淺談靜脈血栓栓塞癥

楊 萍，李相冬（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033）

?靜脈血栓性疾病的診治進(jìn)展?

淺談靜脈血栓栓塞癥

楊 萍，李相冬
（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033）

靜脈血栓栓塞癥；發(fā)病機(jī)制；治療；預(yù)防措施

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）是指血液在靜脈內(nèi)不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞。VTE主要包括深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE），現(xiàn)認(rèn)為DVT與PE是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)。DVT發(fā)生在深靜脈，腿部靜脈發(fā)生率最高，約為90%，也見(jiàn)于手臂、骨盆。按所累及的靜脈位置分為遠(yuǎn)端DVT和近端DVT。遠(yuǎn)端DVT是指栓塞發(fā)生在脛前靜脈、脛后靜脈和腓靜脈，發(fā)生部位低于膝蓋。近端DVT是指栓塞發(fā)生于腘靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、股總靜脈以及髂外靜脈。近端DVT是指發(fā)生于腘靜脈或以上的靜脈血栓[1]。

1 流行病學(xué)與易患因素

既往以為VTE是少發(fā)病、罕見(jiàn)病，但隨著病理生理研究的深入和診斷水平的提高，這個(gè)認(rèn)識(shí)得到了根本轉(zhuǎn)變?，F(xiàn)在認(rèn)為VTE的發(fā)病率在心血管系統(tǒng)疾病中占第3位，僅次于缺血性心臟病和腦卒中，是患者發(fā)病和死亡的重要原因之一[2-3]。

目前僅國(guó)外幾個(gè)國(guó)家報(bào)道了大規(guī)模人VTE的發(fā)病率：在美國(guó)，目前報(bào)道的VTE發(fā)生率為每年0.71‰～1.17‰，成年人每年VTE的發(fā)病率接近1%，其中2/3患者表現(xiàn)為DVT，l/3患者表現(xiàn)為伴有或不伴有DVT的PE[4]。Cohen等[5]推測(cè)歐洲6個(gè)國(guó)家DVT和PE發(fā)病率分別為1.48‰和0.95‰。國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于VTE發(fā)病率的確切資料，1995年以前國(guó)內(nèi)少有關(guān)于PE報(bào)道，而2002年以來(lái)僅首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院每年均超過(guò)200例患者診斷為PE，這一趨勢(shì)歸因于臨床醫(yī)師對(duì)PE認(rèn)識(shí)的不斷深入而非PE實(shí)際患病率的增加。由于PE臨床癥狀不典型，甚至部分PE患者無(wú)任何臨床癥狀，PE的確切患病率難以評(píng)估，國(guó)內(nèi)阜外醫(yī)院連續(xù)900例尸檢資料證實(shí)，肺段以上PE占心血管疾病的11%[6]。

目前已發(fā)現(xiàn)許多誘發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素[7]。其中包括高齡、性別（男性多于女性）、種族和地域、重大外科手術(shù)史、骨科的髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊髓損傷、骨盆/下肢骨折、重大創(chuàng)傷史、惡性腫瘤、心功能不全及心肌梗死、肥胖和糖尿病、過(guò)度制動(dòng)、妊娠和分娩及避孕藥使用等婦科相關(guān)問(wèn)題、既往有靜脈血栓病史以及血液系統(tǒng)異常等。將上述的危險(xiǎn)因素根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)值進(jìn)行分級(jí)見(jiàn)表1，從中可以看出哪些因素對(duì)于靜脈血栓形成的影響更大。

DVT住院的死亡率為7%～15%。死亡原因?yàn)椋簮盒阅[瘤、PE、急性心肌梗死、心衰、缺血性卒中。而這些原因本身亦在老年人多發(fā)，因而老年人死亡率高于年輕人[8]。合并PE時(shí)死亡率更高，大約1/5的PE患者在栓塞1 h內(nèi)即突發(fā)死亡。在西方國(guó)家，PE的病死率占全部疾病死亡原因的第3位，僅次于腫瘤和心肌梗死。ICOPER的PTE多中心臨床試驗(yàn)中，PE的3個(gè)月病死率為17.4%。而MAPPET研究中，住院的急性PE患者的病死率可達(dá)31%[6]。

