苯甲胺在藥物合成中的應(yīng)用

王磊，肖陸飛，周凱

王磊，肖陸飛，周凱

苯甲胺在藥物合成中的應(yīng)用

王磊，肖陸飛，周凱

王磊，肖陸飛，周凱

（滁州職業(yè)技術(shù)學(xué)院食品與環(huán)境工程系，安徽滁州239000）

（滁州職業(yè)技術(shù)學(xué)院食品與環(huán)境工程系，安徽滁州239000）

論述了苯甲胺的合成方法以及其在醫(yī)藥和農(nóng)藥產(chǎn)品合成上的應(yīng)用。

苯甲胺；藥物合成；應(yīng)用；綜述

苯甲胺，又名芐胺，是一種芳香胺化合物，分子式C7H9N，分子量107.15，密度比水小，與水、乙醇、乙醚混溶，溶于丙酮和苯，微溶于氯仿。苯甲胺是一種重要的有機(jī)合成中間體，可以和氯代烴、醛、羧酸等化合物反應(yīng)，可以發(fā)生取代氧化、?；?、重氮化、曼尼希等反應(yīng)，用途非常廣泛。苯甲胺廣泛用于染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥、人造樹(shù)脂等化學(xué)品的制備，還可用于侵蝕抑制劑、二氧化碳吸收劑等。

1 苯甲胺的制備

目前，工業(yè)生產(chǎn)苯甲胺的方法主要有芐氯氨解法［1］以及芐氯和烏洛托品加成［2］反應(yīng)兩種方法。這兩種方法基本相似，然而氨解法在原料來(lái)源、經(jīng)濟(jì)效果等方面均優(yōu)于加成法，且氨解法對(duì)溫度和壓力的要求不高，設(shè)備投資少。但此方法合成芐胺的收率不高，需要做進(jìn)一步的探索和改進(jìn)。文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法主要有以下幾種［3-6］：1）苯甲腈加氫還原法；2）苯甲醛還原氨化法；3）苯甲醛肟還原法；4）疊氮化合物還原法；5）蓋布瑞爾合成法；6）芐醇的氨解；7）苯甲酰胺的還原；8）硝基化合物的還原。

2 苯甲胺在醫(yī)藥合成上的應(yīng)用

2.1 安定藥物合成

氟哌啶，又名噠羅哌丁苯、氟哌利多，化學(xué)名為1-{1-[3-（4-氟代苯甲?；┍鵠-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基-2-苯駢咪唑啉酮，分子式C22H22FN3O2，分子量379.44，是20世紀(jì)60年代重要的外科麻醉藥物。氟哌啶是一種強(qiáng)效安定劑，其安定作用快、劑量小、治療安全范圍大、副作用小，病人用藥后，對(duì)周圍環(huán)境淡漠，但保持神智清醒。本品可單獨(dú)用，亦可和其它鎮(zhèn)痛藥物配合使用。以苯駢咪唑啉酮中間體為原料，合成路線如圖1。

圖1 氟哌啶合成路線圖

其中苯駢咪唑啉酮［7］是由苯甲胺經(jīng)加成、環(huán)合、催化加氫等4步反應(yīng)制取的。

五氟利多化學(xué)名1-[4，4-雙（4-氟苯基）丁基]-4-（4-氯-3-三氟甲苯基）-4-哌啶醇，分子式C28H27ClF5NO，分子量523.96。五氟利多是20世紀(jì)70年代初國(guó)外試用于臨床的非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物［8］，對(duì)精神分裂癥各型各病均有良好效果，1978年以來(lái)，由湖南醫(yī)藥工業(yè)研究所進(jìn)行了研制。該產(chǎn)品具有長(zhǎng)效、可口服、使用安全、服用方便、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。合成路線如圖2。

圖2 五氟利多合成路線圖

其中化合物A是由苯甲胺經(jīng)加成、縮合、水解、置換等6步反應(yīng)制取的。

2.2 中樞興奮藥物合成

奈拉西坦［9-11］又名尼拉西坦，化學(xué)名為（±）-1-芐基-4-氨甲基-2-吡咯烷酮，分子式C12H16N2O，分子量204.27，臨床用其富馬酸鹽，由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司開(kāi)發(fā)。該藥具有擬膽堿作用，能改善老年性、腦血管性癡呆及出血或栓塞后遺癥等癥狀，可做益智藥。其合成路線如圖3。

