CTA“斑點(diǎn)征”急性腦出血血腫擴(kuò)大及臨床預(yù)后的有效預(yù)測

牟振弘，李 斌，張玉香，顧紅菲，王 濤，孫明昊

急性腦出血每年在全球范圍內(nèi)影響估計(jì)超過100萬人［1］，大多數(shù)患者或者死亡，或者留下嚴(yán)重殘疾［1，2］。急性腦出血患者平均1個月的病死率在40%［3］。研究發(fā)現(xiàn)＜40%的急性腦出血患者會發(fā)生血腫擴(kuò)大，而血腫擴(kuò)大更會造成不良預(yù)后［4，5］。是否能通過止血藥物或者更加嚴(yán)格地控制血壓來阻止血腫體積擴(kuò)大在改善急性腦出血患者的不良臨床預(yù)后中顯得尤為重要。重組凝血因子VIIa被證實(shí)有效減少血腫體積，但并沒有改善患者臨床預(yù)后［6］。試驗(yàn)的矛盾結(jié)果已經(jīng)被歸咎于過于廣泛的腦出血患者的入組，其中許多患者如果出血已經(jīng)停止，就無法從止血藥物治療中獲益［7］。CT血管造影中的斑點(diǎn)征及對比劑外滲出現(xiàn)可以有效地預(yù)測血腫擴(kuò)大，進(jìn)而指導(dǎo)治療［8］。

1 “對比劑外滲”及“斑點(diǎn)征”定義

1999年Becker首次描述“對比劑外滲”，定義為：在血腫或腦室系統(tǒng)中可見的高密度對比劑外滲形成的斑點(diǎn)［9］。2007 年 Wada 開始提出“斑點(diǎn)征”，定義為：CTA原始圖像中，在血腫范圍內(nèi)且為非血管走行區(qū)直徑1～2 mm的點(diǎn)狀高密度影［10］。斑點(diǎn)征實(shí)際上是增強(qiáng)后CT對比劑的外滲造成的斑點(diǎn)樣改變，而其出現(xiàn)原因推測為活動性出血所致。目前斑點(diǎn)征定義不斷發(fā)展，斑點(diǎn)征的定義已經(jīng)被涵蓋在廣義的對比劑外滲定義中了［8］。隨著對斑點(diǎn)征研究，Thompson進(jìn)一步改進(jìn)了斑點(diǎn)征定義，即在CTA原始圖像中斑點(diǎn)樣和（或）匐行的增強(qiáng)病灶，位置在血腫的邊緣，并沒有與周圍的血管連接，其直徑＞1．5 mm，并且其密度大于周圍血腫亨斯菲爾德密度2 倍［11］。

目前斑點(diǎn)征定義趨于一致，最新發(fā)表的Romero［12］和 Marcos Rosa Júnior［13］的研究均采用 Delgado［14，15］在2009年提出的斑點(diǎn)征標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下四點(diǎn)：①在顱內(nèi)血腫的對比劑外滲處，出現(xiàn)≥1個增強(qiáng)斑點(diǎn)樣病灶；②周圍血腫與其密度相比，對比衰減 ≥120 HU；③在顱內(nèi)血腫周圍，存在相鄰的不連續(xù)的正?；虍惓５难茏咝校虎馨唿c(diǎn)征存在于顱內(nèi)血腫范圍內(nèi)。

2 “斑點(diǎn)征”與血腫擴(kuò)大的關(guān)系

1999年 Murai［16］提出血腫擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)為相對基礎(chǔ)血腫擴(kuò)大15 ml，此后標(biāo)準(zhǔn)各不相同，自2012年以來各篇文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)基本統(tǒng)一，Demchuk［17］、Romero［12］、Marcos Rosa Júnior［13］均使用血腫擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)為血腫絕對增長超過6ml，或者血腫相對增長超過33%。

Hallevi［20］、Murai［16］、Demchuk［17］同 樣 證 實(shí) 了 以其他不同標(biāo)準(zhǔn)（血腫絕對增長超過15 ml，或者血腫絕對增長超過12．5 ml，或者血腫相對增長超過20%）測定血腫擴(kuò)大，斑點(diǎn)征與血腫擴(kuò)大具有相關(guān)性。所以可以很明確的得出斑點(diǎn)征能夠有效預(yù)測血腫擴(kuò)大。

