2014年美國F D A批準(zhǔn)的新分子實體與評價：消化系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，銀屑病和罕見病治療用藥以及造影劑

孫樹森，馬翔，韓容，趙志剛*

1.美國西新英格蘭大學(xué)藥學(xué)院，美國 馬薩諸塞 01119；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

在過去的2014年中FDA批準(zhǔn)了41個新分子實體(New Molecular Entity)和新的治療生物制品(New Therapeutic Biological Product)。本系列文章將對這些新藥按醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域進(jìn)行簡要介紹和評價，并扼要總結(jié)其在相應(yīng)治療領(lǐng)域的地位。本文介紹其中用于消化系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，銀屑病和罕見病的治療用藥以及造影劑。

1 消化系統(tǒng)疾病治療藥物

1.1 奈妥吡坦/帕洛諾司瓊 奈妥吡坦/帕洛諾司瓊(Netupitant/Palonosetron)是復(fù)合口服藥物，用于預(yù)防成人初始和重復(fù)癌癥化療造成的急性和慢性惡心和嘔吐，包括但不限于高致吐化療。帕洛諾司瓊是5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑(2008年FDA批準(zhǔn)上市)，可防止化療造成的急性惡心和嘔吐(前24小時內(nèi))。奈妥吡坦是新分子實體，屬于P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1(NK1)受體拮抗劑，可防止化療造成的急、慢性惡心和嘔吐(25～120小時內(nèi))。

該藥物的批準(zhǔn)是基于2個有1720名癌癥化療患者的臨床試驗[1]。參與者被隨機(jī)分配接受奈妥吡坦/帕洛諾司瓊或帕洛諾司瓊，試驗用來評估化療開始后藥物防止急性、慢性和總體階段嘔吐發(fā)作的有效性。第一個試驗結(jié)果表明，奈妥吡坦/帕洛諾司瓊治療患者未出現(xiàn)任何急性、慢性和總體階段嘔吐的比例分別為98.5%、90.4%和89.6%，而帕洛諾司瓊對照組比例則分別為89.7%、80.1%和76.5%。試驗中，藥物的不良反應(yīng)主要為頭痛、乏力、消化不良和便秘。

奈妥吡坦/帕洛諾司瓊應(yīng)在化療之前約1小時口服給藥。嚴(yán)重肝腎功能不全患者應(yīng)慎用。該藥是FDA妊娠藥物分級C類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：化療引起的惡心和嘔吐(CINV)是癌癥治療常見的副作用，往往難以控制并影響患者治療。對蒽環(huán)和環(huán)磷酰胺類高致吐化療，建議使用NK1受體拮抗劑和5-HT3受體拮抗劑組合聯(lián)用糖皮質(zhì)激素以防止化療引起的惡心和嘔吐。治療組合也可適用于中度致吐化療。NK1受體拮抗劑包括阿瑞吡坦和奈妥吡坦。5-HT3受體拮抗劑包括一代昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊和阿洛司瓊以及二代帕洛諾司瓊。奈妥吡坦/帕洛諾司瓊通過作用于兩大催吐途徑(NK1和5-HT3)來預(yù)防CINV，其療效顯著優(yōu)于單用帕洛諾司瓊。其復(fù)方制劑可增強(qiáng)藥物依從性和性價比[2]。

1.2 納洛醇醚 納洛醇醚(Naloxegol) 是作用于外周(如胃腸道)的μ-阿片受體拮抗劑，用于非癌癥疼痛使用阿片藥物引起的便秘治療。藥物的安全性和有效性通過有1352名參與者的2個III期為時12周的雙盲臨床試驗驗證[3]。參與者被隨機(jī)分配到納洛醇醚(12.5 或25mg)或安慰劑組。試驗初始終點為從研究開始每周排便次數(shù)的變化。試驗結(jié)果顯示，44.4%接受納洛醇醚25m g和40.8%接受12.5m g的參與者，相比接受安慰劑的參與者(29%)每周排便數(shù)量增加。第二個試驗顯示了相似的結(jié)果。試驗人群包括對瀉藥反應(yīng)不足的患者，對這一亞群的分析顯示，對納洛醇醚的治療響應(yīng)率分別為42.6%(12.5mg)和48.7%(25mg)，而安慰劑組的比例為28.8%。臨床研究中常見的副作用包括腹痛、腹瀉、頭痛和脹氣，未見阿片戒斷反應(yīng)。

