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    2013~2014年我院中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)調(diào)查分析

    2015-12-02 14:19鄭昆王金玉李艷玲劉寶枚
    中國(guó)醫(yī)藥科學(xué) 2015年17期
    關(guān)鍵詞:注射劑危險(xiǎn)因素不良反應(yīng)

    鄭昆??王金玉??李艷玲??劉寶枚

    [摘要] 目的 通過(guò)分析中藥注射劑引發(fā)不良反應(yīng)(ADR)的臨床特點(diǎn)及原因,提高中藥制劑使用合理性。 方法 回顧性分析2013年1月~2014年12月1742例給予中藥制劑注射治療的的患者的臨床資料,統(tǒng)計(jì)ADR發(fā)生率,并對(duì)ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析。 結(jié)果 49例發(fā)生ADR,發(fā)生率為2.81%,不同種類中藥制劑ADR發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);ADR患者以>60歲及≤6歲者居多,分別占34.69%和30.61%;ADR多發(fā)生于輸液24h內(nèi),占65.31%;以皮膚及其附件ADR為主,占30.61%;Logistic回歸分析顯示,以NaCl作為溶媒、滴速≥60滴/min是ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素,注射前沖管是ADR發(fā)生的保護(hù)性因素。結(jié)論 常用的中藥注射劑在各年齡段均有可能引發(fā)ADR,臨床應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)老年及少兒的監(jiān)測(cè),選擇適宜的溶媒,控制好滴速,輸液前嚴(yán)格沖管,以減少ADR發(fā)生率。

    [關(guān)鍵詞] 中藥制劑;不良反應(yīng);注射劑;危險(xiǎn)因素

    [中圖分類號(hào)] R288 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616(2015)17-64-04

    Investigation and analysis of adverse drug reactions induced by TCM injections in 2013-2014

    ZHENG Kun1 WANG Jinyu2 LI Yanling2 LIU Baomei2

    1.Procurement Management Office,Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine,Rizhao 276800,China; 2.Department of Pharmacy,Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine,Rizhao 276800,China

    [Abstract] Objective To investigate clinical characteristics and causes of ADR induced by TCM injections,so as to promote rationality for the use of TCM. Methods A retrospective analysis of clinical data of 1742 cases of patients which treated with TCM injectionin from January 2013 to December 2014,counted ADR incidence,and risk factors for the occurrence of ADR Logistic regression analysis. Results 49 cases of patients occurred ADR,the rate was 2.81%;ADR induced by different TCM was not statistically significant (P>0.05);ADR patients with>60 year-old and≤6 year-old who were mostly aged,accounting for 34.69% and 30.61%;Occurred in the post-infusion 24h,accounting for 65.31%;Involved organ with skin damage,accounting for 30.61%;Logistic regression analysis showed that solvent misuse,drip too fast were independent risk factors for ADR,pediment injection tube was a protective factor for ADR occurred. Conclusion Commonly used in Chinese medicine for injection are likely to lead to ADR,clinical should pay attention to strengthening the monitoring of the elderly and the children,choose a suitable vehicle,control the drip rate,before infusion tight red tube,in order to reduce the incidence of ADR.

    [Key words] Chinese medicine;Adverse reactions;Injection;Risk factors

    中藥注射劑是在中藥制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新劑型,其具有見(jiàn)效快、療效好等優(yōu)點(diǎn)[1]。然而隨著注射用中藥制劑使用越來(lái)越廣泛,其引發(fā)的不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)報(bào)道逐漸增加。由于中草藥成分及組分較為復(fù)雜,加之國(guó)家對(duì)于中藥制劑的使用劑量、使用時(shí)間等并無(wú)統(tǒng)一規(guī)定[2],中藥制劑引發(fā)的ADR原因也較為復(fù)雜。找出中藥制劑引發(fā)ADR的危險(xiǎn)因素,有助于防治措施的采取。本研究調(diào)查分析2013~2014年我院中藥注射劑引發(fā)ADR情況,并分析其原因,為中藥制劑的合理使用提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索并提取2013年1月~2014年12月在我院采用中藥制劑注射治療的患者的病歷。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·中醫(yī)病證部分》中診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指佂[3];(2)用藥種類、劑量計(jì)ADR發(fā)生時(shí)間、類別等病歷資料完整;(3)ADR經(jīng)治療已好轉(zhuǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾??;(2)妊娠或哺乳期婦女;(3)服用西藥或其他原因?qū)е翧DR者。共檢索并提取4023例患者病歷,符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有1742例,其中男988例,女754例;年齡4~70歲,平均(47.0±20.3)歲;其中<6歲231例,6~18歲664歲,19~60歲551例,>61歲296例。

