貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

周振興，宋軍民，陳姬華，吳強(qiáng)

（1.上海羅氏制藥有限公司，上海 201203；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇南京210009）

貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

周振興1，宋軍民1，陳姬華1，吳強(qiáng)2*

（1.上海羅氏制藥有限公司，上海 201203；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇南京210009）

貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性及抗血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，目前已廣泛用于結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤的治療，尤其是通過與基礎(chǔ)化療結(jié)合，能顯著提高治療的有效率以及延長(zhǎng)腫瘤患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。綜述貝伐珠單抗的抗腫瘤作用機(jī)制、在不同腫瘤治療中的應(yīng)用、用于腫瘤治療時(shí)機(jī)與療效差異以及不良反應(yīng)和防治。

貝伐珠單抗；單克隆抗體；血管生成；抗腫瘤活性；無進(jìn)展生存期；總生存期

腫瘤血管系統(tǒng)的形成和生長(zhǎng)，依賴于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。貝伐珠單抗（bevacizumab, Avastin）是一種重組人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，可以結(jié)合VEGF-A，抑制其與VEGF受體-2（VEGFR-2）結(jié)合，繼而抑制VEGF的生物學(xué)作用，包括影響血管的滲透性、增生以及內(nèi)皮細(xì)胞遷移與存活[1]，達(dá)到抑制腫瘤血管生成、生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移的效果[2-4]（又見：Borgstr?m等, Cancer Res, 1996 年 ; Borgstr?m 等 , Anticancer Res, 1999 年）。此外，貝伐珠單抗的一些其他可能的作用機(jī)制也正在被廣泛研究[5-8]。與單獨(dú)給藥相比，貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)用可提高抗腫瘤療效，這可能得益于貝伐珠單抗可減小腫瘤內(nèi)組織間隙的壓力，從而增強(qiáng)化療藥物在腫瘤內(nèi)部的滲透作用[9]。目前在全球范圍內(nèi)，貝伐珠單抗已經(jīng)被廣泛用于結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種腫瘤的治療。

1 血管生成與貝伐珠單抗的抗腫瘤作用機(jī)制

腫瘤依賴周圍組織的血管來獲取血液供應(yīng)，以不斷地成長(zhǎng)和擴(kuò)散。研究發(fā)現(xiàn)，在直徑超過100～200 μm的腫瘤生長(zhǎng)過程中，血管的形成發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，而異常的血管生成過程，導(dǎo)致腫瘤組織的脈管系統(tǒng)呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂、血供差、血管通透性增加等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)又致使惡性腫瘤對(duì)細(xì)胞毒性化療藥物的利用效能降低，并增加了轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

血管生成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，需要脈管系統(tǒng)、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞以及包括VEGF在內(nèi)的促血管生成介質(zhì)的參與。其中，VEGF/VEGFR是一條重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，VEGF通過與組織上皮細(xì)胞中表達(dá)的VEGFR-l和VEGFR-2相結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管形成[3]（又見：Borgstr?m等, Anticancer Res, 1999年）。

VEGF的表達(dá)與惡性腫瘤的進(jìn)展、期別、腹水形成、無瘤生存時(shí)間縮短及總體預(yù)后差有關(guān)[4]。免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)，VEGF在腫瘤及其轉(zhuǎn)移組織中均有表達(dá)，且在惡性腹水和血清中可檢測(cè)到。而在腫瘤患者體內(nèi)所檢測(cè)到的VEGF和VEGFR表達(dá)是獨(dú)立的預(yù)后因素（Borgstr?m等, Cancer Res, 1996年）。更重要的是，VEGF的表達(dá)具有腫瘤特異性，其在惡性腫瘤中高表達(dá)，在交界性腫瘤中中等強(qiáng)度表達(dá)，而在正常組織中幾乎不表達(dá)。此外，由VEGF介導(dǎo)的新生血管因基底膜存在間隙，使得腫瘤細(xì)胞易于擴(kuò)散。因此，VEGF被認(rèn)為在腫瘤生長(zhǎng)、腹水形成和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，針對(duì)血管形成的靶向治療在腫瘤治療中的作用日益受到重視。

貝伐珠單抗作為一種重組人單克隆抗體，是目前被研究最多的抗血管生成藥物，其作用機(jī)制是，通過與VEGF結(jié)合，從而阻止VEGF與其自然受體——VEGFR結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和活化，從而發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤作用。此外，按照J(rèn)ain提出的有悖于傳統(tǒng)的設(shè)想（Jain, Nat Med, 2001年），抑制VEGF，將重啟促血管生成和抗血管形成的平衡，導(dǎo)致扭曲異常的腫瘤組織結(jié)構(gòu)、功能及其微環(huán)境和脈管系統(tǒng)趨于正?；?，從而促進(jìn)化療藥物的吸收，并減少腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)[3-8]（又見：Borgstr?m等, Cancer Res, 1996年）。

2 貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 用于結(jié)直腸癌

近年來，化療聯(lián)合抗血管生成治療的應(yīng)用，使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的死亡率顯著降低。多項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究均顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療，可顯著提高治療效果。