建議劑量為每日早晨25mg，中度或嚴(yán)重腎功能不全患者可降低起始計量為12.5mg。藥物主要經(jīng)CYP3A4代謝。藥物對以下患者禁忌使用：已知或懷疑胃腸阻塞患者和復(fù)發(fā)梗阻危險性增加患者，由于藥物致胃腸穿孔的可能性；接受強(qiáng)CYP3A4抑制劑(如克拉霉素和酮康唑)的患者，因為這些藥物可以顯著增加納洛醇醚可能促成阿片類戒斷癥狀。藥物是FDA妊娠藥物分級C類，是否排泄在人乳中未知，尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：阿片類藥物引起的便秘可影響慢性疼痛患者的生活質(zhì)量并可導(dǎo)致患者逃避使用阿片類藥物?，F(xiàn)有治療手段主要涉及各種形式的瀉藥和阿片受體拮抗劑。然而，瀉藥往往功效不足且產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)，如腹脹。阿片受體拮抗劑如納洛酮雖然可抵消阿片類藥物的胃腸道作用，但其可透過血-腦屏障抵消阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用和引起戒斷癥狀。

納洛醇醚是納洛酮的聚乙二醇化的衍生物，比納洛酮具有較低的被動滲透性。它也是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體底物，增加藥物穿過血-腦屏障向外轉(zhuǎn)運(yùn)。這兩個因素導(dǎo)致納洛醇醚僅以微不足道的量滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而限制了其對中樞介導(dǎo)的阿片類鎮(zhèn)痛藥物潛在的干擾[4]。

納洛醇醚是第一個口服的外周μ-受體拮抗劑，對受試者(包括對瀉藥反應(yīng)不足的患者)均表現(xiàn)出良好的臨床療效和耐受性，目前，療效數(shù)據(jù)僅局限于對非癌性疼痛患者的治療。

1.3 維多珠單抗 維多珠單抗(Vedolizumab)是整合素(Integrin) 受體拮抗劑，用于治療成人中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病(患者對標(biāo)準(zhǔn)治療不應(yīng)答、應(yīng)答消失或不能耐受)。

維多珠單抗是人源化的單克隆抗體，特異性結(jié)合α4β7整合素，阻止其粘附到黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(Mucosal AddressinCell Adhesion Molecule-1, MAdCAM-1)。進(jìn)而阻止淋巴細(xì)胞遷移進(jìn)入腸黏膜。

維多珠單抗獲準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎是基于1個誘導(dǎo)和1個維持Ⅲ期臨床試驗(GEM IN I I)[5]?；颊弑仨殞σ韵赂黜椫械闹辽?個有不成功的治療記錄：糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑或TNF-α抑制劑。誘導(dǎo)試驗納入374例患者，治療6周后維多珠單抗組臨床反應(yīng)率顯著高于安慰劑組(47.1%對25.5%)。治療有效的患者隨后被納入到維持治療，在52周維多珠單抗組臨床緩解率顯著高于安慰劑組(每4周療程 44.8%對15.9%和每8周療程 41.8%對15.9%)。維多珠單抗獲準(zhǔn)用于克羅恩病是基于2個誘導(dǎo)和1個維持Ⅲ期臨床試驗(GEMNI II 和 III)[6,7]。患者必須對以下各項中的至少一個有不成功的治療記錄：糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑或TNF-α抑制劑。誘導(dǎo)試驗納入368例患者，治療6周后32例(14.5%)的維多珠單抗組患者和10例(6.8%)安慰劑組患者出現(xiàn)顯著的臨床緩解。然而臨床反應(yīng)率維多珠單抗組(31.4%)和安慰劑組(25.7%)無顯著不同。具有臨床反應(yīng)的患者被納入到維持治療，在52周維多珠單抗組臨床緩解率顯著高于安慰劑組(每4周療程39%對21.6%和每8周療程 36.4%對21.6%)。維多珠單抗組臨床反應(yīng)率顯著高于安慰劑組(47.1%對25.5%)。

臨床試驗中，超敏性反應(yīng)時有發(fā)生，其中包括一例過敏反應(yīng)。接受該藥物的患者有感染增加的風(fēng)險。藥物可增高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病多灶性腦白質(zhì)病(PML)發(fā)生的報道。