3 “斑點(diǎn)征”與不良預(yù)后的相關(guān)性

斑點(diǎn)征與血腫擴(kuò)大具有相關(guān)性，而血腫擴(kuò)大能夠造成更加不良的臨床預(yù)后，Demchuk等［17］研究證實(shí)斑點(diǎn)征與腦出血患者3個月死亡率和3個月不良臨床結(jié)局（改良MRS評分）均有很強(qiáng)的相關(guān)性，敏感度 0．43，特異度為 0．81，陽性預(yù)測值為 0．43，陰性預(yù)測值為 0．80。風(fēng)險(xiǎn)比 2．4（95%CI，1．4～4．0）。

2013年Romero等［12］研究同樣證實(shí)斑點(diǎn)征與腦出血患者院內(nèi)死亡率相關(guān)性敏感度為68%，特異性為 88%，陽性預(yù)測值為 0．61，陰性預(yù)測值為 0．91。同時3個月不良臨床結(jié)局（改良MRS評分）相關(guān)性敏感度為34%，特異性為94%，陽性預(yù)測值為0．90，陰性預(yù)測值為 0．5。

4 斑點(diǎn)征分?jǐn)?shù)統(tǒng)計(jì)

為了增加斑點(diǎn)征特異性，并對腦出血不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，從而提高血腫擴(kuò)大預(yù)測，Delgado等［14，15］提出斑點(diǎn)征分?jǐn)?shù)（SSSc）統(tǒng)計(jì)，點(diǎn)征的特征描述源于首次的CTA原始圖像。見表1。

表1 SSSc源于斑點(diǎn)征的特征的統(tǒng)計(jì)

Bart等［8］舉例對該表進(jìn)行圖文詳述。見圖1。

同時 Romero等［12］研究了 SSSc與血腫擴(kuò)大分層相關(guān)性。見表2。

從圖表中可以看出SSSc分值越高，與血腫擴(kuò)大相關(guān)度越高。

表2 SSSc與血腫擴(kuò)大分層的相關(guān)性

SSSc與血腫擴(kuò)大及不良預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，Romero 等［12］研究證實(shí)，SSSc 能夠有效預(yù)測院內(nèi)死亡率 （OR4．1；95%CI，2．11～7．94；P≤0．0001），不良臨床預(yù)后（OR，3；95%CI，1．4～4．42；P＝0．004），同時SSSc是血腫擴(kuò)張，院內(nèi)死亡率以及不良預(yù)后的精確的分級量表，并與3個月的改良GCS評分呈階梯式相關(guān)。

但是目前需要臨床干預(yù)的SSSc分值尚未有文獻(xiàn)報(bào)道，需要進(jìn)一步臨床研究。

5 結(jié)合斑點(diǎn)征預(yù)測腦出血的“九分法”

為了有效預(yù)測血腫擴(kuò)大，并給予臨床干預(yù)，Bart近期提出了結(jié)合CTA斑點(diǎn)征的評分方法，并分層危險(xiǎn)因素，即“九分法”［21］，并提出 4～9 分為血腫再擴(kuò)大的高危人群，建議加強(qiáng)臨床干預(yù)。見表3。

可以看出通過斑點(diǎn)征而形成的九分法可以為臨床應(yīng)用提供方便，并有效區(qū)分血腫再擴(kuò)大的高?；颊?。

6 CTA檢查時效性

一般認(rèn)為腦出血擴(kuò)大會在6 h內(nèi)發(fā)生，所以大部分研究均限制CTA檢查時間為首發(fā)癥狀后6 h，但是部分研究，例如 Becker等［22］、Goldstein 等［23］、Delgado等［14］均證實(shí)發(fā)生在更晚CTA影像中的點(diǎn)征仍然是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

表3 CTA斑點(diǎn)征的評分方法

7 腦出血患者應(yīng)用CTA檢查及急性對比劑腎病沒有相關(guān)性

對于腦出血患者應(yīng)在3～6 h內(nèi)進(jìn)行常規(guī)CTA斑點(diǎn)征檢查［10］，然而伴隨著日益增長的對比劑影像學(xué)檢查和介入手術(shù)，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中，急性對比劑腎病成為醫(yī)院發(fā)病率和死亡率重要原因［24］。Oleinik指出腦出血患者面臨8%的醫(yī)院獲得性腎病風(fēng)險(xiǎn)，而使用CTA檢查并沒有增加急性腎病的風(fēng)險(xiǎn)［25］。