    1.2 研究方法

    對(duì)患者進(jìn)行跟蹤、隨訪,結(jié)合病歷資料,統(tǒng)計(jì)1742例患者給予中藥制劑治療后ADR發(fā)生率,收集ADR患者性別、年齡、體重,ADR名稱、類別、發(fā)生時(shí)間、累及的組織及器官、臨床表現(xiàn),引發(fā)ADR的中藥制劑種類、使用方法等資料,并對(duì)資料進(jìn)行分析、匯總。以發(fā)生ADR的患者作為ADR組,按1:3的比例選擇未發(fā)生ADR的患者作為對(duì)照,匹配因素包括性別、年齡、疾病、病情及藥物種類等。收集兩組患者用藥時(shí)滴速、溶媒種類、注射前用藥、注射劑配伍、注射劑劑量計(jì)時(shí)間、注射前準(zhǔn)備等資料,對(duì)ADR的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析。

    1.3 ADR診斷標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[4]與《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[5]中ADR診斷標(biāo)準(zhǔn):皮膚及附件過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢),呼吸系統(tǒng)反應(yīng)(咳嗽、呼吸困難),消化系統(tǒng)反應(yīng)(惡心、嘔吐、反胃、腹痛),心血管系統(tǒng)反應(yīng)(血壓變化異常、心動(dòng)過(guò)緩、心絞痛),運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)異常(肢體疲倦,肌肉、關(guān)節(jié)、腰背疼痛),中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(抽搐、頭暈、頭痛、麻木),其他(急性肺水腫、腎功能衰竭、靜脈炎等)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS17.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn);對(duì)ADR危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 ADR發(fā)生率及涉及的中藥制劑種類

    49例發(fā)生ADR,發(fā)生率為2.81%。引發(fā)ADR的中藥制劑排名前3位的是刺五加注射液、痰熱清注射液、雙黃連注射液,不同種類中藥制劑ADR發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 ADR發(fā)生率及引發(fā)ADR的中藥制劑種類[n(%)]

    中藥制劑種類 使用 ADR發(fā)生

    刺五加注射液 263(15.10) 9(3.42)

    痰熱清注射液 216(12.40) 7(3.24)

    雙黃連注射液 354(20.32) 11(3.11)

    熱毒寧注射液 101(5.80) 3(2.97)

    脈絡(luò)寧注射液 113(6.49) 3(2.65)

    黃芪注射液 76(4.36) 2(2.63)

    葛根素注射液 82(4.71) 2(2.44)

    參麥注射液 176(10.10) 4(2.27)

    丹參注射液 318(18.25) 7(2.20)

    其他 43(2.47) 1(2.33)

    合計(jì) 1742(100.00) 49(2.81)

    2.2 ADR臨床特點(diǎn)

    發(fā)生ADR的49例患者中男27例,女22例,男、女ADR發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=0.02,P>0.05);ADR多發(fā)生于輸液24h內(nèi),以>60歲及≤6歲的患者為主;ADR累及組織以皮膚及其附件為主,多表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢等,ADR的臨床特點(diǎn)見(jiàn)表2。

    表2 中藥制劑引發(fā)ADR的臨床特點(diǎn)

    臨床特點(diǎn) ADR例數(shù) 所占比例(%)