維多珠單抗經(jīng)靜脈輸注給藥。因可增加感染的危險性，應(yīng)該避免同時使用TNF抑制劑。應(yīng)用維多珠單抗患者，除非利益大于風(fēng)險，應(yīng)避免使用活性疫苗。維多珠單抗是FDA妊娠藥物分級B類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病是慢性炎癥性腸病。目前的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑(例如，硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤)，腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗和戈利木單抗)以及整合素抑制劑(那他珠單抗和維多珠單抗)。生物療法之前標(biāo)準(zhǔn)的治療包括氨基水楊酸鹽，柳氮磺吡啶或糖皮質(zhì)激素(一線藥物)和/或免疫抑制劑(二線藥物)。標(biāo)準(zhǔn)治療通過減少胃腸炎癥產(chǎn)生療效。生物療法，如TNF-α抑制劑，阻止TNF前體和它的膜受體之間的相互作用，抑制細(xì)胞因子，從而減小了炎癥反應(yīng)。不幸的是，一些患者隨著時間的推移會失去對TNF-α抑制劑的應(yīng)答[8]。

近些年來，整合素已成為治療炎癥性腸病的新靶點。維多珠單抗和那他珠單抗是整合素受體拮抗劑。那他珠單抗通過抑制α4β1(位于血腦屏障粘附分子)和α4β7整合素阻斷淋巴細(xì)胞在腦和腸內(nèi)遷移。臨床中發(fā)現(xiàn)那他珠單抗與PM L發(fā)展相關(guān)。維多珠單抗僅特異性結(jié)合α4β7整合素，不影響淋巴細(xì)胞在大腦內(nèi)遷移，不增加PML的危險。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物

2.1 蘇沃雷生 蘇沃雷生(Suvorexant)是食欲素(Orexin) 受體拮抗劑，用于治療失眠、入睡和/或睡眠維持困難。食欲素神經(jīng)肽信號系統(tǒng)是保持清醒的核心啟動因子。阻斷促醒神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B的受體OX1R和OX 2R可抑制覺醒。蘇沃雷生通過阻斷食欲素神經(jīng)肽結(jié)合到其受體促進(jìn)睡眠。

F DA對該藥的批準(zhǔn)是基于3個雙盲、安慰劑對照臨床試驗[9,10]。1260例失眠患者隨機(jī)接受蘇沃雷生(18～64歲20mg或≥65歲15mg)或安慰劑治療3個月。相較于服用安慰劑的患者，服用蘇沃雷生的患者約5～10分鐘更快入睡，睡眠時間延長了約15～25分鐘。藥物的長期有效性和安全性在長達(dá)一年的試驗中進(jìn)行了評估[11]。服用蘇沃雷生患者睡眠改善得以保持，與安慰劑組相比在反彈失眠或其他戒斷等癥狀的比例無顯著差異。最常見的不良反應(yīng)是第二天嗜睡，發(fā)生率為7%，而安慰劑組為3%。在為期一年的研究中，有4例自殺意念，3例臨睡幻覺和1例睡眠麻痹報道。有幾個患者出現(xiàn)如下肢無力猝倒樣癥狀。

建議劑量為每晚10mg，睡覺前30分鐘、至少起床前7小時服用，最高劑量為20mg。嚴(yán)重肝功能不全患者禁用。應(yīng)提醒服用蘇沃雷生的患者，該藥物可能影響駕駛能力。對需駕駛及操作危險機(jī)械或白天嗜睡的患者可以考慮減少劑量或停藥。對呼吸功能受損患者應(yīng)慎用，無在重度阻塞性睡眠呼吸暫?；驀?yán)重的慢性阻塞性肺疾病患者中的研究。蘇沃雷生是CYP3A4底物，不應(yīng)與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合服用。藥物是P-糖蛋白抑制劑，可增加地高辛血藥濃度。不應(yīng)與其他治療失眠的藥物同時使用。同時服用酒精或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑可能會增加藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。

