SIRT3與氧化應(yīng)激及其與運動關(guān)系的研究進展

陳貝貝

（上海市華東師范大學(xué)，上海 200241）

SIRT3與氧化應(yīng)激及其與運動關(guān)系的研究進展

陳貝貝1

（上海市華東師范大學(xué)，上海 200241）

Sirt3在細胞凋亡和細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用，參與調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生等功能，同時也受能量限制和適度運動的影響。在總結(jié)Sirt3與細胞線粒體功能重要相關(guān)機制的基礎(chǔ)上，結(jié)合運動與Sirt3的研究現(xiàn)狀，展望Sirt3在運動與能量平衡及衰老關(guān)系中的研究前景，以期為探索肥胖與骨骼肌衰減的發(fā)病機理提供科學(xué)依據(jù)。

Sirt3；氧化應(yīng)激；細胞線粒體

依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotimide adenosine dinucletide，NAD）的組蛋白去乙酰化酶Sirtuins屬于沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulartor 2，SIR2）家族，是定位于哺乳動物細胞線粒體的去乙?；竅1]。自2000年以來sirtuins(SIRT1-7)已經(jīng)逐漸受到重視，因為它們與一些生物學(xué)過程相關(guān)如細胞新陳代謝調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護作用、凋亡、炎癥和癌癥進程[2]。Sirt3是Sirtuins家族成員之一，主要被定位在線粒體，通過對幾個與新陳代謝和呼吸相關(guān)酶的脫乙?；饔脕碚{(diào)控線粒體的功能[3]。

1 SIRTUINS家族與氧化應(yīng)激

Sirtuins是高度保守的NAD+依賴的蛋白去乙酰化酶或ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶，它涉及一些細胞的進程包括基因組穩(wěn)定性、細胞生存、氧化應(yīng)激反應(yīng)、新陳代謝和衰老[4]。在哺乳類動物僅有7種sirtuins（Sirt1-7）表達。它們分布在離散的亞細胞隔間：Sirt1、Sirt6和Sirt7主要位于細胞核，Sirt2位于細胞質(zhì)，Sirt3、Sirt4和Sirt5主要位于線粒體[5]。

在不同的組織器官，Sirt1可能通過不同的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子如p53，核轉(zhuǎn)錄因子-Kb（nuclear factor kappa B，

NF-kB）等間接抵抗氧化應(yīng)激，還可以對一些蛋白進行去乙酰化作用進而緩解氧化應(yīng)激損傷。 Sirt4涉及調(diào)節(jié)體內(nèi)能量的平衡，同時也與ROS的產(chǎn)生相關(guān)[6, 7]。

1.1 SIRTUINS參與抵抗心血管的氧化應(yīng)激損傷

內(nèi)皮細胞在維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中扮演重要的角色，內(nèi)皮功能紊亂涉及一些心血管疾病的進程如高血壓、動脈粥樣硬化和心衰。Sirtuins在一定程度上可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激損傷[8]。UCP2是位于線粒體內(nèi)膜的跨膜蛋白，它可以使質(zhì)子內(nèi)流時繞過ATP合酶，不產(chǎn)生氧化磷酸化（ATP）合成，使能量以熱能形式釋放。UCP2的主要生理作用是調(diào)節(jié)能量代謝，調(diào)控ROS的產(chǎn)生等。周曦等[9]實驗研究發(fā)現(xiàn)Sirt1經(jīng)白藜蘆醇激活能夠抑制UCP2的表達，降低細胞內(nèi)ROS水平，進而減少ROS引起的血管內(nèi)皮細胞損傷。UCP2也參與線粒體Sirt3的抗氧化作用[10]。也有研究[11]表明在氧化應(yīng)激狀態(tài)下Sirt6可能受到抑制，而Sirt6的過表達能夠降低氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷。提示：Sirt1和Sirt6都具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激損傷的作用。然而也有實驗結(jié)果表明Sirt6的內(nèi)皮細胞保護作用是通過Sirt6自身直接調(diào)節(jié)的，并不受其