綜上所述，可見，斑點(diǎn)征能夠有效預(yù)測血腫擴(kuò)大，在血腫擴(kuò)大多種標(biāo)準(zhǔn)中，仍然具有顯著相關(guān)性，同時能夠提示不良預(yù)后。斑點(diǎn)征分?jǐn)?shù)（SSSc）是預(yù)測血腫擴(kuò)大獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，其他獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、血腫體積、血糖超過170 mg／dL、腦室內(nèi)血腫以及抗凝治療［12］。SSSc評分越高，血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)越大。同時SSSc是院內(nèi)死亡率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。所以有條件的醫(yī)院應(yīng)該結(jié)合SSSc以及九分法盡量進(jìn)行腦出血患者篩查，提前給予干預(yù)，以防止血腫擴(kuò)大。

目前干預(yù)血腫擴(kuò)大方法主要是嚴(yán)格的血壓管理，以及止血藥物的使用。最新的美國心臟協(xié)會指導(dǎo)自發(fā)性腦出血患者降壓治療為急性期使用靜脈短效的降壓藥物將收縮壓控制在180 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa）以內(nèi)［26］，那么斑點(diǎn)征陽性的腦出血患者，是否應(yīng)該更嚴(yán)格的控制血壓，以防止血腫擴(kuò)大。有意思的是Rodriguez－Luna等最新關(guān)于降壓與防止血腫擴(kuò)大研究中，在斑點(diǎn)征陽性者中，血壓監(jiān)控與血腫擴(kuò)大無相關(guān)性，而在斑點(diǎn)征陰性者中，較高的收縮壓、平均動脈壓以及較大的血壓變異性與血腫擴(kuò)大有顯著相關(guān)性［27］。所以斑點(diǎn)征陽性的腦出血患者的血壓管理還需要進(jìn)一步研究。

而干預(yù)血腫擴(kuò)大另一主要途徑——止血藥物，被廣泛用于蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療中，而對腦出血使用效果一直沒有定論，之前重組凝血因子VIIa關(guān)于腦出血臨床試驗(yàn)的矛盾性結(jié)論更讓人遺憾，但是斑點(diǎn)征的出現(xiàn)使這一試驗(yàn)有望成功，最近有關(guān)斑點(diǎn)征和氨甲環(huán)酸用于控制血腫擴(kuò)大的臨床隨機(jī)多中心雙盲試驗(yàn)正在進(jìn)行，期望著產(chǎn)生令人興奮的結(jié)論［28］。

［1］ Qureshi AI，Tuhrim S，Broderick JP，et al．Spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．N Engl J Med，2001，344（12）：1450-1460．

［2］ Flaherty ML，Haverbusch M，Sekar P，et al．Long－term mortality after intracerebral hemorrhage［J］．Neurology，2006，66（10）：1182-1186．

［3］ van Asch CJJ，Luitse MJA，Rinkel GJE，et al．Incidence，case fatality，and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time，according to age，sex，and ethnic origin：a systematic review and meta－analysis［J］．Lancet Neurol，2010，9（2）：167-176．

［4］ Davis SM，Broderick J，Hennerici M，et al．Recombinant activated factorⅦ intracerebral hemorrhage trial investigators．Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage［J］．Neurology，2006，66（11）：1175-1181．

［5］ Dowlatshahi D，Demchuk AM，F(xiàn)laherty ML，et al．VISTA Collaboration．Defining hematoma expansion in intracerebral hemorrhage：relationship with patient outcomes［J］．Neurology，2011，76（12）：1238-1244．

［6］ Mayer SA，Brun NC，Begtrup K，et al．Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage［J］．N Engl J Med，2008，358（20）：2127-2137．

［7］ Wardlaw JM．Prediction of haematoma expansion with the CTA spot sign：a useful biomarker？ ［J］．Lancet Neurol，2012．DOI：10．1016／S1474－4422（12）70045－5，PMID：22405629．

［8］ Bart Brouwers H，Joshua N．Goldstein，et al．Clinical applications of the computed tomography angiography spot sign in acute intracerebral hemorrhage：A review［J］．2012，43（24）：3427－3432．

