.

6SamamaMM.Themechanismofactionofrivaroxaban--anoral,directFactorXainhibitor--comparedwithotheranticoagulants[J].ThrombRes，2011, 127(6):497-504.

7AgenoW,GallusAS,WittkowskyA,etal.Oralanticoagulanttherapy:antithrombotictherapyandpreventionofthrombosis, 9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines[J].Chest,2012, 141(2Suppl):e44S-88S.

8LegerAJ,JacquesSL,BadarJ,etal.Blockingtheprotease-activatedreceptor1-4heterodimerinplatelet-mediatedthrombosis[J].Circulation,2006,113(9):1244-1254.

9EuropeanMedicinesAgency:SummaryofProductCharacteristics:Pradaxa(dabigatranetexilate).EuropeanMedicinesAgency, 2011Availablefrom:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf[AccessedSeptember5, 2013].

10LiakishevAA.DabigatranversusWarfarininpatientswithatrialfibrillation.ResultsoftheRE-LYstudy[J].Kardiologiia，2009, 49(10):75-76.

11ArtangR,RomeE,NielsenJD,etal.Meta-analysisofrandomizedcontrolledtrialsonriskofmyocardialinfarctionfromtheuseoforaldirectthrombininhibitors[J].AmJCardiol，2013, 112(12):1973-1979.

12UchinoK,HernandezAV.Dabigatranassociationwithhigherriskofacutecoronaryevents:meta-analysisofnoninferiorityrandomizedcontrolledtrials[J].ArchInternMed，2012, 172(5):397-402.

13OldgrenJ,BudajA,GrangerCB,etal.Dabigatranvs.placeboinpatientswithacutecoronarysyndromesondualantiplatelettherapy:arandomized,double-blind,phaseIItrial[J].EurHeartJ，2011, 32(22):2781-2789.

14MueckW,StampfussJ,KubitzaD,etal.Clinicalpharmacokineticandpharmacodynamicprofileofrivaroxaban[J].ClinPharmacokinet，2014,53(1):1-16.

15LassenMR,RaskobGE,GallusA,etal.Apixabanorenoxaparinforthromboprophylaxisafterkneereplacement[J].NEnglJMed，2009,361(6):594-604.

16AlexanderJH,LopesRD,JamesS,etal.Apixabanwithantiplatelettherapyafteracutecoronarysyndrome[J].NEnglJMed，2011, 365(8):699-708.

17TurpieAG.Oral,directfactorXainhibitorsindevelopmentforthepreventionandtreatmentofthromboembolicdiseases[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2007, 27(6):1238-1247.

18AltmanR,VidalHO.Battleoforalanticoagulantsinthefieldofatrialfibrillationscrutinizedfromaclinicalpractice(therealworld)perspective[J].ThrombJ，2011,9:12.

19BayerPharmaAG.Xarelto(Rivaroxaban)SummaryofproductCharacteristics.2014.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000944/human_med_001155.jsp[Accessed28May2014].

20MegaJL,BraunwaldE,WiviottSD,etal.Rivaroxabaninpatientswitharecentacutecoronarysyndrome[J].NEnglJMed，2012, 366(1):9-19.

21StegPG,MehtaSR,JukemaJW,etal.RUBY-1:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrialofthesafetyandtolerabilityofthenoveloralfactorXainhibitordarexaban(YM150)followingacutecoronarysyndrome[J].EurHeartJ，2011,32(20):2541-2554.

22KubitzaD,BeckaM,RothA,etal.Theinfluenceofageandgenderonthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofrivaroxaban-anoral,directFactorXainhibitor[J] .JClinPharmacol，2013,53(3):249-255.

241001 蕪湖，皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學內(nèi)科 通信作者： 王安才，E-mail:yjswac@sohu.com

2014-09-03)