蘇沃雷生是FDA妊娠藥物分級C類，是否分泌到乳汁中未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：失眠是一種常見的疾病, 涉及遺傳、環(huán)境、行為和生理等因素。治療慢性失眠藥物包括苯并二氮雜受體激動劑苯二氮艸卓類，褪黑激素受體激動劑雷美爾通以及低劑量的抗抑郁藥多慮平。苯二氮艸卓類(如唑吡坦)是最廣泛的處方催眠藥，但藥物可以影響第二天駕駛和機(jī)械操作能力；增加老年人跌倒的危險；還可能引起罕見的順行性遺忘或幻覺?？菇M胺藥也被廣泛使用，但它們可能會導(dǎo)致第二天鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用[12]。

食欲素A和食欲素B是下丘腦神經(jīng)肽，對促進(jìn)和維持清醒發(fā)揮關(guān)鍵作用。食欲素神經(jīng)元被認(rèn)為在清醒時活躍和睡眠時不活躍。食欲素神經(jīng)元的慢性損失與發(fā)作性睡病有關(guān)。蘇沃雷生是第一個被批準(zhǔn)用于治療失眠的食欲素受體拮抗劑，可有效治療失眠。其安全性在長達(dá)一年的臨床試驗中予以了評估。藥物具有較長的半衰期(約12小時)，可影響第二天駕駛能力。臨床上尚缺乏蘇沃雷生與其他催眠藥或鎮(zhèn)靜劑的療效比較[12]。

2.2 他司美瓊 他司美瓊(Tasimelteon) 是褪黑激素受體(MT) 激動劑，用于治療非24小時睡眠-覺醒障礙(NON-24)，50%全盲患者存在NON-24障礙。治療效果的確切機(jī)制未知。他司美瓊是視交叉上核內(nèi)的褪黑激素受體MT1和MT2選擇性激動劑。MT1受體與睡眠誘導(dǎo)有關(guān)，而M T2受體支持晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。他司美瓊對M T2受體比MT1受體有較大的親和力。

該藥的批準(zhǔn)是基于2個多中心、隨機(jī)、雙盲平行研究試驗[13]。第1個試驗為期6個月，納入84名NON-24患者，接受他司美瓊治療的患者比安慰劑組達(dá)到初始終點晝夜節(jié)律同步有顯著增加(20%對3%)。治療組患者平均總夜間睡眠增加了28分鐘，白天困倦時間縮短了27分鐘。第二個試驗納入20名達(dá)到初始終點的患者，進(jìn)行為期2個月的觀察。治療組90%患者相比于安慰劑組20%患者保持了晝夜節(jié)律同步。治療組患者平均總夜間睡眠增加了67分鐘，白天困倦時間縮短了59分鐘。最常見的不良反應(yīng)是頭痛(17%)，轉(zhuǎn)氨酶升高(10%)和惡夢/不尋常的夢想(10%)。他司美瓊的血藥濃度在>65歲的患者有2倍的增高，這可能會增加不良反應(yīng)的危險性。

推薦劑量是睡前每晚20m g。有嚴(yán)重肝損傷患者禁用。藥物經(jīng)CYP1A 2 和CYP3A4 代謝，不應(yīng)與強(qiáng)CYP1A2 或CYP3A4抑制劑同時服用。

他司美瓊是FDA妊娠藥物分級C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：睡眠問題在完全失明患者中很常見，源于缺乏與光同步，造成晝夜節(jié)律混亂。褪黑素的節(jié)律被認(rèn)為是對人體晝夜節(jié)律的量度，定時給予褪黑激素或褪黑激素受體激動劑(例如，雷美爾通) 可以潛在地促進(jìn)晝夜節(jié)律重新調(diào)整[14]。他司美瓊是第一個FDA批準(zhǔn)的用于治療非24小時睡眠-覺醒障礙的藥物。臨床上尚缺乏藥物與雷美爾通或退黑激素藥物療效的比較。

2.3 聚乙二醇化干擾素β-1a 聚乙二醇化干擾素β-1a(Peginterferonβ-1a)用于治療復(fù)發(fā)多發(fā)性硬化癥(M S)。聚乙二醇化干擾素β-1a是“PEG化”形式的干擾素β-1a，這意味著聚乙二醇連接于干擾素分子，藥物能保持較長時間的體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)，從而降低給藥頻率。藥物經(jīng)皮下注射給藥，每兩周一次，建議劑量125μg。