Hurwitz等[10]將813例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分成兩組，采用5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣+伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗組受試者的總生存期(overall survival，OS)較單純化療組明顯延長(zhǎng)（20.3個(gè)月 vs 15.6個(gè)月，HR=0.66，P＜0.001），而兩組的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)分別為10.6個(gè)月和6.2個(gè)月，客觀反應(yīng)率(objective response rate, ORR)分別為44.8%和34.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合貝伐珠單抗的化療方案更加有效。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦，貝伐珠單抗聯(lián)合化療，可用于mCRC的一線、二線以及跨線治療。研究表明，5-FU和貝伐珠單抗有協(xié)同效應(yīng)，二者聯(lián)用能顯著提高mCRC患者的OS、PFS和ORR。因此，mCRC的一線治療常用貝伐珠單抗加5-FU為基礎(chǔ)的化療方案。Cohen等[11]進(jìn)行了FOLFOX4聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療mCRC的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，其間，將829例患者分成3組：FOLFOX4治療組(292例)、FOLFOX4聯(lián)合貝伐珠單抗治療組(293例)和單獨(dú)貝伐珠單抗治療組(244例)。結(jié)果顯示，與FOLFOX4治療組相比，F(xiàn)OLFOX4聯(lián)合貝伐珠單抗治療組受試者的OS明顯延長(zhǎng) (13個(gè)月 vs 10.8個(gè)月，P=0.001 1)，ORR明顯提高(22.2%vs 8.6%)，PFS明顯延長(zhǎng)(7.5個(gè)月 vs 4.5個(gè)月)，證明此聯(lián)用治療方案有效、可行。此外，Allegra等[12]對(duì)FOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗方案進(jìn)行的大樣本RCT也得出相同結(jié)論， Giantonio等[13]在應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中同樣證實(shí)了聯(lián)用方案的有效性。

貝伐珠單抗的出現(xiàn)與使用，在原化療的基礎(chǔ)上，可顯著延長(zhǎng)CRC患者的OS和PFS，且其聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，均能產(chǎn)生顯著療效；其在一線治療失敗后繼續(xù)使用仍有機(jī)會(huì)獲益，這在臨床上為mCRC的治療提供了新的跨線治療模式。當(dāng)然，在貝伐珠單抗的使用過程中，常見不良反應(yīng)如高血壓等也需密切觀察和必要的干預(yù)。

2.2 用于非小細(xì)胞肺癌

貝伐珠單抗是首個(gè)被證實(shí)與化療聯(lián)用可延長(zhǎng)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制劑[14]。在ECOG4599試驗(yàn)中，排除了鱗癌、無明顯咳血以及腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者878 例隨機(jī)分成兩組，一組（444例）接受PC ( 紫杉醇+ 卡鉑）化療，另一組（434 例）接受PC 聯(lián)合貝伐珠單抗，其間，各組化療最多6個(gè)周期，而PC+貝伐珠單抗組化療結(jié)束后，繼續(xù)行貝伐珠單抗治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示，與PC組相比，PC+貝伐珠單抗組受試者的中位OS（12.3個(gè)月 vs 10.3個(gè)月）、PFS（6.2個(gè)月 vs 4.5 個(gè)月）和有效率（RR，35% vs 15%）均有顯著改善[15]。該項(xiàng)臨床研究首次證實(shí)了抗血管生成靶向藥物聯(lián)合化療能顯著延長(zhǎng)非鱗NSCLC患者的OS，進(jìn)一步奠定了貝伐珠單抗在肺癌治療中的重要地位?；谠擁?xiàng)臨床研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了PC聯(lián)合貝伐珠單抗方案用于進(jìn)展期非鱗NSCLC的一線治療。此后，一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的名為AVAiL的多中心Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱/卡鉑(GC)方案一線治療晚期非鱗NSCLC的療效[16]，基于這項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，歐洲食品藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不能切除、晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療。

BEYOND研究是一項(xiàng)專門針對(duì)中國(guó)NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，276名晚期NSCLC患者隨機(jī)接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗或聯(lián)合安慰劑治療，結(jié)果顯示，與紫杉醇+卡鉑的單純化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可使NSCLC患者的中位PFS顯著延長(zhǎng)2.7個(gè)月（9.2個(gè)月 vs 6.5個(gè)月），中位OS顯著延長(zhǎng)7.2個(gè)月（24.3個(gè)月 vs 17.1個(gè)月）。此項(xiàng)研究證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合化療在中國(guó)NSCLC人群中同樣可以帶來顯著的PFS和OS改善[17]。

對(duì)于NSCLC的治療，之前的單純化療已經(jīng)走入瓶頸，雖然可以根據(jù)腫瘤組織學(xué)類型等特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化化療，但收效甚微。而聯(lián)合靶向藥物的治療為這一類型的患者帶來了新的希望，根據(jù)不同的靶點(diǎn)結(jié)合不同靶向治療藥物進(jìn)行個(gè)體化治療，可進(jìn)一步改善NSCLC患者的預(yù)后。貝伐珠單抗對(duì)晚期NSCLC的療效已被廣泛證實(shí)，并于2015年被我國(guó)食品藥品管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于這一癌腫的治療。鑒于可抑制腫瘤血管生成以及實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境進(jìn)行調(diào)整和對(duì)腫瘤的長(zhǎng)久控制，貝伐珠單抗被認(rèn)為可能成為靶向治療的一個(gè)基礎(chǔ)用藥。但因缺乏明確的療效預(yù)測(cè)因子，這同時(shí)也成為貝伐珠單抗使用過程中的一個(gè)問題，有待進(jìn)一步探討、解決。

