ACE2-Ang(1-7)-Mas軸與肺動脈高壓的研究進(jìn)展

李媛綜述 王安才審校

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ACE2-Ang(1-7)-Mas軸與肺動脈高壓的研究進(jìn)展

李媛綜述 王安才審校

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2；血管緊張素(1-7)；肺動脈高壓

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.032

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸已成為近年的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，其能對抗ACE-AngII-ATlR軸的收縮血管、促細(xì)胞增生、促炎及抗纖維化作用，發(fā)揮舒張血管、抑制細(xì)胞增生和抗炎的作用，有效降低肺血管阻力，抑制肺血管重構(gòu)，從而預(yù)防肺動脈高壓的發(fā)生。

1 肺動脈高壓的定義與分類

肺動脈高壓(pulmonaryhypertension)是由心、肺或肺血管本身疾病等多種原因引起的一種病理生理狀態(tài)，以肺動脈壓異常升高為特征，引起肺循環(huán)壓力及阻力增加，最終導(dǎo)致右心負(fù)荷增加，右心功能不全，肺血流減少，而引起的一系列臨床表現(xiàn)。而其病因至今尚不完全清楚。最新血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測量平均動脈壓(meanpulmonaryarterypressure，mPAP)≥25mmHg。在2008年于第4屆肺動脈高壓會議上，世界衛(wèi)生組織(WHO)重新修訂了肺動脈高壓的分類為：(1)動脈性肺動脈高壓：包括特發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、藥物所致和毒物所致肺動脈高壓、疾病相關(guān)性肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓。(2)左心疾病所致的肺動脈高壓：包括收縮性心功能不全、舒張性心功能不全、心臟瓣膜病。左心房/室病變或左心瓣膜病引起肺靜脈淤血和壓力增高，如左心衰竭、二尖瓣狹窄、關(guān)閉不全等，此時肺動脈內(nèi)的血只有克服肺靜脈高壓才能通過毛細(xì)血管流向肺靜脈，肺動脈壓力增高，引起肺循環(huán)血流動力學(xué)改變和肺血管重構(gòu)，進(jìn)一步導(dǎo)致肺動脈高壓。(3)肺部疾病和/或低氧所致的肺動脈高壓：包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、其他限制性與阻塞性通氣障礙并存的肺部疾病、睡眠呼吸障礙、肺泡低通氣、長期居住高原環(huán)境、肺發(fā)育異常。(4)慢性的血栓栓塞性肺動脈高壓：包括近端或遠(yuǎn)端的肺血栓栓塞，還包括腫瘤、寄生蟲、異物等引起的栓塞。深靜脈血栓形成和肺栓塞在臨床工作中經(jīng)常遇到，發(fā)病率、致死率、致殘率都很高，由此而誘發(fā)的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓也有很高的發(fā)生率，臨床上也很常見。(5)未明多因素機(jī)制所致的肺動脈高壓：如代謝性疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病、血吸蟲病、艾滋病毒感染、接受透析治療的慢性腎功能不全等均可以引起肺動脈高壓。其中，動脈性肺動脈高壓、肺部疾病或低氧所致的肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、未明原因所致肺動脈高壓為毛細(xì)血管前性肺動脈高壓，血流動力學(xué)的特征為mPAP≥25mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonarycapillarywedgepressure，PCWP)或左心室舒張末壓<15mmHg；而左心疾病所致的肺動脈高壓為毛細(xì)血管后性肺動脈高壓，血流動力學(xué)的特征為mPAP≥25mmHg，PCWP或左心室舒張末壓>15mmHg。

2 肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制

以往將肺動脈高壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性，但只有少數(shù)肺動脈高壓是原發(fā)性，多繼發(fā)于心血管疾病、肺血管病變、病毒感染、遺傳等。研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓病理改變極其復(fù)雜，主要包括肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、肺小動脈的肌化、血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖導(dǎo)致肺血管收縮增強(qiáng)、肺血管重構(gòu)、肺小血管原位血栓形成、肺組織炎性反應(yīng)，其發(fā)生涉及細(xì)胞、體液、神經(jīng)、分子遺傳、慢性缺氧等多個途徑，最常見的原因是慢性缺氧[1，2]。