VTE的防治對(duì)醫(yī)療保健資源造成巨大負(fù)擔(dān)，根據(jù)美國(guó)DVT數(shù)據(jù)（1997），每年在處理這些事件方面的花費(fèi)達(dá)15億美元[9]。在美國(guó)，每年初次DVT花費(fèi)約10804美元，而治療初次PE發(fā)作要花費(fèi)達(dá)16644美元[10]。此外，來(lái)自英國(guó)的數(shù)據(jù)（1993）顯示，治療VTE時(shí)，直接和間接費(fèi)用高達(dá)6.4億英鎊[11]。住院費(fèi)用約占總費(fèi)用的一半，其中約20%的花費(fèi)用于深靜脈栓后綜合征（PTS）的長(zhǎng)期醫(yī)護(hù)。

2 發(fā)病機(jī)制

早在19世紀(jì)中期，魏克氏提出靜脈血栓形成的三大要素是靜脈壁損傷、血流淤滯和凝血功能異常引起的高凝狀態(tài)，被稱為“魏克氏三特征”，這理論一直沿用至今。盡管如此，現(xiàn)在對(duì)于VTE的發(fā)病機(jī)制仍有許多懸而未決的問(wèn)題。近年來(lái)研究較多的是DVT的急性期和慢性期所發(fā)生的炎性反應(yīng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，激活血小板凝集以及影響局部血流動(dòng)力學(xué)的作用。這些病理生理改變對(duì)靜脈血栓的病程進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后均有著重要影響。在血栓形成過(guò)程中，靜脈內(nèi)膜損傷可導(dǎo)致內(nèi)膜下基質(zhì)暴露，激活凝血酶、ADP等促凝物質(zhì)釋放的同時(shí)，還可通過(guò)血管外的組織因子促進(jìn)微粒（Microparticles，MPs）釋放，P-選擇素糖蛋白配體1誘導(dǎo)P-選擇素與其特異性受體PSGL-1結(jié)合[12-13]。另一方面，MPs轉(zhuǎn)運(yùn)TF使其與P-選擇素結(jié)合，定植于血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面，激活血小板凝集，促進(jìn)局部纖維沉積和血栓的形成和發(fā)展。這提示P-選擇素和TF的表達(dá)與血栓形成過(guò)程中的纖維蛋白原和纖維蛋白的轉(zhuǎn)化以及激活血小板凝集有重要作用[13-14]。此外，某些蛋白的表達(dá)在靜脈血栓形成過(guò)程中有重要的調(diào)控作用，如抗GRP78自身抗體與GRP78結(jié)合后可通過(guò)促進(jìn)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放后增強(qiáng)TF的凝血活性，阻斷GRP78蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路，有助于減少這一類型VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]，但VTE發(fā)病的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究探討[16]。

3 臨床表現(xiàn)

DVT的臨床表現(xiàn)[17]主要是患肢的腫脹、周徑增粗、疼痛或壓痛，軟組織張力增高；活動(dòng)后加重，抬高患肢可減輕，靜脈血栓部位常有壓痛，有時(shí)可伴有淺靜脈曲張和皮膚色素沉著甚至是潰瘍形成等。發(fā)病1～2周后，患肢可出現(xiàn)淺靜脈顯露或擴(kuò)張。血栓位于小腿肌肉靜脈叢時(shí)，Homans征和Neuhof征呈陽(yáng)性（患肢伸直，足突然背屈時(shí)，引起小腿深部肌肉疼痛，為Homans征陽(yáng)性；壓迫小腿后方，引起局部疼痛，為Neuhof征陽(yáng)性）。DVT慢性期可發(fā)生PTS。主要癥狀是下肢腫脹、疼痛（嚴(yán)重程度隨時(shí)間的延長(zhǎng)而變化），體征包括下肢水腫、色素沉著、濕疹、靜脈曲張，嚴(yán)重者出現(xiàn)足靴區(qū)的脂性硬皮病和潰瘍。PTS發(fā)生率為20%～50%。

