血管性認知功能障礙的實驗研究進展

摘要:目前，血管性認知功能障礙發(fā)病機制及中西醫(yī)治療機理方面的相關(guān)實驗研究取得了較大進展。本文搜索知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫近5年的數(shù)據(jù)，以實驗研究為切入點，分析、歸納、總結(jié)并綜述血管性認知功能障礙的發(fā)病機制及治療機理，為血管性認知功能障礙的進一步防治提供實驗依據(jù)。

文獻標識碼: A

文章編號:2095－5375(2015) 11－0658－003

基金項目:廣西區(qū)衛(wèi)計委重點課題資助(No.S201410－01)

作者簡介:譚璐璐，女，主治醫(yī)師，研究方向:腦血管病的中西醫(yī)結(jié)合研究，E－mail: tll20030615@126.com

通訊作者:劉泰，男，主任醫(yī)師，教授，研究方向:腦血管疾病的中西醫(yī)結(jié)合臨床、科研和教學(xué)，Tel: 0771－5848502，E－mail: liutai590216@ 163.com

Experimental research progress on vascular cognitive impairment

TAN Lu-lu，ZENG Pei-pei，LIU Tai

(The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，China)

Abstract: At present，great progress has been obtained the related experimental studies on treatment of vascular cognitive impairment(VCI) pathogenesis and mechanism of integrated traditional Chinese and western medicine.According to CNKI，Wanfang，VIP database of nearly five years of data，with experimental study as the breakthrough point，This paper analyzed，generalized，summarized and reviewed the pathogenesis and treatment mechanism of VCI，to provide experimental basis for further prevention treatment of VCI.

Key words: Vascular; Cognitive dysfunction; Pathogenesis; Treatment; Research progress

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是由腦血管病危險因素或各種腦血管病引起的以認知障礙為表現(xiàn)的一類綜合征 ［1］。目前VCI在認知疾病中占有相當(dāng)大的比例，研究數(shù)據(jù)表明VCI已成為現(xiàn)今癡呆的第二大病因。64%的卒中后患者存在認知功能損害，約1/3會明確發(fā)展為癡呆 ［2］。其發(fā)病率日益增高，但其發(fā)病機制有待進一步明確，臨床療效也有待提高。有學(xué)者認為慢性腦缺血是血管性認知功能障礙的重要病理基礎(chǔ) ［3］，圍繞此假說進行了大量的實驗研究，在VCI的發(fā)病機制及治療機理方面取得了較大進展，現(xiàn)就近5年的現(xiàn)狀綜述如下。

1　發(fā)病機制研究

中醫(yī)對VCI發(fā)病機制的認識主要見于中醫(yī)古籍記載中，有待于實驗研究進一步闡明?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于VCI的發(fā)病機制尚未完全明了，其包括線粒體損傷、炎癥反應(yīng)、一氧化氮大量合成、蛋白質(zhì)合成抑制、多巴胺和神經(jīng)凋亡、氧化損傷等等學(xué)說，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一個復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，血管因素可引起某一節(jié)點異常。通過級聯(lián)反應(yīng)影響認知功能。近幾年通過實驗研究證實并被學(xué)術(shù)界認同的發(fā)病機制可概括為炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙和氧化損傷3個方面。

1.1炎癥反應(yīng)學(xué)說　炎癥反應(yīng)是腦缺血損傷的一個重要因素。研究表明高炎癥反應(yīng)可影響認知功能 ［4］。腦缺血損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是一個復(fù)雜的動態(tài)過程。目前對于VCI炎癥反應(yīng)的研究很多，對于與其有關(guān)的蛋白表達及分子通道卻甚少涉及。相關(guān)研究表明Rho激酶(ROCK)是一種絲氨酸－蘇氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效應(yīng)分子，廣泛表達于神經(jīng)元及炎性細胞，并參與炎癥反應(yīng)的過程。細胞分裂周期蛋白42(Cdc42)是Rho家族的一員，研究表明Cdc42表達量的降低參與了慢性腦缺血認知功能障礙的形成，調(diào)控Cdc42的表達，降低炎癥反應(yīng)，促進神經(jīng)元細胞再生為VCI提供新的治療靶點 ［5］。張敏慧等 ［6］認為犬尿氨酸通路(KYN)中由致炎細胞因子干擾素、TNF－α高表達能重復(fù)誘導(dǎo)吲哚胺2，3－加氧酶(IDO)的產(chǎn)生，活化的IDO進而影響到KYN的代謝通路，最終誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活化作用導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、死亡，引起認知功能障礙。為研究IDO抑制劑應(yīng)用于VCI早期干預(yù)提供依據(jù)。