2.1 遺傳機(jī)制Dresdale等[3]曾在1954年第一次發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathicpulmonaryarterialhypertension，IPAH)患者有遺傳傾向。而后續(xù)大量研究發(fā)現(xiàn),IPAH為常染色體顯性遺傳,且有隔代遺傳現(xiàn)象及遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即IPAH患者后代的發(fā)病年齡會逐漸提前、病情逐漸嚴(yán)重。Morse等[4]發(fā)現(xiàn)易感基因位于Zq31-33。Dresdale等[3]發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白II型受體(bonemorphogeneticproteinreceptorII，BMPR2)基因突變導(dǎo)致BMPR2的功能缺陷是IPAH重要的發(fā)病機(jī)制。BMP屬于TGF-β超家族,由平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成并分泌,調(diào)控胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài),抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。BMP調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及2種跨膜絲氨酸—蘇氨酸激酶受體蛋白,BMPR2激酶區(qū)的點(diǎn)突變及結(jié)構(gòu)域異常能對受體功能起到顯性抑制作用,阻斷信號通路,使細(xì)胞過度增殖、凋亡受到抑制,進(jìn)而引起血管重構(gòu)、發(fā)生肺動脈高壓。此外有研究發(fā)現(xiàn)，激動素受體樣激酶-l(activin-receptor-likekinase1，ALK1) 發(fā)生基因突變影響也與IPAH發(fā)生有關(guān)[5]。

2.2 細(xì)胞機(jī)制 肺動脈高壓(PAH)最基本病理特征是肺動脈血管重構(gòu)。在PAH的患者中，各級肺動脈均可發(fā)生血管重構(gòu)，且嚴(yán)重程度與預(yù)后有一定關(guān)系。肺血管重構(gòu)引起肺動脈血管內(nèi)膜中層明顯增厚、管腔狹窄、管壁僵硬，最終導(dǎo)致PAH的發(fā)生。內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血小板等細(xì)胞異常參與其形成，血管收縮因子和血管舒張因子、促進(jìn)增殖因子和抑制增殖因子、促凝物質(zhì)和抗凝物質(zhì)等多種血管活性物質(zhì)的失衡，使肺動脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)異常增殖，激活成纖維細(xì)胞，釋放炎性因子，導(dǎo)致血管阻力增高和肺動脈壓力增高。肺血管內(nèi)皮損傷后可促進(jìn)血小板活化、凝集，及血栓調(diào)節(jié)素系統(tǒng)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常, 形成肺動脈原位血栓。在部分IPAH患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6等炎性細(xì)胞因子、抗核抗體等自身抗體水平增高，肺組織中可見淋巴細(xì)胞及局巨噬細(xì)胞浸潤，說明炎性細(xì)胞可能與IPAH發(fā)生有關(guān)[6]。

2.3 分子機(jī)制 在肺組織中，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血小板和單核巨噬細(xì)胞等能夠產(chǎn)生多種血管活性物質(zhì),其中收縮因子包括血栓素A2(TX2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管緊張素II、五羥色胺(5-HT)，舒張因子包括前列環(huán)素、一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氫(H2S)、腎上腺髓質(zhì)素(ADM)、血管活性腸肽。正常生理情況下這些物質(zhì)間處于動態(tài)平衡, 維持肺血管的正常生理結(jié)構(gòu)和功能。但在一些外界刺激下(如缺氧、高肺血流、炎性反應(yīng)、藥物和毒物等), 打破了分泌平衡, 會促進(jìn)血管收縮、血管重構(gòu)以及血栓形成, 這是肺動脈高壓發(fā)生的重要機(jī)制。

