天麻素與氨氯地平的協(xié)同抗高血壓作用的臨床觀察＊

李 萍，袁紅英，韓文倩，楊曉健，劉 衛(wèi)

天麻素是中藥天麻（Gastrodia elata Bl．）的有效成分，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明天麻素單獨(dú)使用不能降壓［1］，其說明書也沒有推薦用于抗高血壓，但臨床上仍然常用天麻素與其他藥物聯(lián)合治療高血壓。試驗(yàn)考察了天麻素單獨(dú)或與氨氯地平聯(lián)合用藥對原發(fā)性高血壓患者的作用，旨在闡明天麻素超說明書用藥治療高血壓的合理性。

1 資料和方法

1．1 病例選擇及分組 在泰安市2家三級甲等醫(yī)院（泰安市中心醫(yī)院、解放軍88醫(yī)院）體檢科或查體中心發(fā)現(xiàn)并在心內(nèi)科確診的原發(fā)性中度高血壓患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2013中國高血壓防治指南（修訂版）雙臂測壓排除外周血管病，5 min間隔重復(fù)測壓取平均值，收縮壓160～179 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa）或者舒張壓 100～109 mmHg?？崭寡恰?．1 mmol／L 排除糖尿病，MRI排除原發(fā)或繼發(fā)腦血管病，心電圖排除T波倒置和異位節(jié)律，彩超排除原發(fā)性心臟病和原發(fā)性腎病。接診時(shí)注意檢查和記錄患者與天麻素適應(yīng)證有關(guān)的癥狀如頭暈、頭痛（包括叢集性頭痛）、睡眠障礙，并定義最近兩周每周有不多于4 d的睡眠障礙為失眠。

參與試驗(yàn)患者收住院在 2013－11－04—2015－02－17共有131例，其中22例患者由于治療期間使用了硝酸異山梨酯、復(fù)方丹參滴丸、阿司匹林或感冒沖劑等試驗(yàn)以外的藥物予以剔除，共納入試驗(yàn)病例109例。其中男77例，女32例；年齡39～67歲，平均49歲。

1．2 藥品與監(jiān)測儀 天麻素注射液（悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司），200 mg／支，600 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈午后滴注，1次／d；氨氯地平片 （輝瑞制藥有限公司），5 mg／片，清晨口服，1次／d； 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測 （Ambulatory blood pressure system，ABPM）系統(tǒng)（無錫中健電子科技公司）

1．3 試驗(yàn)方法 所有病例隨機(jī)分為氨氯地平組58例和天麻素組51例，分別單獨(dú)用藥治療5 d后合并病例，第6天起進(jìn)行聯(lián)合用藥試驗(yàn)。具體做法是：治療前行 24 小時(shí) ABPM，日間（5：30～21：30）袖帶充氣間隔 30 min，夜間（21：30～5：30）袖帶充氣間隔60 min。氨氯地平組病例治療方案是口服氨氯地平片 5 mg／次，清晨口服，1 次／d，連用 5 d，用藥第 5天當(dāng)天再行24小時(shí)ABPM，第6天起加用天麻素注射液，600 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次／d，連續(xù) 5 d，第10天再行 24小時(shí)ABPM，治療結(jié)束。天麻素素組病例治療方案是天麻素注射液600 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次／d，連用5 d，用藥第5天當(dāng)天再行24小時(shí)ABPM，第6天起加用氨氯地平片5 mg／次，清晨口服，1次／d，連用5 d，第10天再行24小時(shí)ABPM，治療結(jié)束。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 定義夜間平均動(dòng)脈壓低于日間平均動(dòng)脈壓的90%為杓型節(jié)律，否則為非杓型節(jié)律［2］。統(tǒng)計(jì)用藥前（0 d）、用藥第 5 天（5 d）、用藥第 10 天（10 d）患者血壓杓型晝夜節(jié)律的比率、失眠率、頭痛頭暈發(fā)生率以及5 d和10 d的24小時(shí)ABPM平均動(dòng)脈壓與試驗(yàn)前ABPM平均動(dòng)脈壓的差值。計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，計(jì)量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。χ2檢驗(yàn)判定兩組間計(jì)數(shù)資料差異的顯著性，單因素方差分析（t檢驗(yàn)）判定兩組間計(jì)量資料差異的顯著性。概率和法（q檢驗(yàn)）［3］分析天麻素與氨氯地平的相互作用：q＝P（A＋B）／（PA＋PB－PA×PB）。其中P指平均動(dòng)脈壓降壓比，A和B分別指天麻素和氨氯地平，PA指天麻素單用時(shí)的降壓比，PB指氨氯地平的降壓比，P（A＋B）表示天麻素和氨氯地平聯(lián)合給藥后的降壓比。當(dāng)q≥1．15時(shí)表示兩藥合用后產(chǎn)生協(xié)同作用，q≤0．85時(shí)表示兩藥合用后產(chǎn)生拮抗作用。

2 結(jié) 果

2．1 天麻素對高血壓患者的作用 觀察天麻素對中度原發(fā)性高血壓患者血壓晝夜節(jié)律、失眠、頭暈頭痛作用（表1），結(jié)果表明，與氨氯地平相比，天麻素增加高血壓患者的血壓杓型節(jié)律，減輕睡眠障礙。