圖3 奈拉西坦合成路線圖

2.3 抗高血壓藥物合成

奈必洛爾［12］，英文通用名Nebivolol，化學(xué)名為α，α′-（亞氨基二亞甲基）-雙-[6-氟-3，4-二氫-（2H）-1-苯并吡喃-2-甲醇]，分子式C22H25FNO4，分子量405.43。奈必洛爾是一種具有血管擴(kuò)張活性的選擇性第三代β腎上腺受體阻滯劑，用于輕度至中度高血壓患者治療，亦可用于心絞痛和充血性心力衰竭的治療。本品由美國(guó)Johnson＆amp;Johnson公司研制，意大利Menarim公司獲上市許可；1997年5月在德國(guó)首次上市，隨后1999年5月在英國(guó)等30個(gè)國(guó)家上市。其合成路線如圖4。

圖4 奈必洛爾合成路線圖

2.4 抗病源性微生物藥物合成

莫西沙星［13-14］化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-[（4αS，7αS）-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式C21H24N3O4F，分子量401.43，屬于氟喹諾酮類抗菌藥物，由德國(guó)Bayer公司研發(fā)，于1999年9月首次在德國(guó)上市，同年在墨西哥上市。用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及無(wú)并發(fā)癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染，是治療呼吸道感染較好的藥物。劉明亮［14］等以吡啶-2，3-二羧酸為原料脫水后與苯甲胺進(jìn)行氨解反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合、還原吡啶環(huán)及羰基、拆分和氫解脫芐基后與1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐縮合并水解去螯合得到莫西沙星，其分子結(jié)構(gòu)式如圖5。

圖5莫西沙星分子結(jié)構(gòu)式

圖5 莫西沙星分子結(jié)構(gòu)式

德拉沙星［15］英文名delafloxacin，化學(xué)名1-（6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-7-（3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，分子式C18H12ClF3N4O4，分子量440.76。Delafloxacin由Rib-X公司研發(fā)，是新一代廣譜氟喹諾酮抗菌素。本品與其他喹酮類抗菌劑相比，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌更有效，特別是對(duì)其他喹諾酮類抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌，本品入選“R＆amp;D Directions”于2009年3月公布的100種最具開(kāi)發(fā)價(jià)值和創(chuàng)造性藥物名單，為在研藥物。合成路線如圖6，其中物質(zhì)B是由苯甲胺經(jīng)取代、還原、再取代等3步反應(yīng)合成的。

圖6 德拉沙星合成路線圖

2.5 癲癇治療藥物合成

拉科酰胺也稱拉考沙胺，英文通用名Lacosamide，商品名Vimpat，分子式C13H18N2O3，分子量250.29，是德國(guó)Schwarz BioSciences公司研發(fā)的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物，2008年9月宣布上市。拉科酰胺是一種白色至淡黃色的固體粉末，幾乎不溶于水，微溶于乙腈和乙醇。目前該藥主要有片劑和注射劑兩種，片劑適用于17歲和17歲以上的癲癇患者的輔助治療，靜脈注射可用于17歲以上的癲癇患者。合成路線［16］如圖7，其中R為氨基保護(hù)基團(tuán)，BnNH2為苯甲胺。

圖7 拉科酰胺合成路線圖

3 苯甲胺在農(nóng)藥合成上的應(yīng)用

3.1 除草劑的合成

草甘膦（glyphosate）商品名米農(nóng)達(dá)、鎮(zhèn)草寧、草甘膦等，化學(xué)名N-（膦酸甲基）甘氨酸，簡(jiǎn)稱為PMG。該產(chǎn)品屬于內(nèi)吸滅生性有機(jī)磷類除草劑，是目前世界上銷售額最大的除草劑農(nóng)藥。1971年美國(guó)孟山都公司成功開(kāi)發(fā)本產(chǎn)品并于1974年進(jìn)行商品生產(chǎn)。該產(chǎn)品對(duì)多年生和1年生及2年生喬本科、莎草科和闊葉雜草非常有效，主要用于果園等滅生性除草或農(nóng)田播種前除草。采用苯甲胺依次與甲醛、磷酸二乙酯、經(jīng)脫芐基、還原、水解等6步反應(yīng)后制取草甘膦［17］，其結(jié)構(gòu)式如圖8所示。