此外，血管壁平滑肌細(xì)胞鉀通道缺陷也可引起PAH的發(fā)生。肺動脈平滑肌收縮與電壓依賴性鉀(K+)通道(Kv)有關(guān)。Kv功能缺陷使K+外流減少,細(xì)胞膜為除極狀態(tài), 鈣通道開放,Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平升高, 從而使血管收縮。

3 ACE2-Ang(1-7)-Mas軸概述

腎素—血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)是一個復(fù)雜且作用廣泛的調(diào)節(jié)系統(tǒng),參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫、凋亡、生長、老化、炎性反應(yīng)、營養(yǎng)代謝、組織修復(fù)、生殖發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)傳導(dǎo)等多種生理活動。RAS是經(jīng)典的循環(huán)酶通道，對維持人體血壓、水電解質(zhì)和體液平衡、心血管穩(wěn)態(tài)、心血管系統(tǒng)正常發(fā)育發(fā)揮著重要作用[7]。RAS不單作為一個整體而存在，機(jī)體多個器官內(nèi)部存在獨(dú)立的RAS，如心臟、血管、腦、腎臟、腎上腺等。目前已發(fā)現(xiàn)幾十種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensinreceptoeblockers,ARB)，成為重要的抗高血壓藥物，是目前控制高血壓、預(yù)防心肌肥厚最有效的藥物之一。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)在肺部表達(dá)最為豐富，然而對于PAH依然無有效的藥物治療。大量研究證實(shí)，肺組織局部RAS內(nèi)在穩(wěn)態(tài)失衡與PAH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。RAS主要由2條相互拮抗協(xié)調(diào)的軸組成，即ACE-AngII-ATlR軸和ACE2-Ang(1-7)-Mas軸。作為RAS中經(jīng)典的ACE-AngII-ATlR軸，已經(jīng)證實(shí)能夠調(diào)節(jié)血壓和水鈉平衡，還具有促增殖、促炎性反應(yīng)和收縮血管等作用。而近年來ACE2-Ang(1-7)-Mas軸已逐漸成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，它能對抗ACE-AngII-ATlR軸的收縮血管、促細(xì)胞增生、促炎及抗纖維化作用，發(fā)揮舒張血管、抑制細(xì)胞增生和抗炎的作用，有效降低肺血管阻力，抑制肺血管重塑，從而預(yù)防肺動脈高壓的發(fā)生[8，9]。

3.1ACE2ACE2與ACE結(jié)構(gòu)相似，是人類ACE的第一個同源基因，但生理作用卻不相同。ACE2在人體心臟、肺臟、腎臟、胃腸、睪丸、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、胰腺和卵巢、子宮內(nèi)膜等處均有表達(dá)，但不同部位表達(dá)量有所不同，說明其在機(jī)體的作用復(fù)雜多變[10]。ACE2相對分子量為120kD，位于X染色體的第Xp22位點(diǎn)，是一種鋅依賴性金屬蛋白酶，為單羧肽酶，且性質(zhì)專一，它可降解AngⅡ羧基端的苯丙氨酸，生成Ang(1-7)，同時也可降解AngI的羧基末端，轉(zhuǎn)化成Ang(1-9)。ACE2是AngII水解的主要途徑，Ang(1-7)是其主要產(chǎn)物，因?yàn)锳CE2對AngII的水解活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于是AngI，大概為400倍[11]。

3.2Ang(1-7)Ang(1-7)相對分子質(zhì)量為899.0kD，是一種活性7肽，由天冬氨酸、精氨酸、纈氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、組氨酸、脯氨酸組成，廣泛表達(dá)于機(jī)體心臟、血管、腦、腎臟、卵巢、子宮、胎盤等組織器官。目前認(rèn)為，Ang(1-7)主要由下列三條途徑生成：(1)在脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶(PE)或中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)的作用下，AngI轉(zhuǎn)化成Ang(1-7)；(2)在ACE2的作用下，AngII轉(zhuǎn)化成Ang(1-7)；(3)在NEP或ACE的作用下，Ang(1-9)轉(zhuǎn)化成Ang(1-7)[12]。