［9］ Becker KJ，Baxter AB，Bybee HM，et al．Extravasation of radiographic contrast is an independent predictor of death in primary intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，1999，30（19）：2025-2032．

［10］ Wada R，Aviv RI，F(xiàn)ox AJ，et al．CT angiography“spot sign”predicts hematoma expansion in acute intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，2007，38（12）：1257－1262．

［11］ Thompson AL，Kosior JC，Gladstone DJ，et al．Defining the CT angiography‘spot sign’in primary intracerebral hemorrhage［J］．Can J Neural Sci，2009，36（14）：456－461．

［12］ Romero JM，Brouwers HB，Lu J，et al．Prospective validation of the computed tomographic angiography spot sign score for intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，2013，44（11）：3097－3102．

［13］ Rosa M Júnior，Rocha AJ，Saade N，et al．Active travasation of contrast within the hemorrhage（spot sign）： a multidetector computedtomography finding that predicts growth and a worse prognosis in non－traumatic intracerebralhemorrhage［J］．Arq Neuropsiquiatr，2013，71（10）：791－797．

［14］ Delgado Almandoz JE，Yoo AJ，Stone MJ，et al．Systematic ch－aracterization of the computed tomography angiography spot sign in primary intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk for hematoma expansion： the spot sign score［J］．Stroke，2009，40（24）：2994－3000．

［15］ Delgado Almandoz JE，Yoo AJ，Stone MJ，et al．The spot sign score in primary intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk of in－h(huán)ospital mortality and poor outcome among survivors［J］．Stroke，2010，41（1）：54－60．

［16］ Murai Y，Takagi R，Ikeda Y，et al．Three－dimensional computerized tomography angiography in patients with hyperacute intracerebral hemorrhage［J］．J Neurosurg，1999，91（4）：424-431．

［17］ Demchuk AM，Dowlatshahi D，Rodriguez－Luna D，et al．Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT－angiography spot sign（PREDICT）：a prospective observational study［J］．Lancet Neurol，2012，11（3）：307-314．

［18］ Wang YH，F(xiàn)an JY，Luo GD，et al．Hematoma volume affects the accuracy of computed tomographic angiography“spot sign”in predicting hematoma expansion after acute intracerebral hemorrhage［J］．Eur Neurol，2011，65（2）：150-155

［19］ Ederies A，Demchuk A，Chia T，et al．Postcontrast CT extravasation is associated with hematoma expansion in CTA spot negative patients［J］．Stroke，2009，40（15）：1672-1676．

［20］ Hallevi H，Abraham AT，Barreto AD，et al．The spot sign in intracerebral hemorrhage： the importance of looking for contrast extravasation［J］．Cerebrovasc Dis，2010，29（2）：217-220．

［21］ Bart Brouwers H，Yuchiao Chang，Guido J，et al．Predicting hematoma expansion after primary intracerebral hemorrhage［J］．JAMA Neurol，2013．doi：10．1001 ／jamaneurol．5433，e1－e7．

［22］ Becker KJ，Baxter AB，Bybee HM，et al．Extravasation of radiographic contrast is an independent predictor of death in primary intracerebral hemorrhage［J］．Stroke，1999，30（20）：2025-2032．

［23］ Goldstein JN，F(xiàn)azen LE，Snider R，et al．Contrast extravasation on CT angiography predicts hematoma expansion in intracerebral hemorrhage［J］．Neurology，2007，68（8）：889-894．

［24］ Tadhg G．Review contrast－induced nephropathy［J］．AJR，2004，17（12）：1673－1689．

［25］ Oleinik A，Romem JM，Schwab K，et al．CT angiography for intraeerebral hemorrhage does not increase risk of acute nephropathy［J］．Stroke，2009，40（23）：2393－2397．

［26］ Morgenstern LB，Hemphill JC，Anderson C，et al．Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association ／American Stroke Association ［J］．Stroke，2010，41（20）：2108-2129．

［27］ Rodriguez－Luna D．Impact of blood pressure changes and course on hematoma growth in acute intracerebral hemorrhage［J］．European Journal of Neurology，2013，20（12）：1277-1283．

［28］ Meretoja A，Churilov L．The spot sign and tranexamic acid on preventing ICH growth-AUStralasia Trial（STOP－AUST）：Protocol of a phase II randomized，placebo－controlled，doubleblind，multicenter trial［J］．J Stroke，2013，doi：10．1111 ／ijs．12132．