4 輔助檢查

4.1 DSA造影術(shù)

靜脈造影是確定DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可有效判斷有無(wú)血栓、血栓部位、范圍、形成時(shí)間和側(cè)支循環(huán)情況，其診斷敏感性和特異性接近100%。DSA造影準(zhǔn)確性高，而且常被用來(lái)鑒定其他方法的診斷價(jià)值，但作為有創(chuàng)性檢查，限制了其臨床推廣與應(yīng)用[17]。

4.2 超聲多普勒檢查

超聲多普勒檢查靈敏度、準(zhǔn)確性均較高，是DVT診斷的首選方法。

利用高階累積量算法識(shí)別六種調(diào)制信號(hào)，先計(jì)算二階、四階和六階累積量的值[4]，再把各累積量的比值作為特征參數(shù)來(lái)辨別數(shù)字調(diào)制信號(hào)[5]，本文用到調(diào)制識(shí)別參數(shù)為fx1、fx2、fx3，對(duì)應(yīng)的數(shù)學(xué)表達(dá)式如下所示。

4.3 D-二聚體檢測(cè)

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是反映凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標(biāo)志物。用定量ELISA法測(cè)定D-二聚體對(duì)急性VTE的診斷靈敏度高達(dá)92%～100%，但特異度低，僅為40%～43%。嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷等均可使D-二聚體升高。D-二聚體檢測(cè)的臨床價(jià)值在于排除VTE。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為D-二聚體陰性者可基本排除VTE；但實(shí)際上D-二聚體陰性并不能完全排除VTE，尤其是在高齡患者的篩查中。目前比較推崇的方法是結(jié)合驗(yàn)前可能性評(píng)估來(lái)排除VTE診斷。對(duì)于驗(yàn)前可能性評(píng)估結(jié)果為VTE高度可能者，即使血漿D-二聚體水平＜500 μg/L也不能排除VTE。對(duì)于驗(yàn)前可能性評(píng)估結(jié)果為低、中度者如其D-二聚體水平﹤500 μg/L則可基本排除VTE，不必行進(jìn)一步檢查[17]。臨床可能性評(píng)估和診斷流程DVT的臨床可能性評(píng)估參考Wells臨床評(píng)分見(jiàn)表1），DVT診斷流程見(jiàn)圖1。

表1 下肢靜脈血栓形成（DVT）診斷的臨床特征評(píng)分

5 VTE的治療

勿庸置疑，抗凝是VTE的首選方案?？鼓委煹淖谥迹孩僖种蒲?、有利于血栓自溶和管腔再通。②減輕癥狀、降低PE發(fā)生率和死亡率。2011年美國(guó)臨床系統(tǒng)改進(jìn)協(xié)會(huì)（Institute for Clinical Systems Improvement，ICSI）發(fā)布的VTE診療指南、2012年ACCP第9版指南及2012年中國(guó)DVT指南一致推薦，抗凝是靜脈血栓栓塞癥的基本治療。臨床上常用的抗凝藥有肝素類（包括普通肝素、低分子肝素）、維生素K拮抗劑（華法林）以及近年來(lái)不斷問(wèn)世的新型抗凝藥物（磺達(dá)肝葵鈉、利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群）等。

5.1 普通肝素

普通肝素在臨床上已經(jīng)應(yīng)用20余年，治療劑量個(gè)體差異較大，使用時(shí)必須監(jiān)測(cè)凝血功能，一般采用靜脈持續(xù)給藥。起始劑量為80～100 U/kg靜脈推注，之后以l0～20 U/（kg·h）靜脈泵入，以后每4～6 h根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）再作調(diào)整，使APTT的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）保持在1.5～2.5。普通肝素的優(yōu)點(diǎn)是起效快，抗凝效果好，如果肝素過(guò)量，可應(yīng)用魚精蛋白拮抗。缺點(diǎn)是腸外給藥，用藥頻繁（至少2次/d）；具有肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜（HIT）風(fēng)險(xiǎn)，所以普通肝素用藥時(shí)間超過(guò)5天需檢查血小板計(jì)數(shù)；具有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)；生物利用度低；用藥量大時(shí)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)；間接發(fā)揮作用（通過(guò)抗凝血酶）；不能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血因子[18]。