3.3Mas受體Mas是一種G蛋白偶聯(lián)受體，由Mas的原癌基因編碼，包含325個氨基酸殘基，它的轉(zhuǎn)染可增加Ang(1-7)的活性。D-Ala-7-Ang1-7(A-779)是Ang(1-7)的特異性拮抗劑，能抑制這種現(xiàn)象[13]。另一方面，基因敲除Mas則能阻礙Ang(1-7)的結(jié)合，抑制其活性[14]。因此也證實(shí)了Mas是Ang(1-7)的特異性受體。

4 ACE2-Ang(1-7)-Mas軸與肺動脈高壓

RAS中的ACE-AngII-ATlR軸，其異常激活導(dǎo)致血管過度收縮、細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)和纖維化，促進(jìn)PAH的進(jìn)展，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACE2-Ang(1-7)-Mas軸主要拮抗ACE-AngII-ATlR軸起保護(hù)作用，包括舒張血管、抑制細(xì)胞增生和抗炎、抗纖維化作用等。

ACE2通過水解AngI和AngII產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用，因?yàn)樗冉档土司哂惺湛s血管作用的血管緊張素肽類水平，也提高了舒張血管物質(zhì)的水平，同時抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度[15]。由于ACE2水解血管緊張素家族成員的直接結(jié)果即舒張血管，因此推測ACE2在肺血管舒縮過程中發(fā)揮重要的平衡作用。ACE2對血管活性肽(水解酶apelin)具有高效催化活性，水解酶與機(jī)體體液平衡有關(guān)。此外，ACE2能夠降解去精氨酸緩激肽，它是一種緩激肽類似物，可以與表達(dá)于受損及炎性組織中的B1受體結(jié)合，產(chǎn)生擴(kuò)血管作用。在體內(nèi)，ACE2有多種作用底物，除了AngII、apelin-13、去精氨酸緩激肽以外，還包括神經(jīng)降壓素(neurotensin)、強(qiáng)啡肽A1-13(dynorphinA1-13)、運(yùn)動升壓素(kinetensun)等[16]?？梢?，ACE2通過多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體功能，但作用機(jī)制尚不完全清楚。

Ang(1-7)是RAS系統(tǒng)具有生物活性的終末產(chǎn)物之一，已證實(shí)是一種重要的血管保護(hù)肽，可以對抗AngII對機(jī)體的不利作用。肺動脈高壓時，AngII水平升高引起肺血管收縮、肺血管重塑，Ang(1-7)能夠拮抗AngII的促肺動脈高壓作用[17，18]。Ang(1-7)具有復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，可增加血管加壓素合成和釋放，從而調(diào)節(jié)血壓和心率；可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素和NO，從而發(fā)揮舒張血管、抗細(xì)胞增殖、抑制炎性反應(yīng)的作用；此外，還可降低外周血管阻力、增加心排出量、加強(qiáng)腎臟的排鈉利尿作用[19]。因此認(rèn)為Ang(1-7)對心血管和腎臟以至機(jī)體其他器官均具有一定的保護(hù)作用[20]。

在肺血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮縮胞中，內(nèi)源性ACE2通過上調(diào)Ang(1-7)及Mas受體水平，拮抗AngⅡ介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答。此外，在內(nèi)皮細(xì)胞中，Ang(1-7)通過與Mas受體結(jié)合，能夠激活PI3K/Akt通路，從而激活一氧化氮合成酶(eNOS)通路，促進(jìn)NO的釋放，而A-779可阻斷此現(xiàn)象，說明ACE2-Ang(1-7)-Mas軸的血管舒張作用可能與促進(jìn)eNOS磷酸化和NO釋放有關(guān)。同時還可激活酪氨酸磷酸酶，減少M(fèi)APK的激活、抑制NADPH氧化酶和ROS的產(chǎn)生，從而拮抗AngII，引起血管舒張，抑制增殖、抗炎、抗血栓形成等。最新的研究表明，JNK、p38MAP激酶和Rac1都有可能參與Mas受體介導(dǎo)的信號通路。

