脂聯(lián)素、抵抗素及瘦素在生殖領(lǐng)域的研究進(jìn)展*

丁芳，易曉芳

（三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院 婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443001）

白色脂肪組織除作為能量?jī)?chǔ)存場(chǎng)所外，被認(rèn)為是一種產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)的內(nèi)分泌器官，具有廣泛的生物活性。白色脂肪組織的分泌產(chǎn)物被稱為脂肪因子，包括瘦素、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、纖溶酶原激活抑制劑、抵抗素、血管緊張素原及脂質(zhì)素等。其不僅參與調(diào)節(jié)體內(nèi)的糖脂代謝、能量消耗、炎癥反應(yīng)及心血管功能，而且與生殖內(nèi)分泌息息相關(guān)。脂聯(lián)素、抵抗素及瘦素是婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，筆者將主要針對(duì)上述3個(gè)脂肪細(xì)胞因子進(jìn)行綜述。

1 脂聯(lián)素

1.1 脂聯(lián)素與能量代謝及炎癥

脂聯(lián)素是一種大小為30 kD的分泌蛋白，主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，也可由胎盤成骨細(xì)胞和心肌細(xì)胞產(chǎn)生。其被表達(dá)為一個(gè)完整的蛋白質(zhì)或一個(gè)更小的球狀碎片；后者是由蛋白水解生成，由活化的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌的白細(xì)胞彈性酶分解。脂聯(lián)素以高、中、低分子量的多分子量循環(huán)存在，低分子量亞型和三聚亞型對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有影響。脂聯(lián)素受體（AdipoR1和AdipoR2）是一種完整的膜蛋白，其無所不在的表達(dá)介導(dǎo)脂聯(lián)素在中樞和外周血的水平。AdipoR1通過球型脂聯(lián)素發(fā)揮介導(dǎo)作用，而AdipoR2是全長(zhǎng)脂聯(lián)素的受體。抑制AdipoR1可減少脂聯(lián)素介導(dǎo)的脂肪酸氧化；抑制AdipoR2增加脂聯(lián)素介導(dǎo)的脂肪酸氧化。最近研究表明，AdipoRs小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗（insulin resistance, IR）。IR小鼠的肌肉和脂肪組織中，AdipoR1和AdipoR2表達(dá)降低[1]。這些數(shù)據(jù)表明，脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2在調(diào)節(jié)胰島素敏感性和糖代謝中發(fā)揮重要作用。脂聯(lián)素的主要作用是提高胰島素和能量平衡，其水平的降低在IR、代謝綜合征、2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要作用。肥胖癥患者血漿脂聯(lián)素水平降低，在骨骼肌中，脂肪因子增加脂肪酸運(yùn)輸?shù)谋磉_(dá)，通過激活過氧化物酶體增殖激活受體，增加脂肪酸燃燒和能量消耗。此外，脂聯(lián)素促進(jìn)胰島素分泌，抑制肝細(xì)胞中的糖異生。脂聯(lián)素主要通過抑制TNF轉(zhuǎn)錄來調(diào)控巨噬細(xì)胞功能。脂聯(lián)素也能刺激白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素10（IL-10）受體拮抗劑的產(chǎn)生，IL-10具有抗炎作用，可抑制許多促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

1.2 脂聯(lián)素與卵泡發(fā)育及排卵

血清脂聯(lián)素與膽固醇、低密度脂蛋白、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）及促甲狀腺激素呈正相關(guān)，但相關(guān)性不顯著。血清脂聯(lián)素與黃體生成素（luteinizing hormone, LH）、LH∶FSH比值、催乳素、脫氫表雄酮、睪酮、甘油三酯、高密度脂蛋白、空腹血糖、空腹胰島素及體內(nèi)平衡呈負(fù)相關(guān)。在動(dòng)物模型中，脂聯(lián)素似乎影響卵巢類固醇生成、卵泡發(fā)育和排卵。TABANDEH等[2]報(bào)道，在牛卵巢細(xì)胞在形態(tài)和生理發(fā)育過程中，脂聯(lián)素系統(tǒng)基因表達(dá)的變化可能受到與卵泡發(fā)育相關(guān)的激素或生物因素的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素及其受體基因與卵泡優(yōu)勢(shì)和卵母細(xì)胞能力之間存在一種新的聯(lián)系，并提出脂聯(lián)素系統(tǒng)作為卵泡發(fā)生的一種新的調(diào)節(jié)因子的假定[3]。其研究證實(shí)，循環(huán)脂聯(lián)素與接受FSH治療的婦女體內(nèi)獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，以誘導(dǎo)體外受精的超排卵[3]。這些發(fā)現(xiàn)表明，脂聯(lián)素系統(tǒng)可能與卵泡成熟過程中卵泡變化有關(guān)[3]。最近有關(guān)女性生殖功能的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素濃度在月經(jīng)周期沒有變化，但其可能在卵母細(xì)胞成熟、顆粒細(xì)胞增殖和死亡、雌二醇和黃體酮的產(chǎn)生中發(fā)揮作用[4]。