藥物的批準(zhǔn)是基于1個Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(ADVANCE)[15]。試驗納入1516例復(fù)發(fā)緩解(relapsing rem itting) MS患者。治療組與安慰劑組相比，一年復(fù)發(fā)率顯著降低了36%。12周治療結(jié)果表明，該藥物也減少M(fèi)S患者殘疾進(jìn)展的風(fēng)險，與安慰劑相比降低了38%。與安慰劑相比，聚乙二醇化干擾素β-1a治療組新的釓增強(qiáng)病變數(shù)目降低了86%，新的或新擴(kuò)大的T2高信號病變減少了67%。最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、流感樣反應(yīng)、發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、寒戰(zhàn)、注射部位疼痛和瘙癢、無力和關(guān)節(jié)痛。

聚乙二醇化干擾素β-1a是FDA妊娠藥物分級C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：大約85%的M S患者表現(xiàn)出疾病的復(fù)發(fā)-緩解病況，而其中約一半患者在10至20年可轉(zhuǎn)化為繼發(fā)進(jìn)展型MS。治療通常包括各種藥物緩解MS癥狀(如疲勞、抑郁和痛苦) 以及糖皮質(zhì)激素治療急性加重。干擾素β和醋酸格拉默通常是一線治療藥物，可以減少約30%臨床復(fù)發(fā)率和降低腦部病變。這些效果是否延緩MS進(jìn)展或防止長期殘疾臨床尚不清楚?，F(xiàn)有MS治療藥物干擾素β-1a，需經(jīng)肌肉注射給藥，每周一次。聚乙二醇化干擾素β-1a是“PEG化”的干擾素β-1a，藥效長，可以皮下給藥，每兩周一次。

3 銀屑病治療藥物：阿普思特

阿普思特(Am p rem ilast)是口服磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制劑，用于治療成人活性銀屑病關(guān)節(jié)炎(2014年3月批準(zhǔn))和中度至重度銀屑病(2014年9月批準(zhǔn))。PDE4降解環(huán)磷酸腺苷(cAMP)成AMP。阿普思特抑制PDE4，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的下調(diào)。

藥物對治療成人活性銀屑病關(guān)節(jié)炎的批準(zhǔn)是基于3個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗[16]。試驗納入1493例對疾病調(diào)節(jié)抗風(fēng)濕藥(DMARD)治療無應(yīng)答的患者，治療初始終點為美國風(fēng)濕病學(xué)會風(fēng)濕病ACR20反應(yīng)評估(疾病與基線比較有≥ 20%的改善)。治療16周后，阿普思特(30mg 每日兩次)組患者比安慰劑組有顯著百分比提高(32～41%對18～19%)。阿普思特組患者與安慰劑組比較，ACR50或ACR70無顯著提高。

藥物對中度至重度銀屑病的批準(zhǔn)是基于2個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(ESTEEM 1和2)[17]。在兩項研究中，參與者隨機(jī)接受阿普思特(30m g，每天2次)或安慰劑治療16周。主要終點是銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI-75)減少75%患者的比例。在第16周，治療組相對于安慰劑組PASI-75比例分別為33%對5%(ESTEEM 1) 和28%對5%(ESTEEM 2)。臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和頭痛。這些反應(yīng)在前兩周的治療中發(fā)生最頻繁，通常隨著藥物的繼續(xù)使用而減少。目前為止，沒有藥物導(dǎo)致惡性腫瘤或嚴(yán)重感染風(fēng)險增加，包括結(jié)核病再活化的風(fēng)險。藥物可增加抑郁癥的風(fēng)險。有報道體重減少5%～10%。

為減少胃腸道不良反應(yīng)，藥物應(yīng)從每次10mg每日2次經(jīng)6天滴定到每次30mg每日2次。嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)減少為每日1次。對可能加重抑郁和導(dǎo)致體重減少的患者進(jìn)行監(jiān)測。藥物主要經(jīng)CYP3A4代謝，應(yīng)避免同時服用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑。

阿普思特是FDA妊娠藥物分級C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：銀屑病是一種慢性、免疫失調(diào)疾病?；颊呖沙尸F(xiàn)顯著的一系列不同嚴(yán)重程度的皮膚病和風(fēng)濕病體征和癥狀。外用制劑仍是治療輕微銀屑病斑塊的一線藥物。如患者有更大面積的體表斑塊或疾病顯著影響生活質(zhì)量，可采用全身性或光線療法。系統(tǒng)用藥治療銀翹病，大致可分為小分子口服藥物和通過注射或輸注給藥的生物制劑。治療可采用小分子、生物制劑和光療組合來產(chǎn)生協(xié)同作用或防止生物免疫原性的發(fā)展[18]。