2.3 用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)是惡性膠質(zhì)瘤的一種，是高度血管化的腫瘤。VEGF在膠質(zhì)瘤及其周圍組織中均有表達(dá)，并且隨著腫瘤惡性程度的增高而上調(diào)，但在正常腦組織中幾乎不表達(dá)，且VEGF介導(dǎo)的新生血管生成與膠質(zhì)瘤侵襲性、惡性程度及治療失敗等密切相關(guān)[18-19]。作為VEGF抑制劑，貝伐珠單抗被認(rèn)為可以抑制GBM的進(jìn)展。

2.3.1 用于復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM患者，貝伐珠單抗有確切療效，其受試者的6個(gè)月PFS率高于40%，ORR為50%～60%，超過6個(gè)月OS率達(dá)70%以上[20-21]。NCCN指南推薦，貝伐珠單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊立替康/洛莫司汀/替莫唑胺等，可用于復(fù)發(fā)性GBM的治療。在名為AVF3708g的一項(xiàng)臨床研究中，167例復(fù)發(fā)性GBM患者接受貝伐珠單抗單獨(dú)或與伊立替康聯(lián)用的治療，貝伐珠單抗的給藥劑量為10 mg·kg-1，伊立替康為125 mg·m-2，每2周1次。結(jié)果，貝伐珠單抗組和貝伐珠單抗+伊立替康組受試者的6個(gè)月PFS率分別達(dá)42.6%和50.3%，ORR分別為28.2%和37.8%，中位OS分別為9.2和8.7個(gè)月，均明顯優(yōu)于歷史對(duì)照[22]。基于此研究成果，F(xiàn)DA于2009年5月快速批準(zhǔn)了貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)性GBM適應(yīng)證。另一項(xiàng)名為RTOG0625的臨床研究也以貝伐珠單抗+伊立替康治療60例復(fù)發(fā)性GBM患者，結(jié)果顯示，57例受試者的6個(gè)月PFS率達(dá)37%，耐受性較好，印證了上述研究的療效和安全性[23]。

2.3.2 用于新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤貝伐珠單抗同樣被證實(shí)可用于治療新診斷的GBM患者。一項(xiàng)名為AVAglio的臨床研究中，921例新診斷的GBM患者分成兩組，分別接受放療、替莫唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，與不聯(lián)合貝伐珠單抗組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗組受試者的PFS顯著延長(zhǎng)4.4個(gè)月（10.6個(gè)月 vs 6.2個(gè)月，P＜0.001）, 進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%，副作用與已知的貝伐珠單抗副作用一致。表明，貝伐珠單抗用于新診斷的GBM患者，同樣具有較好的療效和安全性[24-25]。

GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)療法為手術(shù)切除及同步放化療，但預(yù)后一直很不理想，復(fù)發(fā)幾乎很難避免，5年總生存率不足10%，這一疾病的治療一直是臨床工作的難點(diǎn)[26-27]。貝伐珠單抗的出現(xiàn)，為這一疾病的治療帶來了新的治療模式和希望。目前，貝伐珠單抗用于GBM的治療，尚處起步階段，世界范圍內(nèi)的應(yīng)用還僅局限于復(fù)發(fā)性GBM患者，不過日本已批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于新診斷的GBM患者。此外，貝伐珠單抗用于GBM的遠(yuǎn)期療效、聯(lián)合用藥及治療時(shí)機(jī)等問題，仍有待進(jìn)一步研究。

2.4 用于卵巢癌

2.4.1 用于初診晚期卵巢癌一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗和周期性口服小劑量環(huán)磷酰胺，對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌有較好療效。此項(xiàng)研究共納入70例受試的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，受試者接受每2周1次的靜脈給予貝伐珠單抗10 mg·kg-1，并口服環(huán)磷酰胺50 mg·d-1。結(jié)果顯示，6個(gè)月PFS率為56%，中位PFS為7.2個(gè)月，中位OS為16.9個(gè)月[28]。

名為GOG0218的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉醇治療晚期卵巢上皮癌，與單純用卡鉑及紫杉醇治療相比，能使受試者的PFS 顯著延長(zhǎng)6個(gè)月，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 35.5%（P＜0.000 1）[29]。名為ICON7的Ⅲ期臨床研究也顯示，晚期卵巢癌患者在接受卡鉑及紫杉醇治療中，聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗，可顯著改善患者的PFS（19.0個(gè)月 vs 17.3個(gè)月，P=0.004 1），尤其對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者群（FIGOⅢ期瘤體直徑大于1 cm或FIGOⅣ期行或未行減瘤術(shù)），其PFS可顯著延長(zhǎng)5.5個(gè)月（16個(gè)月 vs 10.5個(gè)月，P=0.001），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低27%，且OS顯著延長(zhǎng)9.4個(gè)月（39.7個(gè)月 vs 30.3個(gè)月，P=0.03），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%[30]。NCCN指南基于這些研究數(shù)據(jù)推薦，貝伐珠單抗聯(lián)合化療，可作為初診晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南也推薦貝伐珠單抗用于預(yù)后不良的晚期卵巢癌患者。