    性別 男 27 55.10

    女 22 44.90

    年齡(歲) ≤6 15 30.61

    7~18 7 14.29

    19~60 10 20.41

    >60 17 34.69

    ADR發(fā)生時(shí)間(h) ≤1 4 8.16

    1~24 32 65.31

    25~48 11 22.45

    >48 2 4.08

    累及器官 皮膚及其附件 15 30.61

    消化系統(tǒng) 13 26.53

    呼吸系統(tǒng) 10 20.41

    心血管系統(tǒng) 5 10.20

    中樞神經(jīng)系統(tǒng) 4 8.16

    其他 2 4.08

    臨床表現(xiàn) 皮膚瘙癢 16 32.65

    皮疹 14 28.57

    惡心、嘔吐 8 16.33

    呼吸困難 6 12.24

    頭暈 3 6.12

    其他 2 4.08

    2.3 ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素

    以49例發(fā)生ADR的患者作為ADR組,按1:3比例選取未發(fā)生ADR的患者147例作為對(duì)照。單因素分析結(jié)果顯示,兩組滴速、溶媒種類、中藥制劑劑量、聯(lián)合使用西藥注射劑、用藥前沖管比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組用藥前使用其他注射劑、用藥時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

    以滴速、溶媒種類、中藥制劑劑量、聯(lián)合使用西藥注射劑、用藥前沖管作為自變量,以是否發(fā)生ADR作為因變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析,結(jié)果顯示以NaCl作為溶媒、滴速≥60滴/min是ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素,注射前沖管是ADR發(fā)生的保護(hù)性因素,見(jiàn)表4。

    表3 ADR單因素Logistic回歸分析

    自變量 B SE Walsx2 OR P

    滴速 0.51 0.72 297 0.89 <0.05

    溶媒種類 1.63 1.31 1.95 1.33 <0.05

    聯(lián)合使用西藥注射劑 0.62 0.74 1.06 0.48 <0.05

    用藥前使用其他注射劑 1.80 0.81 2.36 1.19 >0.05

    中藥制劑劑量 0.51 0.63 1.61 1.80 <0.05

    注射前沖管 -1.46 2.07 -1.77 0.67 <0.05

    用藥時(shí)間 0.19 0.73 1.12 1.21 >0.05

    表4 ADR發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

    自變量 B SE Walsx2 OR P

    以NaCl作為溶媒 0.81 0.80 1.53 0.79 <0.05

    滴速≥60滴/min 1.08 1.21 2.42 0.65 <0.05

    注射前沖管 -2.73 3.72 -2.77 0.31 <0.05

    3 討論

    與其他中藥制劑相比,中藥注射劑的適用范圍較廣[6]。但中藥注射劑在所有中藥制劑中引發(fā)的ADR發(fā)生率是最高的。據(jù)統(tǒng)計(jì),在中藥制劑不同給藥途徑所引發(fā)的ADR中,靜脈滴注及靜脈注射占90.36%[1]。近年來(lái),隨著中藥注射劑的廣泛使用,其引發(fā)ADR的報(bào)道逐漸增加。張海霞[7]統(tǒng)計(jì)報(bào)道,2012~2013年中藥注射劑引發(fā)的ADR發(fā)生率為2.34%。本研究2013年1月~2014年12月間共有1742例患者給予中藥制劑注射治療,ADR發(fā)生率為2.81%,略高于前兩年的文獻(xiàn)報(bào)道。