Ang(1-7)的擴(kuò)血管作用有明顯的內(nèi)皮依賴性。加入環(huán)氧合酶抑制劑如吲哚美辛、NOS抑制劑及去除血管的內(nèi)皮能抑制Ang(1-7)的擴(kuò)血管作用，這說明Ang(1-7)可能是通過前列腺素、一氧化氮、內(nèi)皮源性超極化因子(EDHF)等內(nèi)皮依賴性介質(zhì)的釋放起作用[21]。Ang(1-7)還能增強(qiáng)血管舒張素(BK)的舒張血管功能，并抑制血小板源性生長因子、AngⅡ刺激所導(dǎo)致的血管平滑肌細(xì)胞增殖，具有抗血管生成和減少支架誘導(dǎo)的內(nèi)皮增生的作用[22]。研究表明一氧化氮合酶抑制劑可阻斷Ang(1-7)的擴(kuò)血管作用，也說明其可能通過促NO釋放、抑制TGF-β1及MAPK/NF-κB信號通路發(fā)揮作用[23，24]。

曹金龍等[25]研究發(fā)現(xiàn)ACE2抑制平滑肌細(xì)胞增殖可能通過下調(diào)AT1R和ERKl/2的磷酸化水平而起作用，ERKl/2的激活能夠引起細(xì)胞增殖，并促進(jìn)蛋白質(zhì)和膠原的合成。這表明ACE2的過表達(dá)具有血管保護(hù)作用，且Ang(1-7)的特異性受體D-Al7-Ang(1-7)能夠阻斷這種抑制作用，提示Ang(1-7) 抑制ERKl/2的磷酸化可能是通過Mas受體實(shí)現(xiàn)的。

陳麗星等[26]研究發(fā)現(xiàn)，外源性向大鼠體內(nèi)持續(xù)泵入Ang(1-7)給予早期干預(yù)，能夠產(chǎn)生擴(kuò)血管、抗心肌細(xì)胞增殖和纖維化、降壓、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等保護(hù)作用，最終預(yù)防肺動脈高壓的發(fā)生，并抑制右心室的重構(gòu)。此外,Ohshima等[27]研究也表明，外源性向大鼠體內(nèi)持續(xù)泵入Ang(1-7)，能引起局部和全身的血流動力學(xué)改變，能使肺血管阻力明顯下降，進(jìn)而抑制肺血管重塑、預(yù)防肺動脈高壓。在心臟成纖維細(xì)胞上，Ang(1-7)與其受體結(jié)合，能抗纖維化和抗心肌肥大，逆轉(zhuǎn)AngII的不利作用，有效的改善心肌重構(gòu)[28]。

在野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓模型中，ACE2的過度表達(dá)能降低右室收縮壓及右室/(左室+室間隔)重量比，這也提示了過度表達(dá)的ACE2能夠預(yù)防右室壓力增高并改善右心室重構(gòu)。同時Ang(1-7)mRNA的表達(dá)增加，因此我們可以推測，這些現(xiàn)象與Ang(1-7)水平增加發(fā)揮保護(hù)作用有關(guān)[29]。

5 展望

綜上所述，RAS的失衡在PAH的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，而ACE2-Ang(1-7)-Mas已經(jīng)被證實(shí)有保護(hù)作用，使用ACE2重組蛋白、Ang(1-7)均能有效的預(yù)防PAH的發(fā)生。PAH作為一種臨床常見的、復(fù)雜的難治性疾病，大多數(shù)患者都存在著嚴(yán)重的血流動力學(xué)改變及功能障礙，常規(guī)治療效果甚微。因此，探索更新更好的治療肺動脈高壓的方法至關(guān)重要。隨著對ACE2-Ang(1-7)-Mas軸的研究深入，相信一定會為治療肺動脈高壓帶來新的思路。

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241000 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

王安才，E-mail:yjswac@sina.com

2014-09-13)