氟丁酰草胺（beflubutamid）［18］化學(xué)名為N-芐基-2-（4-氟-3-三氟甲基苯氧基）丁酰胺，由日本宇部產(chǎn)業(yè)公司開(kāi)發(fā)，1986年申請(qǐng)專利。該產(chǎn)品屬于胡蘿卜素生物合成抑制劑，適用于麥田苗前、苗后早期防除闊葉雜草，如婆婆納、薺菜、大爪菜等。合成路線如圖9。

圖8 草甘膦結(jié)構(gòu)式

圖9 氟丁酰草胺合成路線圖

3.2 殺蟲(chóng)劑合成

棉鈴?fù)?9］化學(xué)名（Z）N-芐基-N-（甲基（1-甲硫基亞乙基氨基氧羰基）氨基）硫-β-丙氨酸乙酯，通用名稱alanycarb，商品名為Orion與Leparas。該產(chǎn)品是日本大塚化學(xué)公司開(kāi)發(fā)的新型氨基甲酸酯類殺蟲(chóng)劑，是滅多威的低毒化衍生物，對(duì)棉田的蚜蟲(chóng)、棉鈴蟲(chóng)具有優(yōu)良的防治效果，且對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性低、藥害小。合成路線如圖10。

圖10 棉鈴?fù)铣陕肪€圖

吡蟲(chóng)啉（Imidacloprid）［20］又名咪蚜胺，吡蟲(chóng)靈，化學(xué)名1-（6-氯-3-吡啶基甲基）-4，5-二氫-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺，由德國(guó)拜耳公司和日本特殊農(nóng)藥株式會(huì)社共同研究開(kāi)發(fā)，1991年投入市場(chǎng)。該產(chǎn)品是第一個(gè)新型、高效、低毒、內(nèi)吸性強(qiáng)、持效期長(zhǎng)、低殘留、廣譜性煙堿類殺蟲(chóng)劑，能夠防治大多數(shù)重要的農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)，如葉蟬、飛虱等。苯甲胺經(jīng)以下反應(yīng)合成出2-氯-5-甲基吡啶，經(jīng)氯化亞砜氯代后和N-硝基亞氨基咪唑烷反應(yīng)制備出吡蟲(chóng)啉，其合成路線如圖11。

圖11 吡蟲(chóng)啉合成路線圖

3.3 殺菌抑霉藥物合成

芐胺的縮氨基脲為一類活性化合物，過(guò)渡金屬離子與其所形成的螯合物具有廣泛的生物活性，屬于高效、低毒、廣譜的殺菌抑霉藥物。王興波等［21-22］以芐胺為原料合成了兩種芐胺類縮氨基脲配體，合成路線如圖12。

圖12 芐胺縮氨基脲配體合成路線圖

3.4 植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑合成

芐基腺嘌呤（6-benzyladenine）［23］又名綠丹，化學(xué)名6-（N-芐基）腺嘌呤，屬于高效植物細(xì)胞分裂素。該產(chǎn)品具有良好的生物活性，可促進(jìn)植物細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制植物葉綠素的降解，提高氨基酸的含量，延緩葉片衰老等，用于水果、蔬菜保鮮貯存和水稻增產(chǎn)等，不能用于食品添加。合成路線如圖13。

圖13 芐基腺嘌呤合成路線圖

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，苯甲胺在藥物合成方面發(fā)揮著重要的作用。作為重要的有機(jī)合成中間體，苯甲胺的社會(huì)需求量會(huì)不斷增大，應(yīng)用范圍也會(huì)逐漸拓寬，進(jìn)一步研究其生產(chǎn)工藝及應(yīng)用價(jià)值將具有深遠(yuǎn)的意義。

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【責(zé)任編輯：周紹纓410154121@qq.com】

Applications of benzylamine in pharmaceutical synthesis

WANG Lei,XIAO Lu-fei,ZHOU Kai

（Department of Food and Environmental Engineering,Chuzhou Vocational and Technical college,Chuzhou,239000,China）

The paper reviews the synthetic method of benzylamine and its applications in synthesis of pharmaceutical and pesticide products.

benzylamine;pharmaceutical synthesis;applications;summary

TQ460.31

A

1008-0171（2015）05-0081-06

2015-04-20

2013度滁州職業(yè)技術(shù)學(xué)院教學(xué)研究項(xiàng)目（zlgc2013024）

王磊（1983-），男，安徽阜陽(yáng)人，滁州職業(yè)技術(shù)學(xué)院講師。