5.2 低分子肝素

低分子肝素有以下優(yōu)點(diǎn)：抗凝效果好；循證證據(jù)充分；可使用魚精蛋白拮抗；通常無(wú)需實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)。缺點(diǎn)是腸外給藥；在嚴(yán)重腎功能不全、或VTE治療的患者中需調(diào)整劑量和/或監(jiān)測(cè)；具有HIT風(fēng)險(xiǎn)（低于普通肝素），應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)；具有骨質(zhì)疏松潛在風(fēng)險(xiǎn)（遠(yuǎn)低于普通肝素）；間接發(fā)揮作用（通過(guò)抗凝血酶）；不能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血因子[18]。

5.3 維生素K拮抗劑

近年來(lái)不斷有新型抗凝藥問(wèn)世，包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群），Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。這些新藥均直接作用于凝血過(guò)程的單一靶點(diǎn)（IIa或Xa因子），通過(guò)幾個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究，新型抗凝藥的作用被充分肯定，由于其應(yīng)用簡(jiǎn)便，不需要測(cè)定凝血功能，很少與食物或其他藥物相互作用且效果不劣于華法林，得到了廣泛認(rèn)可[19-20]。

雖然新型口服抗凝藥有眾多優(yōu)點(diǎn)，但因其與華法林相比只是非劣效性，且價(jià)格昂貴，除了達(dá)比加群酯，其他新型口服抗凝藥目前缺乏有效拮抗劑，這些特點(diǎn)決定新型口服藥物目前尚不能大范圍普及。

5.5 溶栓治療

溶栓治療[18]是指通過(guò)藥理學(xué)手段使血凝塊分解（溶解）。溶栓藥物包括組織纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶等。溶栓方法分為導(dǎo)管溶栓（CDT）及系統(tǒng)溶栓。導(dǎo)管溶栓可提高血栓溶解率，降低靜脈血栓后遺癥發(fā)生率，且治療時(shí)間短，并發(fā)癥少。而系統(tǒng)溶栓的血栓溶解率較CDT低，且只對(duì)早期DVT有一定效果，但部分患者能保留深靜脈瓣功能，減少血栓后綜合癥發(fā)生。根據(jù)ACCP8抗栓和溶栓治療指南，對(duì)于急性DVT的導(dǎo)管溶栓（CDT）推薦如下：①對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)小的大面積急性近端血栓（例如：癥狀持續(xù)＜14天的髂股靜脈血栓，一般情況好，預(yù)期生命＞1年）患者推薦CDT治療，可以減輕急性期癥狀和血栓后綜合癥的發(fā)生率（Grade 2B）。②成功的CDT治療后，推薦使用與未行CDT的患者相同強(qiáng)度和療程的抗凝治療（Grade 1C）。③成功的CDT治療后，對(duì)于部分患者可以進(jìn)行球囊擴(kuò)張或支架治療來(lái)糾正潛在的靜脈損傷（Grade 2C）。

5.6 手術(shù)取栓

手術(shù)取栓的適應(yīng)證：①一般情況良好，預(yù)期壽命長(zhǎng)，對(duì)運(yùn)動(dòng)能力期望高的患者。②嚴(yán)重腫脹，甚至出現(xiàn)股青腫和股白腫的患者，如果不積極取栓，可能威脅肢體者。③對(duì)于導(dǎo)管溶栓效果不佳或者抗凝溶栓有禁忌者，手術(shù)取栓更加合理。手術(shù)時(shí)機(jī)，最好＜3天，不超過(guò)7天。常用Fogarty導(dǎo)管經(jīng)股靜脈取出髂靜脈血栓，用擠壓驅(qū)栓或順行取栓清除股腘靜脈血栓。

5.7 下腔靜脈濾器植入

對(duì)多數(shù)DVT患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用下腔靜脈濾器（IVC），對(duì)于抗凝治療有禁忌或有并發(fā)癥或者充分抗凝治療的情況下仍發(fā)生PE者，建議置入IVC。以下情況可考慮置入IVC1：①髂、股靜脈或下腔靜脈內(nèi)有漂浮血栓。②急性DVT，擬行導(dǎo)管溶栓或手術(shù)取栓等血栓清除術(shù)者。③具有PE高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手術(shù)。置入IVC可能出現(xiàn)的并發(fā)癥：①插入部位DVT、濾器下端血栓形成導(dǎo)致IVC阻塞。②肺動(dòng)脈栓塞再發(fā)。③濾器移位、折斷、穿透血管壁?；厥蘸烷L(zhǎng)期使用時(shí)發(fā)生靜脈炎后綜合征[21]。