    郭旭輝等[8]研究報(bào)道,中藥制劑注射治療引發(fā)的ADR患者以女性居多,男女比例為1∶2.08。本研究中,男、女ADR發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與郭旭輝報(bào)道略有出入,可能與本研究中女性患者偏少有關(guān)。從ADR發(fā)生的年齡段來(lái)看,錢欽[9]研究發(fā)現(xiàn),老年人體質(zhì)較弱,免疫力低下,ADR尤以老年人居多,約占ADR患者的56.3%。而張喜蓮等[10]研究則發(fā)現(xiàn),小兒胃腸等器官組織及免疫功能等發(fā)育未完善,注射中藥制劑后易引發(fā)ADR,以≤7歲的小兒居多,占42.03%。相比西藥注射劑,中藥注射劑的起效時(shí)間較長(zhǎng),而其引發(fā)ADR的過(guò)程也較慢。孫長(zhǎng)江等[11]研究認(rèn)為,中藥注射劑引發(fā)ADR的時(shí)間根據(jù)患者個(gè)體差異性及藥物的性質(zhì)而有所差異,ADR最快可發(fā)生于注射后1min,最慢可發(fā)生于用藥后48h,而以用藥后1~2h居多。本研究中,用藥后ADR多發(fā)生于24h內(nèi),與孫長(zhǎng)江報(bào)道基本相符。本研究中,ADR可發(fā)生于各個(gè)年齡段,其中以>60歲的老年人及<6歲的小兒居多,而青壯年及中年人ADR發(fā)生率較低。ADR可累及的器官、組織較多,其中以皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損害為主,臨床表現(xiàn)以皮膚瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等為主。本研究認(rèn)為,中藥制劑中具有抗原性的成分進(jìn)入循環(huán)后可刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白E,當(dāng)藥物再次進(jìn)入循環(huán)時(shí),即可與免疫球蛋白相結(jié)合,使細(xì)胞膜受到損害,釋放出組胺等活性因子而引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)?;诖?,臨床在采用中藥制劑注射治療時(shí),應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年及小兒患者的監(jiān)測(cè),尤其注意觀察皮膚及胃腸道反應(yīng),及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR,并積極采取措施。因藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定及制作工藝的差異,臨床對(duì)于用藥劑量、時(shí)間及配伍等也缺乏嚴(yán)格規(guī)定,導(dǎo)致中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)原因非常復(fù)雜。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),不同種類的中藥注射劑引發(fā)的ADR發(fā)生率不同。張喜蓮等[10]研究報(bào)道,在引發(fā)ADR的24種中藥注射劑中,排名前3的有雙黃連注射液、痰熱清注射液及參麥注射液。本研究中,引發(fā)ADR的中藥制劑排名前3位的是刺五加注射液、痰熱清注射液、雙黃連注射液,但不同種類中藥制劑ADR發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),因此并未將藥物種類納入引發(fā)ADR危險(xiǎn)因素研究。在中藥注射劑引發(fā)ADR的報(bào)道中,由溶媒不當(dāng)造成的溶媒顆粒增多的案例屢見(jiàn)不鮮,而顆粒增加與ADR的發(fā)生密切相關(guān)。Kim等[12]研究報(bào)道,熱毒寧注射劑與0.9%NaCl注射液配伍后溶媒微粒數(shù)增多。錢欽[10]研究發(fā)現(xiàn),雙黃連注射液與0.9%NaCl溶液配伍后pH降低,藥物顏色加深。本研究中,以NaCl作為溶媒引發(fā)的ADR明顯多于以葡萄糖注射液作為溶媒引發(fā)的ADR,以NaCl作為溶媒是中藥注射劑引發(fā)ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,臨床應(yīng)根據(jù)所選用的中藥制劑選擇適宜的溶媒。Li等[13]研究報(bào)道,中藥制劑輸液速度≥60滴/min時(shí),患者胸悶、頭暈、惡心等ADR的發(fā)生率是滴速<60滴/min者ADR發(fā)生率的2.7倍。本研究中,Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),滴速過(guò)快是ADR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在注射前沖管是輸液護(hù)理的重要環(huán)節(jié),一方面其可確保導(dǎo)管暢通,另一方面其可將導(dǎo)管內(nèi)殘留的物質(zhì)沖出,防止不相容藥物和液體的混合。本研究中,輸液前沖管是ADR發(fā)生的保護(hù)性因素。

    綜上所述,常用的中藥注射劑均有可能引發(fā)ADR,臨床應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)老年及少兒的監(jiān)測(cè),選擇適宜的溶媒,控制好滴速,輸液前嚴(yán)格沖管,以減少ADR發(fā)生率。

    [參考文獻(xiàn)]

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    (收稿日期:2015-04-13)

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