高達(dá)40%銀屑病患者可出現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎。輕度患者可嘗試非甾體抗炎藥(NSA IDs)治療。中度至重度患者可使用DMARD甲氨蝶呤治療。如果甲氨喋呤治療12～16周后，僅有很小的改善，可以添加腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑或取代甲氨喋呤治療。TNF抑制劑包括阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、戈利木單抗和聚乙二醇結(jié)合賽妥珠單抗。優(yōu)特克單抗，人白介素-12和-23拮抗劑，也已被FDA批準(zhǔn)用于治療活性銀屑病關(guān)節(jié)炎。臨床上尚無優(yōu)特克單抗與TNF抑制劑療效的比較。生物療法雖然有效但價格昂貴，需要非腸道給藥，存在感染風(fēng)險增加等不良反應(yīng)。此外，相當(dāng)一部分患者可隨著時間對治療失去療效[19]。

PDE-4是一個cAM P的特異性磷酸二酯酶，在炎性細(xì)胞中具有主導(dǎo)地位。對PDE-4的抑制提升細(xì)胞內(nèi)cAM P，從而下調(diào)炎癥反應(yīng)并增加抗炎細(xì)胞因子，如白介素(IL)-10，IL-23，TNF-α和干擾素-γ的產(chǎn)生。通過針對炎癥信號級聯(lián)重要組成部分而不是針對一個單一的炎癥標(biāo)記物，對PDE-4的抑制可以恢復(fù)促炎癥信號和抗炎癥信號之間的自我平衡[18]。阿普思特是第一個口服PDE-4抑制劑，臨床試驗表明藥物可有效改善對DMARD無療效的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者癥狀，尚無與TNF抑制劑和優(yōu)特克單抗的直接比較。藥物主要的不良反應(yīng)為胃腸道毒性。

4 罕見病治療藥物

4.1 戈謝病新藥：依利格魯司特 依利格魯司特(Eliglustat)是葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑，用于成年CYP2D6強(qiáng)代謝、中間代謝或弱代謝患者I型戈謝病(Gaucher)長期治療，藥物在CYP2D6超快速代謝患者可能無法達(dá)到足夠的濃度來產(chǎn)生治療效果。

藥物的安全性和有效性是基于2個多國Ⅲ期臨床試驗(ENGAGE和ENCORE)[20]。ENGAGE試驗納入40例患者，治療9個月后，治療組相比于安慰劑組初級終點(脾體積從基線百分比變化)有顯著的變化(-27.8%對2.3%)。ENCORE試驗為非劣效性試驗，納入159例患者，患者接受過伊米苷酶的酶替代治療。復(fù)合主要終點(脾體積、肝體積和血小板計數(shù)從基線的變化)，依利格魯司特不劣于伊米苷酶。最常見的不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、惡心、腹瀉、腰痛、四肢痛和上腹部疼痛。

該藥經(jīng)口服給藥。CYP2D6強(qiáng)或中間代謝患者每次84mg，每日2次；CYP2D6弱代謝患者，每次84mg，每日1次。肝功能和中度或嚴(yán)重腎功能受損患者禁用。

依利格魯司特是FDA妊娠藥物分級C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：戈謝病1型是一種罕見的常染色體隱性溶酶體貯積病，由溶酶體酶β葡糖苷酶的缺乏而引起。β葡糖苷酶催化鞘脂葡糖轉(zhuǎn)化成葡萄糖和神經(jīng)酰胺。酶缺乏引起葡糖在肝、脾、骨骼內(nèi)巨噬細(xì)胞溶酶體內(nèi)的積累，從而產(chǎn)生泡沫細(xì)胞或“戈謝細(xì)胞”。臨床表現(xiàn)為脾臟和肝臟增大、骨骼并發(fā)癥、貧血和血小板減少癥。標(biāo)準(zhǔn)治療是使用酶替代療法，伊米苷酶(重組人β葡糖苷酶)可以逆轉(zhuǎn)或阻止疾病進(jìn)展，但治療價格昂貴，并且需要患者一生頻繁的靜脈內(nèi)輸注給藥。此外，酶替代療法存在過敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險和罕見抗體的產(chǎn)生進(jìn)而降低療效[20]。依利格魯司特是第一個口服戈謝病1型治療藥物，可作為治療首選藥物。但CYP2D6超快速代謝患者由于可能無法達(dá)到治療濃度應(yīng)禁用。對CYP2D6代謝率不確定患者，無特定推薦劑量。