1.2神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙學(xué)說　海馬CAl區(qū)是與空間學(xué)習(xí)記憶關(guān)系最為密切的功能區(qū)。劉榮麗等 ［7］研究發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)Numb表達下調(diào)與認知功能障礙相關(guān)聯(lián)。學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性密切相關(guān)，神經(jīng)細胞突觸傳遞結(jié)構(gòu)的改變可引起認知功能改變 ［8］。突觸素可參與突觸傳遞結(jié)構(gòu)囊泡的轉(zhuǎn)運和遞質(zhì)的釋放，郭鐵 ［9］研究表明慢性腦缺血大鼠海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)CA1區(qū)、CA3區(qū)及齒狀回內(nèi)突觸素明顯逐漸減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞加工出現(xiàn)障礙導(dǎo)致認知功能障礙的發(fā)生。

1.3氧化損傷學(xué)說　腦組織在缺血再灌注時可產(chǎn)生大量氧自由基，對大鼠神經(jīng)元造成損害，引起細胞凋亡，最終導(dǎo)致VCI和癡呆。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)－1α是低氧誘導(dǎo)結(jié)合蛋白，是誘導(dǎo)低氧基因和修復(fù)細胞氧內(nèi)環(huán)境的一核心調(diào)節(jié)因子，有證據(jù)證明HIF－1α參與缺血、缺氧性損傷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ［10］，魏愛宣等 ［11］在此基礎(chǔ)上通過動物實驗發(fā)現(xiàn)HIF－1α及其相關(guān)靶基因血紅素加氧酶(HO)－1在慢性腦缺血的過程中表達上調(diào)，此實驗表明通過調(diào)節(jié)HIF－1α活性可防止慢性腦缺血引起的認知功能障礙的發(fā)生。有大量證據(jù)表明缺血缺氧后神經(jīng)細胞的死亡受到半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶caspases的調(diào)節(jié) ［12］。李昕華等 ［13］以細胞凋亡基因Caspase －3為靶點，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Glial cell line －derived neurotrophic factor，GDNF)能抑制神經(jīng)細胞凋亡，抵抗氧化應(yīng)激引起的認知功能損傷。

2　治療機制研究

2.1中醫(yī)治療機制　本病中醫(yī)治療機制的實驗研究主要基于益精填髓、補腎健脾兼化濁開竅、活血祛毒之理論基礎(chǔ)。祛邪扶正，健脾補益后天，以后天之精滋養(yǎng)先天，腎精充足，髓隨精生，腦髓得以充養(yǎng)則神明清醒。近5年來對于中醫(yī)中藥的研究主要涉及下面3個方面。

2.1.1　中成藥　范雯等 ［14］觀察具有補腎益髓、活血通脈之功效的補腎活血方(方藥組成:肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精、丹參)對VCI神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的影響發(fā)現(xiàn)，補腎活血方可抑制腦內(nèi)Ach、5－HT、DA含量的減少，保護大腦學(xué)習(xí)記憶能力。其機制可能與其調(diào)節(jié)腦內(nèi)興奮性氨基酸(EAA)與抑制性氨基酸(IAA)含量及其受體表達，改善EAA/IAA失衡，降低氨基酸興奮性神經(jīng)毒性作用有關(guān)。但補腎活血方改善EAA/IAA失衡，提高血管性認知障礙大鼠認知能力的作用機制尚需更深入的研究探討。劉俊 ［15］研究了由床子、女貞子、枸杞子、人參、制首烏等組成的補腎益智方對海馬區(qū)神經(jīng)元再生的影響，發(fā)現(xiàn)補腎方可降低海馬神經(jīng)元細胞凋亡率，提示補腎方可促進認知功能障礙小鼠海馬區(qū)神經(jīng)再生，從而改善認知功能。李文等 ［16］研究由何首烏、黃芪、天麻、丹參、川芎等藥物組成之首烏益智膠囊，發(fā)現(xiàn)其能明顯增強VCI大鼠新生血管密度，促進腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子的表達，誘導(dǎo)血管再生，對腦缺血后神經(jīng)元發(fā)揮修復(fù)和保護作用。為預(yù)防和治療血管性認知障礙神經(jīng)功能減退提供了重要依據(jù)。但是具體的機制和環(huán)節(jié)尚不明確，需要進一步的研究證實。劉琳等 ［17］研究芎麻滴丸對VCI大鼠認知功能的研究發(fā)現(xiàn)，芎麻滴丸可以抑制血管性認知功能障礙發(fā)病過程中蛋白的變化，且以低劑量效果最為顯著。其機制可能與其能抑制細胞凋亡，保護神經(jīng)元細胞，從而預(yù)防認知障礙發(fā)生有關(guān)。