1.3 脂聯(lián)素與多囊卵巢綜合征

一些研究調(diào)查脂聯(lián)素與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）的聯(lián)系，中國(guó)PCOS患者血清脂聯(lián)素水平較正常體外受精者下降，控制體重指數(shù)（BMI）后仍存在差異[5]。VRBIKOVA等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清脂聯(lián)素降低。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肥胖PCOS患者血清脂聯(lián)素水平較對(duì)照組降低[7]。脂聯(lián)素基因中T45G多態(tài)性與PCOS相關(guān)[8]。脂聯(lián)素在PCOS中的作用仍有爭(zhēng)議。在體外，脂聯(lián)素已被證明可以抑制雄激素的產(chǎn)生，是雄激素通路的關(guān)鍵酶，影響鞘細(xì)胞Lhreceptor基因的表達(dá)[9]。此外，在牛鞘細(xì)胞中，脂聯(lián)素受體基因的抑制決定雄烯二酮分泌的增加[7]。這些觀察表明，脂肪細(xì)胞代謝可能與脂聯(lián)素分泌的卵巢類固醇生成有關(guān)，脂聯(lián)素及其通路的破壞可能在PCOS高雄激素發(fā)病中起重要作用。PCOS中脂聯(lián)素水平低可能與IR有關(guān)，與睪丸激素水平無關(guān)。脂聯(lián)素不能作為PCOS嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，目前脂聯(lián)素與雄激素關(guān)系爭(zhēng)論不一，尚需進(jìn)一步的研究來證實(shí)脂聯(lián)素在PCOS的確切作用機(jī)制。

1.4 脂聯(lián)素與妊娠

脂聯(lián)素是一種胎盤產(chǎn)生的脂肪因子，其濃度已被證明與出生體重有關(guān)。新生兒臍帶血脂聯(lián)素濃度是成人的2、3倍。脂聯(lián)素在胎盤組織中調(diào)控機(jī)制尚不清楚。成年人脂肪量的增加與脂聯(lián)素水平的增加有關(guān)，而體重減少與脂聯(lián)素濃度降低有關(guān)。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，臍帶血脂聯(lián)素濃度與出生體重呈正相關(guān)，正常新生兒脂聯(lián)素水平高于體重小于實(shí)際胎齡及宮內(nèi)生長(zhǎng)受限新生 兒[10-11]。宮內(nèi)生長(zhǎng)受限胎兒胎盤組織中脂聯(lián)素水平降低，脂聯(lián)素與出生體重、頭圍與胎盤重量呈正相關(guān)[12]。生長(zhǎng)受限雙胎臍帶血脂聯(lián)素水平低于正常雙胎[13]。脂聯(lián)素作為一種胰島素增敏激素，能減少肝葡萄糖的產(chǎn)生，并增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的肝臟活動(dòng)。因此，低出生體重新生兒體內(nèi)低脂聯(lián)素水平可能預(yù)示著隨后內(nèi)臟脂肪和IR的發(fā)展。此外，CIANFARANI等[11]證實(shí)，小于胎齡兒童的脂聯(lián)素水平尤其低，這些兒童在出生后出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)。MAZAKI-TOVI等[14]另一項(xiàng)研究表明，大于胎齡兒臍帶血脂聯(lián)素濃度低于正常對(duì)照組。最近的研究表明，脂聯(lián)素與新生兒身高呈正相關(guān)，這可能是脂聯(lián)素對(duì)組織的胰島素增敏作用的表達(dá)[10]。此外，OSHIMA等[15]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素誘導(dǎo)成骨細(xì)胞激活，這一行為可能與胎兒線性生長(zhǎng)有關(guān)。