4.2 脂肪代謝障礙新藥：美曲普汀 美曲普汀(M etreleptin) 是在大腸桿菌中產(chǎn)生的重組瘦蛋白類似物，用于治療成人和兒童先天性或后天性普遍性脂肪代謝障礙瘦蛋白缺乏并發(fā)癥。目前還沒有被批準(zhǔn)用于局部脂肪代謝障礙，包括那些與使用蛋白酶抑制劑相關(guān)的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的治療。瘦蛋白是一種蛋白質(zhì)激素，從脂肪組織分泌作用于下丘腦誘發(fā)飽足感。瘦蛋白缺乏患者，給予外源性瘦蛋白可導(dǎo)致體重減輕和降低血中胰島素、葡萄糖和甘油三酯的水平。它對一般肥胖沒有療效。

藥物的批準(zhǔn)是基于1個開放式、單臂臨床試驗[21]。試驗納入48例先天性或獲得性普遍性脂肪代謝障礙和糖尿病、高甘油三酯血癥和/或高胰島素血癥患者。美曲普汀治療12個月后，與基線相比，平均糖化血紅蛋白、空腹血糖水平和平均空腹甘油三酯水平都顯著降低。最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、低血糖、體重下降和腹痛。藥物有黑框警告，患者可產(chǎn)生抗美曲普汀抗體、嚴(yán)重感染和日益惡化的代謝控制，以及部分后天普遍性脂肪代謝障礙患者服用美曲普汀出現(xiàn)T-細(xì)胞淋巴瘤。美曲普汀是FDA妊娠藥物分級C類，是否分泌到乳汁未知。

藥品評價/治療地位：脂肪代謝障礙是一種極為罕見的疾病，可影響整個身體(普遍性脂肪代謝障礙)或身體的局部區(qū)域。先天和后天的普遍性脂肪代謝障礙的特征是幾乎完全缺乏脂肪組織。脂肪在肌肉和肝臟組織異位沉積，可引起代謝并發(fā)癥，包括胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖尿病和非酒精性脂肪肝病?；颊呖沙霈F(xiàn)嚴(yán)重的高甘油三酯血癥，可導(dǎo)致急性胰腺炎。代謝障礙通常由于過度吞食食物而加重，這已被歸因于瘦蛋白缺乏。與H IV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療相關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良，是最常見的脂肪營養(yǎng)障礙形式，也具有瘦蛋白水平降低、血脂異常、高甘油三酯血癥和胰島素抗性[22]。

美曲普汀(模擬瘦蛋白)可以改善全身脂肪代謝障礙患者的代謝異常，藥物的長期安全性未知。美曲普汀還可能有效地治療HIV相關(guān)脂肪營養(yǎng)不良，但此用途尚未被批準(zhǔn)。

4.3 莫爾基奧甲綜合癥新藥：α-埃洛硫酸酯酶 α-埃洛硫酸酯酶(Elosu lfase alpha)是治療粘多糖貯積病(M PS)IVA型(莫爾基奧甲綜合征，M orquio A)的酶替代治療藥物。莫爾基奧甲綜合征是由于N-乙?；?6-硫酸鹽硫酸酯酶(GALNS)不足引起的一個罕見的常染色體隱性溶酶體貯積病。這種酶的缺乏可影響骨骼發(fā)育、生長和運(yùn)動。在美國大約有800例莫爾基奧綜合征患者。α-埃洛硫酸酯酶旨在替換涉及代謝途徑中重要的缺失的GALNS酶。

藥物的安全性和有效性是建立在有176名患者的臨床試驗(參與者從5歲到57歲不等)[23]。與安慰劑組相比，治療組患者6分鐘步行試驗平均多走了22.5米。治療中最常見的副作用包括發(fā)燒、嘔吐、頭痛、惡心、腹痛、發(fā)冷和疲勞。藥物有包括過敏反應(yīng)風(fēng)險的黑框警告。臨床試驗中，一些患者出現(xiàn)了危及生命的過敏反應(yīng)。在不到5歲的兒童患者中藥物的安全性和有效性尚未確定。