2.4.2 用于鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌在名為OCEANS的臨床研究中，對(duì)鉑類敏感、首次復(fù)發(fā)的484例卵巢癌患者被分成2組，分別接受吉西他濱/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，與不聯(lián)合貝伐珠單抗組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗組受試者的PFS 顯著延長(zhǎng)4.0個(gè)月（12.4個(gè)月 vs 8.4個(gè)月，P＜0.000 1），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%，ORR提高21.1%（78.5% vs 57.4%，P＜0.000 1）[31]。同樣，NCCN及ESMO指南也推薦貝伐珠單抗用于鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。

2.4.3 用于鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌在名為AURELIA的Ⅲ期臨床研究中，鉑類耐藥并復(fù)發(fā)的361例卵巢癌患者被隨機(jī)分為2組，分別接受化療單獨(dú)或聯(lián)合貝伐珠單抗的治療方案，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。結(jié)果顯示，與單純化療組相比，聯(lián)合貝伐珠單抗組受試者的PFS顯著延長(zhǎng)3.3個(gè)月（6.7個(gè)月 vs 3.4個(gè)月，P＜0.001），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%，無鉑治療間期延長(zhǎng)至6個(gè)月以上，ORR顯著提高18.3%（30.9個(gè)月vs 12.6個(gè)月，P＜0.001）[32]。根據(jù)該項(xiàng)研究結(jié)果，貝伐珠單抗也被NCCN和ESMO推薦用于鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。

貝伐珠單抗的應(yīng)用是對(duì)腫瘤治療方式改變的重大嘗試，為卵巢癌尤其是耐藥性和復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療帶來了新的希望。隨著若干項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中與化療聯(lián)用能取得很好的療效，貝伐珠單抗已經(jīng)逐漸被接受，成為卵巢癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)用藥之一。

2.5 用于宮頸癌

美國(guó)婦科腫瘤組(GOG)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，貝伐珠單抗用于治療復(fù)發(fā)性宮頸癌有效且耐受性較好。在該項(xiàng)研究中，46例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者接受貝伐珠單抗治療(15 mg·kg-1，每21日1次)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，受試者中5例(10.9%)部分緩解，11例(23.9%)的PFS達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)；受試者的中位有效持續(xù)時(shí)間為6.21個(gè)月，中位PFS和中位OS分別為3.40個(gè)月和7.29個(gè)月[33]。名為GOG240的Ⅲ期臨床研究中，452例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者隨機(jī)分組，分別接受紫杉醇/順鉑或紫杉醇/拓?fù)涮婵挡⒓佑没虿患佑秘惙ブ閱慰怪委?。結(jié)果顯示，與單純化療組相比，加用貝伐珠單抗組受試者的PFS顯著延長(zhǎng)（8.2個(gè)月 vs 5.9個(gè)月，P=0.000 2），ORR顯著提高（48% vs 36%，P=0.006，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），OS顯著延長(zhǎng)近4個(gè)月（17.0個(gè)月 vs 13.3個(gè)月，P=0.003 5，具有臨床顯著性意義）[34]。NCCN指南也根據(jù)此項(xiàng)研究結(jié)果，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線或二線治療。

隨著世界范圍內(nèi)疫苗的出現(xiàn)及不斷普及，預(yù)期宮頸癌發(fā)病率將會(huì)顯著下降。但復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性宮頸癌其病情進(jìn)展快，生存期短，對(duì)其的治療，臨床上除化療外一直別無其他更好的治療選擇，長(zhǎng)期處于瓶頸期。而貝伐珠單抗聯(lián)合治療，使得這一類癌癥的診治出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)機(jī)。不過，對(duì)于貝伐珠單抗用于宮頸癌治療的長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)的管理，尚需臨床長(zhǎng)期實(shí)踐及后續(xù)研究來加以證實(shí)和總結(jié)。

2.6 用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌

2007年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的名為E2100的臨床研究報(bào)告表明，紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC），可使患者的PFS較單用紫杉醇組延長(zhǎng)近l倍(11.4個(gè)月 vs 5.8個(gè)月，P＜0.000 1)，且不良反應(yīng)未見明顯增加，安全性良好[35]。2008年2月，F(xiàn)DA通過快速審批通道批準(zhǔn)了貝伐珠單抗+紫杉醇用于未接受化療的Her-2陰性MBC患者的一線治療。其后，陸續(xù)有3項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)了貝伐珠單抗用于MBC的療效。2008年O' Shaughnessy 等[36]報(bào)道，對(duì)一線化療失敗的MBC患者，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，可顯著延長(zhǎng)患者的PFS(7.2個(gè)月 vs 5.1個(gè)月，P=0.007 2)。

2010年Miles等[37]報(bào)道，接受低劑量或高劑量貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽治療的Her-2陰性MBC患者其PFS均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者。2011年Robort等[38]報(bào)道，接受貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱或聯(lián)合紫杉醇／蒽環(huán)類治療的Her-2陰性MBC患者其PFS均明顯長(zhǎng)于單純化療者(8.6個(gè)月 vs 5.7個(gè)月，P=0.000 2；9.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月，P=0.000 1)。