表1 天麻素對高血壓患者的作用

2．2 天麻素與氨氯地平的聯(lián)合抗高血壓作用 觀察天麻素單獨(dú)或聯(lián)合氨氯地平對平均動(dòng)脈壓（MAP）的降壓（ΔMPA）作用（表2），結(jié)果表明，天麻素單獨(dú)使用沒有明顯降壓的作用，與氨氯地平聯(lián)合用藥有明確的降壓作用，而且聯(lián)合用藥后，兩組患者的平均動(dòng)脈壓的差異沒有顯著性意義，表明這種作用與兩藥的用藥先后順序無關(guān)。q檢驗(yàn)結(jié)果表明，天麻素與氨氯地平有協(xié)同作用（表3）。

表2 天麻素聯(lián)合氨氯地平對高血壓平均動(dòng)脈壓的影響（±s，mmHg）

表2 天麻素聯(lián)合氨氯地平對高血壓平均動(dòng)脈壓的影響（±s，mmHg）

注：與氨氯地平組比較，＊P＜0．05

n 0 d 單獨(dú)用藥 聯(lián)合用藥MAP ΔMPA MAP ΔMPA MAP ΔMPA氨氯地平組 58 123±12 － 107±9 15±4 97±10 27±6天麻素組 51 126±13 － 121±11 5±2＊ 100±12 25±7

表3 天麻素與氨氯地平的抗高血壓交互作用

3 討 論

2013中國高血壓防治指南 （修訂版）建議ABPM用于高血壓相關(guān)臨床研究。用ABPM測到的血壓晝夜節(jié)律反映了自主神經(jīng)功能。健康人群中，血壓杓型節(jié)律約占90%，而自主神經(jīng)功能降低的患者中，血壓杓型節(jié)律的比例減少［4］。盡管高血壓常伴有自主神經(jīng)功能改變，但大部分高血壓患者仍具有杓型血壓節(jié)律，其夜間血壓會(huì)自主下降10%左右，所以臨床上不贊成夜間使用抗高血壓藥，以避免血壓過低出現(xiàn)意外。但對于一些非杓型節(jié)律的患者來說，夜間血壓不能降低，常表現(xiàn)為夜間的睡眠障礙。即使是長效的抗高血壓藥，清晨一次給藥，如果藥效不能持續(xù)到夜間，也很難糾正這種因夜間高血壓導(dǎo)致的睡眠障礙。有研究表明，天麻素能抑制γ－氨基丁酸（GABA）鈍化酶而增加中樞 GABA 含量［5］，并改善動(dòng)脈壓力感受反射功能從而改善血壓的自主調(diào)控［6］。本研究結(jié)果表明，天麻素能增加高血壓患者杓型節(jié)律的比例，并改善高血壓患者的夜間睡眠。

本組高血壓患者是在體檢中發(fā)現(xiàn)的，仍有超過50%的高血壓患者有明顯的頭暈癥狀。天麻素改善患者頭暈頭痛，但單獨(dú)使用并沒有明顯的降壓作用，而是與氨氯地平有協(xié)同降低高血壓患者平均動(dòng)脈壓的作用，而且，這種協(xié)同降壓作用與天麻素或氨氯地平的用藥順序無關(guān)。這與天麻素和氨氯地平的作用機(jī)制不同有關(guān)：GABA作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)對自主神經(jīng)功能有調(diào)節(jié)作用，天麻素增加中樞GABA含量［6］增強(qiáng)了自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能。而氨氯地平作為長效鈣拮抗劑，擴(kuò)張外周血管產(chǎn)生抗高血壓作用；而血管擴(kuò)張也是自主神經(jīng)起作用的結(jié)果之一。因而，天麻素與氨氯地平聯(lián)用治療高血壓是合理的配伍。

［1］劉 衛(wèi)，王中師，宋書偉，等．鉤藤總堿與天麻素聯(lián)用對自發(fā)性高血壓大鼠血壓和血壓變異性的影響［J］．中華高血壓雜志，2012，20（6）：570－574．

［2］ Kul S，Uyarel H，Guvenc TS，et al．Circadian blood pressure pattern in sarcoidosis patients［J］．Blood Press，2015，24（1）：23－29．

［3］ Jin ZJ．About the evaluation of drug combination［J］．Acta Pharmacologia Sinica，2004，25（2）：146－147．

［4］ Ino－Oka E，Sekino H，Kajikawa S，et al．Involvement of carotid baroreceptor function in blood pressure control in the chronic phase： effect on 24－h(huán)our ambulatory blood pressure［J］．Clinical and Experimental Hypertension，2008，30（1）：69－78．

［5］ Zeng X，Zhang Y，Zhang S，et al．A microdialysis study of effects of gastrodin on eurochemical changes in the ischemic／reperfused rat cerebral hippocampus［J］．Biological and Pharmaceutical Bulletin，2007，30（4）：801－804．

［6］ Liu W，Su B，Wang Z，et al．Gastrodin improved baroreflex sensitivity and increased gamma－amino butyric acid content in brains without decreasing blood pressure in spontaneously hypertensive rats［J］．CNS Neuroscience ＆ Therapeutics，2012，18（10）：873－875．