6 VTE的長(zhǎng)期治療

近端靜脈血栓如未經(jīng)充分治療，3個(gè)月的復(fù)發(fā)率為47%。相反，如果充分的抗凝應(yīng)答達(dá)到，則復(fù)發(fā)率＜2%。在隨后的3個(gè)月內(nèi)用抗凝藥物治療，復(fù)發(fā)率為2%～4%。首次DVT后，約80%的復(fù)發(fā)事件是DVT。首次PE事件后，約60%的復(fù)發(fā)事件為PE。盡管進(jìn)行了抗凝治療，6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)性VTE總體發(fā)生率為7%。如果采用當(dāng)前的治療手段進(jìn)行治療，大多數(shù)復(fù)發(fā)事件可以避免。然而，如果治療停止，會(huì)有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)1個(gè)療程的治療，特發(fā)性VTE或存在持續(xù)危險(xiǎn)因素（如惡性腫瘤，血栓形成前生化改變），血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高10%/病人年。所以，最新的指南建議VTE患者需長(zhǎng)期進(jìn)行抗凝治療以防止血栓蔓延和/或復(fù)發(fā)。

抗凝藥物及強(qiáng)度：（1）抗凝的藥物及強(qiáng)度：維生素K拮抗劑（如華法林）、直接X(jué)a因子抑制劑（如利伐沙班）等對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)有效。低標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度治療（INR1.5～1.9）效果有限，而且不能減少出血的發(fā)生率。高標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度治療（INR3.1～4）并不能提供更好的抗血栓治療效果，相反出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。如果使用VKA，治療過(guò)程中應(yīng)使INR維持在2～3，需定期監(jiān)測(cè)凝血常規(guī)?？鼓煶探ㄗh：①對(duì)于繼發(fā)于一過(guò)性危險(xiǎn)因素的初發(fā)DVT患者，使用VKA3個(gè)月。②危險(xiǎn)因素不明的初發(fā)DVT患者，使用VKA 6～12個(gè)月或更長(zhǎng)。③伴有癌癥并首次發(fā)生DVT，應(yīng)用低分子肝素3～6個(gè)月后，使用VKA。④對(duì)于反復(fù)發(fā)病的DVT患者和易栓癥患者，建議長(zhǎng)期抗凝，但需要定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估[18]。

7 VTE的預(yù)防措施

VTE的預(yù)防措施可以分為以下三種措施：（1）物理預(yù)防。（2）藥物預(yù)防。（3）其他支持預(yù)防法。物理方法包括逐級(jí)加壓彈力襪（GCS）、間歇充氣加壓裝置（IPC）、足底靜脈泵（VFPs）。藥物預(yù)防如應(yīng)用靜脈血管活性藥物：如黃酮類、七葉皂甙類等。前者可以促進(jìn)靜脈血液回流，減輕患肢腫脹和疼痛，從而改善癥狀。后者具有抗炎、減少滲出、增加靜脈血管張力、改善血液循環(huán)、保護(hù)血管壁等作用。

建議慢性期患者服用靜脈血管活性藥物，并長(zhǎng)期使用彈力襪；有條件者，可使用肢體循環(huán)促進(jìn)裝置輔助治療[18]。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)和人民生活水平的提高，老齡化速度加快，VTE的發(fā)病率將逐漸升高，而科技的進(jìn)步、診斷水平的提高，使得VTE的檢出率逐步提升，隨著對(duì)VTE發(fā)病機(jī)制的不斷研究，新型藥物及技術(shù)的出現(xiàn)，必將極大的提高VTE的治愈率，從而緩解患者的痛苦，提高生活質(zhì)量。

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本文編輯：楊 麗

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ISSN.2095-6681.2015.15.001.05