為民之心是初心，一切為了群眾，群眾就是一切。為保障轄區(qū)居民餐桌飲食安全，2015年，江岸區(qū)食藥監(jiān)局摸索出農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)蔬菜農(nóng)殘檢測(cè)新模式，成為全市“吃螃蟹第一人”。局黨組以民為本，找準(zhǔn)第三方檢測(cè)破局破題，充分激活檢測(cè)潛力，收獲監(jiān)管紅利。

然而，上述這幾項(xiàng)研究都未提及貝伐珠單抗可以延長(zhǎng)受試MBC 患者的OS。FDA評(píng)價(jià)中心認(rèn)為沒有充分證據(jù)表明貝伐珠單抗用于乳腺癌的療效大于其風(fēng)險(xiǎn)，并于2011年撤消了貝伐珠單抗用于乳腺癌的適應(yīng)證。2014年ESMO會(huì)議上公布的一項(xiàng)名為TANIA的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)貝伐珠單抗一線治療后的MBC患者，二線治療繼續(xù)使用貝伐珠單抗，可進(jìn)一步改善患者的PFS（HR=0.75，P=0.006 8），中位PFS由4.2個(gè)月延長(zhǎng)至6.3個(gè)月，且未觀察到新的不良事件[39]。這也提示，貝伐珠單抗在乳腺癌治療上的應(yīng)用及療效尚需進(jìn)一步考察與研究，以逐步明確。

2.7 用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌

在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)名為AVOREN的臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素α-2a治療較單用干擾素組明顯延長(zhǎng)患者中位PFS（10.4個(gè)月 vs 5.5個(gè)月）[40]。另一項(xiàng)名為CALGB 90206的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，接受貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者其中位PFS較干擾素單用組患者明顯延長(zhǎng)（8.4個(gè)月vs 4.9個(gè)月）[41]。而且，這兩項(xiàng)研究中的貝伐珠單抗聯(lián)用組受試者的OS均有所延長(zhǎng)，但差異均尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；诖藘身?xiàng)研究結(jié)果，貝伐珠單抗也被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療。

由于具有獨(dú)特的作用機(jī)制，貝伐珠單抗對(duì)不同類型腫瘤的血管生成環(huán)節(jié)均有可能發(fā)揮抑制作用。其用于其他腫瘤如黑色素瘤等的適應(yīng)證也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，確切的療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

3 貝伐珠單抗用于腫瘤治療的時(shí)機(jī)與療效差異

研究表明，貝伐珠單抗用于mCRC的術(shù)后輔助治療無明顯療效。Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后，應(yīng)用貝伐珠單抗輔助化療治療，結(jié)果，患者的PFS或OS均無明顯延長(zhǎng)。因此，貝伐珠單抗不推薦應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的術(shù)后輔助治療[42]。

另外，貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)性卵巢癌治療時(shí)，當(dāng)患者病情進(jìn)展后，能否繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療，也有研究進(jìn)行了探索。結(jié)果表明，接受貝伐珠單抗治療后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者在隨后的第2個(gè)療程中，與不繼續(xù)接受貝伐單抗相比，繼續(xù)貝伐單抗加化療治療的患者其PFS延長(zhǎng)了，但OS未見差異[43]。

雖然FDA在2008年批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于治療乳腺癌，但2011年11月18日又撤銷了此項(xiàng)批準(zhǔn)。原因是盡管有證據(jù)表明貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌能使其進(jìn)展放緩，但是沒有證據(jù)證明它能延長(zhǎng)患者生命或改善患者生活質(zhì)量。

4 貝伐珠單抗的不良反應(yīng)及防治

由于VEGF在正常組織的生理活動(dòng)中也發(fā)揮著重要作用，因此，應(yīng)用貝伐珠單抗抑制VEGF，同樣也會(huì)導(dǎo)致一些特有的不良反應(yīng)發(fā)生，如蛋白尿、黏膜出血(主要是鼻腔)、高血壓等是常見的不良反應(yīng)，大多數(shù)情況下是輕微和自限性的，對(duì)癥處理即可。但是，消化道穿孔(gastrointestinal perforation, GIP)和血栓則是較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，必須給予高度重視。

4.1 高血壓

新發(fā)高血壓和高血壓加重是貝伐珠單抗治療過程中最常見的不良反應(yīng)。在一些隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗受試者的新發(fā)高血壓發(fā)生率為3%～14%，而對(duì)照組的發(fā)生率僅為0%～2%[44]。貝伐珠單抗誘發(fā)高血壓的可能機(jī)制包括：抑制一氧化氮（NO）生成以及導(dǎo)致微動(dòng)脈和小血管數(shù)量減少。常用降壓藥如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑和利尿劑，對(duì)于控制貝伐珠單抗誘導(dǎo)的高血壓，是非常有效的。