Sirtuins家族成員的影響[12]。雖然有研究證實Sirt1在內(nèi)皮細胞抗氧化應(yīng)激的角色，但是否Sirt1與Sirt6在內(nèi)皮細胞抗氧化應(yīng)激中發(fā)揮協(xié)同抗氧化作用或者Sirt6妨礙Sirt1抗氧化作用，還不清楚，需要進一步的證實。此外，也有研究[13]表明在內(nèi)皮細胞Sirt2的抑制劑AGK2的預(yù)處理能夠降低H2O2誘導(dǎo)的細胞毒性作用，提示：在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，Sirt2通路對細胞生存能力可能存在有害的作用。氧化應(yīng)激狀態(tài)下，Sirt2也與細胞增殖擴散和腫瘤的生長相關(guān)[14]。

1.2 SIRTUINS對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用

Sirt1在緩解心肌細胞和星形膠質(zhì)細胞氧化應(yīng)激損傷中也扮演一定的角色。有研究[15]發(fā)現(xiàn)Sirt1的過表達誘導(dǎo)ROS產(chǎn)物的減少進而降低阿霉素引起的心肌細胞凋亡。Verma[7]等研究顯示通過Ca2+或苯砷氧化物（Phenylarsine

oxide,PAO），線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔（Permeability

transition pore,PTP）的誘導(dǎo)伴隨ROS的產(chǎn)生，而Sirt4的耗盡也可通過Ca2+或PAO途徑抑制ROS的生成。過表達的Sirt4可以顯著增加H9c2細胞的生存能力，同時顯著降低凋亡細胞的比值[16]。在HEK293T細胞，Sirt4的短暫敲除引起耗氧量的增加，相反的，Sirt4過表達導(dǎo)致耗氧量下降，在一定程度上影響氧化磷酸化作用的有效性[6]。

2 SIRT3與氧化應(yīng)激

哺乳動物細胞中的sirtuins家族，是一種高度保守并依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的組蛋白去乙?；浮irt3是位于線粒體并調(diào)節(jié)線粒體呼吸作用和氧化應(yīng)激抵抗的Ⅲ類去乙?；钢?。

2.1 sirt3與線粒體氧化應(yīng)激

在冷暴露、能量限制和運動等應(yīng)激狀況下，Sirt3 RNA水平上升，相反在高脂膳食等狀況下，Sirt3 RNA水平下降，提示：應(yīng)激誘導(dǎo)Sirt3的表達。Sirt3主要通過調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生和清除來緩解線粒體氧化應(yīng)激。Sirt3可能通過作用于電子呼吸鏈復(fù)合物1、2、3和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔等調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生。例如Sirt3能夠去乙?；疐OXO3的賴氨酸殘基K271和K290，進而降低FOXO3的磷酸化、泛素化和降解，使得FOXO3蛋白穩(wěn)定，之后依賴FOXO3的線粒體抗氧化酶包括錳超氧化物歧化酶等。

之前對Sirt3的研究主要集中于在一些病理學(xué)如心力衰竭、糖尿病、心血管疾病等過程中通過藥物引起Sirt3激活促進下游的靶分子的去乙?；M而上調(diào)抗氧化酶MnSOD、CAT等的活性以抵抗氧化應(yīng)激。

3 Sirt3與運動的關(guān)系

目前運動是公認的延緩衰老、防治肥胖以及其它代謝類疾病的有效手段，其作用機制也一直是研究的重點。而運動對Sirtuins家族和氧化應(yīng)激的影響也得到了極大的關(guān)注。一般來講，運動在一定程度上可提高Sirt3的活性進而直接或通過其下游靶分子抵抗氧化應(yīng)激。Vargas等[17]的實驗證實有氧訓(xùn)練可提高男性青少年骨骼肌Sirt3的表達。

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SIRT3 and Oxidative Stress and the Research Progress of the Relationship of It with the Sports

CHEN Bei-bei
(Eeast China normal university, Shanghai 200241, China)

Sirt3 in cell apoptosis and plays an important role in intracellular signal transduction, participate in the regulation ofmitochondrial functions such as biological, but also restricted by the energy and the impact of moderate exercise.Importantmechanisms in summary Sirt3 and cell mitochondrial function, on the basis of combination of sports and Sirt3 research present situation, prospect of Sirt3 research in motion and energy balance and aging relations, so as to explore the pathogenesis of obesity and attenuation of the skeletal muscle to provide scientific basis.

Sirt3; oxidative stress; cell mitochondria

陳貝貝(1988- )，河南焦作人，研究生，研究方向：運動與適應(yīng)。