2.1.2單味中藥　雖然單味中藥在治療認知功能障礙方面起步較晚，但在動物實驗研究階段取得了一定的療效。近年來對中藥有效成分的研究主要有補虛類中藥，如人參的主要成分人參皂苷能上調(diào)大鼠腦內(nèi)巢蛋白(胚胎形成早期神經(jīng)上皮細胞內(nèi)的一種中間絲蛋白，在未分化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達)表達水平，保護腦缺血再灌注損傷神經(jīng) ［18］。活血化瘀類中藥，如銀杏提取物能明顯抑制Bax蛋白表達，促進血管性癡呆(VD)大鼠海馬組織Bc1－2蛋白表達，減輕腦缺血對海馬神經(jīng)元的損傷，從而防止認知功能障礙的發(fā)生 ［19］。清熱類中藥，如知母有效成分知母皂苷元能減輕缺血后的神經(jīng)元損傷、炎性損傷，從而提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力 ［20］。

2.1.3針灸治療　針灸對于VCI的治療具有多環(huán)節(jié)、多層次、全面調(diào)整的作用，其作用機制與調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)、改善腦血液循環(huán)、保護腦神經(jīng)元有關(guān)。陳英華等 ［21］研究發(fā)現(xiàn)，針刺四神聰、風(fēng)池能抑制缺血所引起的炎性細胞因子釋放，減輕神經(jīng)細胞的炎性損傷，從而改善大鼠認知功能，并且電針效果更為顯著，為臨床針刺治療認知功能障礙提供一定的理論和實驗依據(jù)。殷曉莉等 ［22］研究顯示，電針督脈穴能提高SOD活力、降低MDA含量，清除自由基損傷，保護海馬神經(jīng)元細胞，從而改善認知功能。楊春壯等 ［23］研究針灸百會、大椎、人中穴對癡呆大鼠的影響發(fā)現(xiàn)，針灸治療能降低VD大鼠腦和血液內(nèi)AchE活性，改善膽堿能系統(tǒng)的功能，調(diào)節(jié)Ach生理代謝，達到改善認知功能的作用。

2.2西醫(yī)治療機制　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其沒有有效的治療措施，有的只能改善一些記憶及認知功能，使其病情進展緩慢，延長生命?，F(xiàn)代實驗研究主要包括膽堿酯酶抑制劑，鹽酸多奈哌齊能上調(diào)大鼠海馬CA1區(qū)N－甲基－D－天門冬氨酸受體2B的表達，減輕EAA的毒性作用，從而保護神經(jīng)細胞，改善學(xué)習(xí)記憶能力 ［24］?？寡趸瘧?yīng)激藥物綠茶多酚，可通過抑制慢性腦低灌注后海馬組織氧自由基的產(chǎn)生，增強海馬組織的抗氧化能力，從而改善慢性腦低灌注后的認知功能損害 ［25］。抑制細胞凋亡藥物如丁苯酞，能通過減輕慢性缺血時Aβ的表達，抑制神經(jīng)細胞凋亡，減輕神經(jīng)毒性作用，保護腦細胞，改善認知功能 ［26］。抑制炎癥反應(yīng)藥物如椒苯酮胺，能抑制炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，減輕腦組織損傷，增強細胞對缺血再灌注的耐受，但對認知障礙的影響程度仍不明確 ［27］。

3　展望

綜上所述，VCI發(fā)病機制及中西醫(yī)治療機理方面的相關(guān)實驗研究為VCI的早期診斷和預(yù)防提供了光明的前景，為VCI的治療提供了實驗依據(jù)。但目前在VCI中醫(yī)發(fā)病機制研究方面尚缺乏相應(yīng)的實驗研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機制也有待于進一步明確。西醫(yī)治療只能改善及延緩病情，不能達到治愈的目的，中醫(yī)藥對VCI治療的實驗研究尚處于初步階段，相關(guān)的單味中藥及中成藥、中醫(yī)針灸等治療已取得相應(yīng)的成效，但仍需要更多的實驗研究成果支持。通過依據(jù)相關(guān)的實驗證據(jù)建立公認的VCI診斷和治療標準，有利于規(guī)范化的臨床診療，并通過積極預(yù)防，早期干預(yù)，降低VCI的發(fā)生。