4.2 蛋白尿

接受貝伐珠單抗治療的患者中，出現(xiàn)蛋白尿比較常見，但是3～4級(jí)蛋白尿的發(fā)生率極低，僅有約1%[45]。薈萃分析提示，低劑量(2.5～7.5 mg·kg-1)與高劑量(10～15 mg·kg-1)貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)分別為1.4和2.2[46]，其可能機(jī)制是抑制VEGF而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障受損。尿蛋白／尿肌酐比值(urinary protein and creatinine levels，UPCR)是監(jiān)測(cè)24 h尿蛋白排泄水平的有效指標(biāo)[47]，其值為1時(shí)，表示24 h尿蛋白排泄為1 g。

4.3 消化道穿孔

研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗單獨(dú)使用時(shí)所致GIP的發(fā)生率為0%～11%，而與細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)用時(shí)的GIP發(fā)生率則為0%～9%[48]。貝伐珠單抗導(dǎo)致GIP的具體原因尚不清楚，可能與抑制VEGF而導(dǎo)致腸管組織血液供應(yīng)障礙及腫瘤缺血壞死有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析匯總了68例應(yīng)用貝伐珠單抗治療的患者和195例接受無貝伐珠單抗的細(xì)胞毒性化療藥物治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這兩組接受治療的患者其GIP發(fā)生率相近，分別為7.2%和6.5%；接受貝伐珠單抗治療的患者其GIP多發(fā)生在小腸，而化療組患者其GIP多發(fā)生在結(jié)腸，提示這兩組患者發(fā)生GIP的解剖和病理生理基礎(chǔ)不同[49]?？寡苄纬芍委熤兴挛⑿〈┛子喜涣?，可能是貝伐珠單抗誘導(dǎo)小腸穿孔的原因，而化療時(shí)，則可能是在腫瘤本身導(dǎo)致的腸梗阻基礎(chǔ)上而引起GIP。GIP發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素包括既往化療次數(shù)、CT影像上顯現(xiàn)的腸管增厚、腸梗阻、腸道手術(shù)史和直腸陰道結(jié)節(jié)等[50]。盡管貝伐珠單抗誘導(dǎo)GIP發(fā)生的概率不高，但是與此相關(guān)的病死率卻較高，一項(xiàng)薈萃分析顯示，GIP導(dǎo)致的病死率可高達(dá)21.7%[51]。因此，臨床上及早發(fā)現(xiàn)GIP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，有助于減少其發(fā)生率。

4.4 血栓

與單用化療藥物相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，會(huì)使患者動(dòng)脈血栓的發(fā)生率增加，且可能因此致命。動(dòng)脈血栓事件包括腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、心肌梗死和心絞痛，其危險(xiǎn)因素包括年齡超過65歲和有動(dòng)脈血栓史[52]。

4.5 非胃腸道瘺管形成

在貝伐珠單抗治療過程中，患者有時(shí)還會(huì)發(fā)生胃腸外瘺、甚至致命性瘺，如氣管食管瘺、支氣管胸膜瘺、膽管瘺及陰道膀胱瘺，其發(fā)生率小于0.3%，且多發(fā)生于用藥后的6個(gè)月內(nèi)；如果有內(nèi)臟瘺形成，應(yīng)終生禁用貝伐珠單抗[53]。

4.6 其他

手術(shù)患者接受貝伐珠單抗治療時(shí)，可能出現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)口裂開現(xiàn)象，且由于貝伐珠單抗有較長(zhǎng)的半衰期，故在手術(shù)前、后至少28 d之內(nèi)不應(yīng)使用貝伐珠單抗[54]。貝伐珠單抗的其他罕見不良反應(yīng)包括可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS)，其可通過磁共振成像（MRI）檢查協(xié)助診斷。

貝伐珠單抗的不良反應(yīng)有時(shí)非常嚴(yán)重甚至威脅生命，因此，在決定是否應(yīng)用貝伐珠單抗治療時(shí)，要充分考慮到藥物不良反應(yīng)，權(quán)衡其治療效果與所致不良事件嚴(yán)重程度的利弊，從而制定出患者的個(gè)體化治療方案。同時(shí)，在進(jìn)行臨床決策時(shí)，還需考慮治療目標(biāo)(姑息或者治愈)、潛在可供選擇的治療方案、治療成本、患者生命質(zhì)量等多方面的綜合因素，以作出科學(xué)、合理的治療判斷[10]。

5 結(jié)語

綜上所述，貝伐珠單抗在針對(duì)不同腫瘤及晚期腫瘤治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，均顯現(xiàn)出很好的療效，能顯著改善患者的PFS或OS。然而，在某些腫瘤的不同治療時(shí)期，貝伐珠單抗的使用也被證實(shí)并無顯著療效。所以，總體來說，貝伐珠單抗對(duì)腫瘤的治療是一個(gè)很好的補(bǔ)充，但在臨床應(yīng)用中，應(yīng)充分考慮患者自身、病情以及治療情況等3個(gè)方面，綜合患者的個(gè)體化信息，選擇貝伐珠單抗治療的適宜與有效人群，并應(yīng)考慮用藥過程中的不良反應(yīng)，使患者在這一VEGF抑制劑的臨床應(yīng)用中能夠收獲最大效益。

[1]Baluk P, Hashizume H, McDonald D M.Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer[J].Curr Opin Genet Dev, 2005, 15(1):102-111.