2 抵抗素

2.1 抵抗素與能量代謝及炎癥

抵抗素是一種大小為12.5 kD的肽，其名字來源于其抵抗胰島素作用的能力。在人體中，這種脂肪因子主要是由外周血單核細(xì)胞分泌。抵抗素有低分子量亞型和高分子量亞型。抵抗素通過與人類骨髓和上皮細(xì)胞中的受體TLR 4相互作用。TLR激活引起細(xì)胞內(nèi)一系列事件，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和信號(hào)通路的改變，包括NF-κB信號(hào)通路，因此與炎癥密切相關(guān)。抵抗素最初被描述為導(dǎo)致人類IR和糖尿病的一個(gè)因素，關(guān)于其在肥胖、胰島素敏感性和2型糖尿病發(fā)展中的確切作用，仍有爭(zhēng)論。作為脂肪生成和脂肪組織的反饋調(diào)節(jié)器，抵抗素可能對(duì)脂肪轉(zhuǎn)化有抑制作用。抵抗素可能代表炎癥過程與代謝信號(hào)的聯(lián)系，在肥胖人群中抵抗素的循環(huán)水平升高。抵抗素刺激促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的分泌，如巨噬細(xì)胞通過NF-κB通路表達(dá)TNF-α和IL-6。在小鼠和人類模型中，抵抗素水平在嚴(yán)重炎癥疾病中升高。在非酒精性脂肪性肝病患者中抵抗素水平升高，而且抵抗素血清水平與肝臟炎癥和壞死 相關(guān)。

2.2 抵抗素與PCOS

抵抗素對(duì)PCOS的病理生理學(xué)作用有很大爭(zhēng)論，但沒有確鑿的證據(jù)表明其有重要作用。一些學(xué)者研究PCOS患者血清抵抗素的濃度，但目前這些研究的結(jié)果仍不一致。抵抗素水平與肥胖、IR和2型糖尿病的關(guān)系在PCOS患者中得到證實(shí)。有研究認(rèn)為，PCOS與抵抗素水平無關(guān)[16]。另有報(bào)道提示，PCOS患者抵抗素平均水平增加40%，與BMI和睪丸激素相關(guān)[17]。

2.3 抵抗素與妊娠

YURA[18]和LAPPAS等[19]研究表明，抵抗素在人胎盤中表達(dá)。YURA等[18]發(fā)現(xiàn)，抵抗素在母體脂肪組織、胎盤和胎膜中表達(dá)。胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞抵抗素在足月胎盤組織中的表達(dá)高于妊娠早期胎盤組織，孕婦血漿抵抗素水平高于非孕婦血漿抵抗素水平[18-19]。臍帶血中高濃度的抵抗素可能表明這種激素可能與控制胎兒能量消耗和脂肪組織沉積有關(guān)。抵抗素在人胎盤中的表達(dá)高于脂肪組織。在胎盤裂解液中抵抗素與胎盤胰島素濃度呈正相關(guān)。LAPPAS等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，糖尿病巨嬰母血及臍血抵抗素水平降低，生長(zhǎng)受限胎兒中抵抗素升高。因此，母血和臍血抵抗素可能與出生體重呈負(fù)相關(guān)。抵抗素可能對(duì)脂肪轉(zhuǎn)化有抑制作用，作為脂肪生成的反饋調(diào)節(jié)器。VITORATOS等[20]另一項(xiàng)研究顯示，妊娠期糖尿病與正常孕婦相比，臍帶血抵抗素水平無差異。最近的文獻(xiàn)綜述11項(xiàng)研究分析的數(shù)據(jù)，指出血清抵抗素水平與妊娠期糖尿病沒有關(guān)聯(lián)[21]。因此到目前為止，對(duì)于這種脂肪因子在正常和異常妊娠中對(duì)胎兒生長(zhǎng)和代謝的作用，還沒有統(tǒng)一的結(jié)果。

3 瘦素

3.1 瘦素的基本特征

瘦素是人類瘦素基因（Ob基因）的167種氨基酸產(chǎn)物。其主要由白色脂肪組織分泌，但也由胎盤產(chǎn)生。瘦素分泌具有脈動(dòng)性，具有晝夜變化，傍晚和清晨的水平較高，并顯示出與皮質(zhì)醇相似的晝夜節(jié)律特征。瘦素的作用是通過結(jié)合特定的瘦素受體，介導(dǎo)瘦素受體在大腦和肌肉、肝臟及脂肪組織等周圍組織中表達(dá)。瘦素受體（ObRs）有幾種亞型，最重要的是ObRa和ObRb。瘦素有不同的功能，包括調(diào)節(jié)食物攝入、肝臟葡萄糖生成、促性腺激素分泌、抑制脂肪組織脂肪生成及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等。瘦素的循環(huán)水平與脂肪代謝有關(guān)，其在饑餓期間持續(xù)下降，低瘦素水平誘導(dǎo)復(fù)雜機(jī)制以保存能量，即食欲增加、產(chǎn)熱減少、運(yùn)動(dòng)減少、抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸、激活腎上腺軸及抑制生殖功能。