藥品評價/治療地位：莫爾基奧甲綜合征最常見的異常是與肌肉骨骼系統(tǒng)紊亂相關(guān)，如乏力、發(fā)育不良、骨骼畸形和步態(tài)異常。隨著病情的發(fā)展，所有患者呈現(xiàn)齒狀突發(fā)育不全和頸椎不穩(wěn)。其他障礙包括心臟瓣膜病、冠狀動脈內(nèi)膜硬化、主動脈瘤、限制性和阻塞性氣道問題、角膜混濁和聽力損失[23]。迄今為止，莫爾基奧甲綜合征的治療一直是姑息控制癥狀，防止骨骼畸形和其他并發(fā)癥以及降低相關(guān)聯(lián)的殘疾。α-埃洛硫酸酯酶是唯一被批準(zhǔn)用于莫爾基奧甲綜合癥的針對治療藥物。

4.4 多中心卡斯特曼(Castleman)病新藥：司妥昔單抗 司妥昔單抗(Siltuximab)是白細(xì)胞介素-6(IL-6)拮抗劑，用于治療多中心卡斯特曼病(MCD)，患者需HIV陰性和人類皰疹病毒8型(HHV-8)陰性。

藥物的批準(zhǔn)是基于1項雙盲臨床試驗[24]。試驗納入79例MCD患者(患者HIV和HHV-8陰性)?；颊弑浑S機(jī)分為支持治療加司妥昔單抗或支持治療加安慰劑組，患者每3周治療一次，直到治療失敗。司妥昔單抗組有34% 患者達(dá)到治療初始終點，而安慰劑組沒有。常見的不良反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、體重增加、高尿酸血癥和上呼吸道感染。長期安全性研究顯示，藥物無累積毒性，平均隨訪5.1年無死亡病例。

建議劑量為每3周給予11mg/kg, 靜脈滴注1小時。藥物是FDA妊娠藥物分級C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：MCD是罕見淋巴增殖性疾病，與IL-6過量釋放和其它促炎細(xì)胞因子有關(guān)。患者通常表現(xiàn)出全身淋巴結(jié)腫大，嚴(yán)重的情況下可伴有肝脾腫大。目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療MCD的藥物。司妥昔單抗是第一個被批準(zhǔn)的藥物。

5 造影劑

5.1 PET成像造影劑：氟比他班 氟比他班(Florbetaben) 是PET大腦成像造影劑，用來估計有認(rèn)知障礙成年人β淀粉樣神經(jīng)炎斑密度，能協(xié)助臨床對阿爾茨海默病(AD)或其他認(rèn)知減退疾病的診斷。其他兩個PET造影劑包括Florbetapir(2012年批準(zhǔn))和Flutemetamol(2013年批準(zhǔn))。與這些造影劑一樣，F(xiàn)lorbetaben陽性掃描并不能確立AD或其他任何認(rèn)知障礙的診斷，但是陰性掃描結(jié)果可提示稀疏或無淀粉樣斑塊，減少了患者的認(rèn)知功能障礙是AD造成的可能性。臨床試驗中，最常見的不良反應(yīng)是注射部位疼痛、刺激以及注射或施用部位紅斑[25]。

5.2 超聲心動圖新造影劑：硫脂六氟化球 硫脂六氟化球(Sulfur Hexa f l uoride Lipid M icrosphere)是超聲心動圖新的微泡造影劑。造影劑由氣體填充的微泡(或微球體)組成，可反映聲波以增強(qiáng)圖像來幫助醫(yī)生更清晰看到患者的心臟。其使用利于左心室和心內(nèi)膜內(nèi)側(cè)光滑邊緣更清晰的成像[26]。最常見的不良反應(yīng)是頭痛和惡心。所有的微泡造影劑，包括硫脂六氟化球有嚴(yán)重心肺反應(yīng)，包括致命的心跳或呼吸驟停風(fēng)險的黑框警告，尤其是有某些心臟疾病患者，最嚴(yán)重的反應(yīng)發(fā)生在使用造影劑30分鐘內(nèi)[26]。

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