[2]Pavlidis E T, Pavlidis T E.Role of bevacizumab in colorectal cancer growth and its adverse effects: a review[J].World J Gastroenterol, 2013,19(31): 5051-5060.

[3]Gu Y, Zhang M, Li G H, et al.Diagnostic values of vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor for benign and malignant hydrothorax[J].Chin Med J (Engl), 2015, 128(3): 305-309.

[4]Ferrara N, Hillan K J, Gerber H P, et al.Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer[J].Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(5): 391-400.

[5]Datta M, Via L E, Kamoun W S, et al.Anti-vascular endothelial growth factor treatment normalizes tuberculosis granuloma vasculature and improves small molecule delivery[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2015,112(6): 1827-1832.

[6]Luczyńska E, Gasińska A, Wilk W.Microvessel density and expression of vascular endothelial growth factor in clinically localized prostate cancer[J].Pol J Pathol, 2013, 64(1): 33-38.

[7]Tas A, Ilhan A, Yolcu U, et al.Bevacizumab treatment for acute branch retinal vgein occlusion accompanied by subretinal hemorrhage[J].Curr Eye Res, 2015, 40(7): 757.

[8]Kong L, Bhatt A R, Demny A B, et al.Pharmacokinetics of bevacizumab and its effects on serum VEGF and IGF-1 in infants with retinopathy of prematurity[J].Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015, 56(2): 956-961.

[9]Wildiers H, Guetens G, De Boeck G, et al.Effect of antivascular endothelial growth factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11[J].Br J Cancer, 2003, 88(12): 1979-1986.

[10]Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al.Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med, 2004, 350(23): 2335-2342.

[11]Cohen M H, Gootenberg J, Keegan P, et al.FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as secondline treatment of colorectal cancer[J].Oncologist, 2007, 12(3): 356-361.

[12]Allegra C J, Yothers G, O’Connell M J, et al.Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08[J].J Clin Oncol, 2011, 29(1): 11-16.

[13]Giantonio B J, Catalano P J, Meropol N J, et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fl uorouracil, and leucovorin (FOLFOX4)for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200[J].J Clin Oncol,2007, 25(12): 1539-1544.

[14]Wakuda K, Takahashi T.Anti-angiogenic agents of lung cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho, 2014, 41(2): 162-171.

[15]Shaw A T, Yeap B Y, Solomon B J, et al.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis[J].Lancet Oncol,2011, 12(11): 1004-1012.

[16]Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al.Overall survival with cisplatingemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL)[J].Ann Oncol, 2010, 21(9): 1804-1809.

[17]Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al.BEYOND: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol, 2015, 33(19): 2197-2204.

[18]OnislIi M, Ichikawa T, Kurozumi K, et al.Angiogenesis and invasion in glioma[J].Brain Tumor Pathol, 201l, 28(1): 13-24.

[19]Maimi F, Del Basso De Caco M, Sieiliano A, et al.Expression of growth factors in brain tumor: correlation with tumor grade, recurrence and survival[J].Clin Neumpathol, 2010, 29(2): 109-114.

[20]Hacibekiroglu I, Kodaz H, Erdogan B, et al.Single-agent bevacizumab is an effective treatment in recurrent glioblastoma[J].Med Oncol, 2015,32(2): 460.

[21]Castro B A, Aghi M K.Bevacizumab for glioblastoma: current indications, surgical implications, and future directions[J].Neurosurg Focus, 2014, 37(6): E9.

[22]Friedman H S, Prados M D, Wen P Y, et al.Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma[J].J Clin Oncol,2009, 28(27): 4733-4740.

[23]Gilbert R, Wang M, Aldape K, et al.RTOG 0625: a phase II study of bevacizumab with irinotecan in recurrent glioblastoma (GBM) [J].J Clin Oncol, 2009, 27(15s): abstr2011.

[24]Chinot O L, Wick W, Mason W, et al.Bevacizumab plus radiotherapytemozolomide for newly diagnosed glioblastoma[J].N Engl J Med,2014, 370(8): 709-722

[25]van Linde M E, Verhoeff J J, Richel D J, et al.Bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme[J].Oncologist, 2015, 20(2):107-108.

[26]Stupp R, Hegi M E, Mason W P, et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase m study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J].Lancet Oncol, 2009, 10(5): 459-466.

[27]Pichler J, Marosi C.Drug therapy of patients with recurrent glioblastoma: is there any evidence?[J].Wien Med Wochenschr, 2011,161(1/2): 26-31.

[28]Gareia A A, Hirte H, Fleming G, et al.Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral eyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the california, chicago, and princess margaret hospital phase II consortia[J].J Clin Oncol, 2008, 26(1): 76-82.

[29]Burger R A, Brady M F, Bookman M A, et al.Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer[J].N Engl J Med, 2011, 365(26): 2473-2483.

[30]Perren T J, Swart A M, P fi sterer J, et al.A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer[J].N Engl J Med, 2011, 365(26): 2484-2496.

[31]Aghajanian C, Blank S V, Goff B A, et al.OCEANS: a randomized,double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer[J].J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2039-2045.

[32]Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al.Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: the AURELIA open-label randomized phase III trial[J].J Clin Oncol, 2014,32(13): 1302-1308.

[33]Monk B J, Sill M W, Burger R A, et al.Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol, 2009,27(7): 1069-1074.