3.2 瘦素與生殖功能

多項(xiàng)研究表明，瘦素可能參與中樞和外周生殖軸功能，瘦素在生殖系統(tǒng)的正常生理中起著重要作用。一些研究表明，瘦素水平與促性腺激素釋放激素（Gonadotropin releasing hormone, GnRH）及LH分泌的時(shí)間有關(guān)，這些研究推測(cè)，夜間LH減少可能與此時(shí)瘦素水平低有關(guān)。瘦素的缺乏或其受體的突變導(dǎo)致肥胖、多食糖尿病和不孕。高瘦素水平可能會(huì)干擾發(fā)育成熟的卵母細(xì)胞[22]，瘦素在肥胖患者卵巢功能障礙的發(fā)病中起重要作用，高瘦素血癥可能干擾雌激素的產(chǎn)生和優(yōu)勢(shì)卵泡的成熟[23]。因此，這種脂肪因子在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和生殖系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，作為維持正常生殖功能所必需的能量?jī)?chǔ)備信號(hào)。

3.3 瘦素與PCOS

有研究發(fā)現(xiàn)，超重的PCOS患者中瘦素循環(huán)水平升高和/或瘦素/脂聯(lián)素比值升高[24]。在對(duì)白種人的研究中，血清和卵泡液中瘦素水平低于對(duì)照組[25]。另有研究提示，PCOS不孕婦女的BMI和IR與血清瘦素呈正相關(guān)[26]。中國(guó)的一項(xiàng)研究中，BMI范圍從正常體重到超重和肥胖不等。PCOS患者血清和卵泡液中瘦素水平高于對(duì)照組[27]。印度一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，體重正常PCOS女性體內(nèi)循環(huán)瘦素水平是正常對(duì)照組的5倍[28]。然而，大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為PCOS患者的瘦素水平與對(duì)照組無差異，即使在體重和BMI校正后也是如此[29]。目前在PCOS患者中，瘦素與PCOS及肥胖的關(guān)系尚無定論。

3.4 瘦素與妊娠

臍帶血瘦素水平與新生兒出生體重存在相關(guān)性。小于胎齡兒臍帶血瘦素水平低于正常對(duì)照組[30]。糖尿病母親巨大兒血清瘦素水平較高，被認(rèn)為可能與導(dǎo)致胎兒高胰島素血癥的母親高血糖有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)受限雙胎的樣本中檢測(cè)到較低水平的瘦素[31]。另外，巨嬰瘦素水平高于對(duì)照組[32]。MISE等[33]研究妊娠合并子癇前期孕婦瘦素水平的變化，發(fā)現(xiàn)孕婦血清瘦素水平高于對(duì)照組，與新生兒體重呈負(fù)相關(guān)。妊娠糖尿病與母體Th1細(xì)胞因子下調(diào)及瘦素和炎癥細(xì)胞因子上調(diào)有關(guān)[34]。據(jù)報(bào)道，胎盤母體一側(cè)的甲基化增加，與高血糖有關(guān)，這與胎盤瘦素基因甲基化及高血糖孕婦循環(huán)瘦素水平升高有關(guān)[35]。這些機(jī)制可以進(jìn)一步證實(shí)新生兒暴露于妊娠期糖尿病中會(huì)增加患肥胖癥和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，脂聯(lián)素、抵抗素及瘦素不僅參與體內(nèi)能量代謝、炎癥反應(yīng)，而且與卵泡發(fā)育、排卵、妊娠、PCOS及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)。生殖領(lǐng)域是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域，性激素水平代謝及生殖生理與人體肥胖、糖脂代謝存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。糖脂代謝與脂肪細(xì)胞因子密不可分，因此，脂聯(lián)素、抵抗素及瘦素這些脂肪細(xì)胞因子是否參與及如何參與生殖領(lǐng)域相關(guān)疾病的作用機(jī)制，是一個(gè)值得長(zhǎng)期深入研究的課題。筆者期待新的研究結(jié)果出現(xiàn)，這將對(duì)探討婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制提供進(jìn)一步的理論支持；對(duì)預(yù)防和治療不孕不育、PCOS及母胎醫(yī)學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。