[34]Tewari K S, Sill M W, Long H J 3rd, et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer[J].N Engl J Med, 2014,370(8): 734-743.

[35]Miller K, Wang M, Gralow J, et al.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer[J].N Engl J Med, 2007,57(26): 2666-2676.

[36]O'Shaughnessy J A, Brufsky A M.RIBBON 1 and RIBBON 2: phase III trials of bevacizumab with standard chemotherapy for metastatic breast cancer[J].Clin Breast Cancer, 2008, 8(4): 370-373.

[37]Miles D W, Chan A, Dirix L Y, et al.Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the firstline treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol, 2010, 28(20): 3239-3247.

[38]Robert N J, Diras V, Glaspy J, et al.RIBBON-1: randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol, 2011, 29(10): 1252-1260.

[39]von Minckwitz G, Puglisi F, Cortes J, et al.Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as second-line treatment for patients with HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy(TANIA): an open-label, randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014, 15(11): 1269-1278

[40]Eseudier B, Bellmunt J, Négrier S, et al.PhaseIII trial of bevacizumab plus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma(AVOREN): final analysis of overall survival[J].J Clin Oncol, 2010,28(13): 2144-2150.

[41]Rini B I, Halabi S, Rosenberg J E, et al.Bevacizumab plus interferonalpha versus interferon-alpha monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: results of overall survival for CALGB 90206[J].J Clin Oncol, 20l0, 28(13): 2137-2143.

[42]Seymour M T.Adjuvant bevacizumab in colon cancer: where did we go wrong?[J].Lancet Oncol, 2012, 13(12): 1176-1177.

[43]Backes F J, Richardson D L, McCann G A, et al.Should bevacizumab be continued after progression on bevacizumab in recurrent ovarian cancer?[J].Int J Gynecol Cancer, 2013, 23(5): 833-838.

[44]Sandier A, Gray R, Perry M C, et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med, 2006,355(24): 2542-2550.

[45]Hochster H S, Hart L L, Ramanathan R K, et al.Safety and ef fi cacy of oxaliplatin and fl uoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-1ine treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study[J].J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3523-3529.

[46]Zhu X, Wu S, Dabut W L, et al.Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, fin antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis[J].Am J Kidney Dis, 2007,49(2): 186-193.

[47]Izzedine H, Massard C, Spano J P, et al.VEGF signaling inhibitioninduced proteinuria: mechanisms, signi fi cance and management[J].Eur J Cancer, 2010, 46(2): 439-448.

[48]Wright J D, Secord A A, Numnum T M, et al.A multi-institutional evaluation of factors predictive of toxicity and ef fi cacy of bevaeizumab for recurrent ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer, 2008, 18(3): 400-406.

[49]Sfakianos G P, Numnum T M, Halverson C B, et al.The risk of gastrointestinal perforation and/or fistula in patients with recurrent ovarian cancer receiving bevacizumab compared to standard chemotherapy: a retrospective cohort study[J].Gynecol Oncol, 2009,114(3): 424-426.

[50]Richardson D L, Backes F J, Hurt J D, et al.Which factors predict bowel complications in patients with recurrent epithelial ovarian cancer being treated with bevacizumab?[J].Gynecol Oncol, 2010, 118(1): 47-51.

[51]Hapani S, Chu D, Wu S.Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis[J].Lancet Oncol,2009, 10(6): 559-568.

[52]Akun E, Okutur K, Seber S, et al.Safety and tolerability of first-line bevacizumab in metastatic colorectal cancer[J].J BUON, 2012, 17(4):669-676.

[53]Schreiber J, Waldburg N.Bronchoesophageal fistula and fatal hemoptysis after bevacizumab-containing chemotherapy without radiation in lung cancer[J].J Clin Oncol, 2012, 30(32): e324.

[54]Scappaticci F A, Fehrenbacher L, Cartwright T, et al.Surgical wound healing complications in metastatic eolorectal cancer patients treated with bevaeizumab[J].J Surg Oncol, 2005, 91(3): 173-180.

Research Progress of Bevacizumab in Tumor Therapy

ZHOU Zhenxing1, SONG Junmin1, CHEN Jihua1, WU Qiang2

(1.Roche Pharmaceutical Co.Ltd., Shanghai 201203, China; 2.Department of Gynecologic Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Af fi liated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China)

Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody that suppresses tumor growth by inhibiting vascular endothelial growth factor and angiogenesis.It has been used widely in the treatment of several tumors, such as colorectal, lung and ovarian cancers, especially in combination of basic chemotherapy, which has been proved to signi fi cantly improve response rate, progression-free survival and overall survival.The antitumor mechanism, application in the treatment of tumors, timing of intervention and the difference of ef fi cacy as well as adverse reactions and their prevention and control for bevacizumab were reviewed.

bevacizumab; monoclonal antibody; angiogenesis; antitumor activity; progression-free survival; overall survival

R979.19

A

1001-5094（2015）07-0525-08

接受日期：2015-06-17

*通訊作者：吳強(qiáng)，主任醫(yī)師，教授；

研究方向：婦科惡性腫瘤的綜合治療；

Tel：025-83284670；E-mail：qiangw88@126.com