植入式神經(jīng)刺激器刺激信號(hào)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)技術(shù)

【作 者】張巖，李津，陳翔，魏建新

1 西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，西安市，710049

2 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，石河子市，832008

3 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢市，430022

植入式神經(jīng)刺激器刺激信號(hào)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)技術(shù)

【作 者】張巖1，李津1，陳翔1，魏建新2,3

1 西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，西安市，710049

2 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，石河子市，832008

3 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢市，430022

植入式神經(jīng)刺激器直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)刺激信號(hào)的準(zhǔn)確性和魯棒性有一定的要求。該文介紹了刺激信號(hào)的特點(diǎn)和應(yīng)用，著重闡述了5種常見(jiàn)的刺激信號(hào)產(chǎn)生和調(diào)節(jié)技術(shù)的基本原理，并對(duì)其技術(shù)特點(diǎn)進(jìn)行分析，對(duì)植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計(jì)的發(fā)展進(jìn)行了展望。

植入式神經(jīng)刺激器；刺激信號(hào)；產(chǎn)生與調(diào)控技術(shù)

植入式神經(jīng)刺激器是通過(guò)發(fā)放電信號(hào)，刺激不同的神經(jīng)靶點(diǎn)，以恢復(fù)人體機(jī)能正常運(yùn)作的新興數(shù)字醫(yī)療儀器。其所提供的神經(jīng)刺激療法已被證實(shí)對(duì)包括帕金森氏癥[1]、癲癇[2]、頑固性疼痛[3]、神經(jīng)性耳聾[4]等在內(nèi)的多種神經(jīng)功能失調(diào)疾病具有確切的療效，在臨床治療和康復(fù)領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。由于植入式神經(jīng)刺激器的刺激信號(hào)直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，它能否按照設(shè)置的參數(shù)準(zhǔn)確地發(fā)放刺激信號(hào)，不僅直接影響到治療效果，甚至關(guān)系到是否會(huì)造成不可預(yù)知的惡性后果[5]。因此，刺激信號(hào)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)是植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計(jì)最重要的環(huán)節(jié)。

產(chǎn)生和調(diào)節(jié)刺激信號(hào)的技術(shù)多種多樣，本文從現(xiàn)有植入式神經(jīng)刺激信號(hào)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)技術(shù)中歸納出5種基本類(lèi)型，在詳細(xì)介紹各類(lèi)技術(shù)工作原理的基礎(chǔ)上重點(diǎn)分析了各自的技術(shù)特點(diǎn)，以期為植入式神經(jīng)刺激器核心電路的設(shè)計(jì)提供較為全面的參考和借鑒。

1 刺激信號(hào)的應(yīng)用與特點(diǎn)分析

由于應(yīng)用部位和使用條件存在差異，刺激參數(shù)選擇也有一定區(qū)別，以常見(jiàn)的四類(lèi)神經(jīng)刺激器為例[6]，它們的信號(hào)特點(diǎn)如表1所示。

表1 常見(jiàn)神經(jīng)刺激器信號(hào)特點(diǎn)Tab. 1 The signal characteristics of commonly used neural stimulators

2 刺激信號(hào)產(chǎn)生和調(diào)控的技術(shù)類(lèi)型和工作原理

刺激產(chǎn)生和調(diào)控的基本原理可分為直流變換拓?fù)?、?shù)模轉(zhuǎn)換技術(shù)、電流源、運(yùn)算放大器橋接、電

容放電5種類(lèi)型。

2.1 直流變換拓?fù)?/p>

利用開(kāi)關(guān)控制電路的導(dǎo)通與關(guān)斷，結(jié)合電路中的儲(chǔ)能元件達(dá)到升壓或者降壓的目的。

2.1.1 基本直流變換拓?fù)潆娐?/p>

SEPIC(single ended primary inductor converter)拓?fù)潆娐肥峭ㄟ^(guò)控制MOS開(kāi)關(guān)的開(kāi)關(guān)占空比來(lái)控制輸出電壓高低，如圖1所示。該電路輸入電壓與輸出電壓的關(guān)系為：利用微控制器輸出PWM(Pulse Width Modulation)脈寬調(diào)制的方式調(diào)節(jié)刺激信號(hào)幅值，即當(dāng)開(kāi)關(guān)的占空比D滿(mǎn)足0＜D＜1/2時(shí)，工作在降壓模式；當(dāng)1/2＜D＜1時(shí)，工作在升壓模式。

圖1 SEPIC拓?fù)潆娐肥疽鈭D[7]Fig. 1 The diagram of SEPIC topological circuit

另一種簡(jiǎn)單的直流變換拓?fù)洹?BUCK-BOOST電路，也常被使用。BUCK-BOOST電路輸出與SEPIC電路輸出正好相反。

2.1.2 復(fù)合直流變換拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

四開(kāi)關(guān)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[8]的工作原理為：控制器控制開(kāi)關(guān)使其處于BUCK/BUCK-BOOST/BOOST三種工作模式中的一種，如圖2所示。開(kāi)關(guān)控制采用了頻率調(diào)制和脈寬調(diào)制相結(jié)合的方式，解決了電感電流可能進(jìn)入斷續(xù)電流模式的問(wèn)題，既降低開(kāi)關(guān)工作的損耗，又能獲得穩(wěn)定的輸出。

圖2 四開(kāi)關(guān)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)電路示意圖Fig.2 The diagram of four-switch topological structure

2.2 數(shù)模轉(zhuǎn)換電路

將二進(jìn)制數(shù)字量作為數(shù)模轉(zhuǎn)換器DAC (Digital to Analog Converter)的輸入信號(hào)，由其轉(zhuǎn)換為直流電壓或電流輸出。理想的DAC具有完美的線(xiàn)性輸出，且具有較高的精度。

文獻(xiàn)[9]提出來(lái)一種耳蝸植入的基于6 bit DAC的電流輸出的神經(jīng)刺激器。電路結(jié)構(gòu)如圖3所示，兩級(jí)DAC的設(shè)計(jì)克服了傳統(tǒng)上完全解碼DAC分辨率較低的缺點(diǎn)，提高了系統(tǒng)使用的靈活性和線(xiàn)性度。

圖3 基于DAC的刺激器結(jié)構(gòu)示意圖Fig.3 The diagram of stimulators based on DAC structure

2.3 電流源電路

選用Howland電流泵[10]，可以獲得雙相電流，理想情況下具有很高的輸出阻抗。但卻有輸出能力有限，電路效率不高的缺點(diǎn)，出現(xiàn)了改進(jìn)型的Howland電流泵，如圖4所示。但其在輸出能力得到了一定提高的同時(shí)，引入了噪聲，降低了信噪比。

圖4 改進(jìn)型Howland電流泵Fig.4 The advanced Howland current pump

2.4 運(yùn)算放大器橋接電路

兩個(gè)運(yùn)算放大器的橋接可以達(dá)到更大的輸出電流和順從電壓[6]。圖5所示為兩種運(yùn)算放大器橋接電路，(a) 為兩個(gè)運(yùn)算放大器橋接的普通電壓輸出橋，(b) 主放大器是Howland電流泵的運(yùn)算放大器橋接電路。

專(zhuān)利[11]中提出了一種基于運(yùn)算放大器橋接的多通道刺激器。該結(jié)構(gòu)在提供刺激輸出的同時(shí)，解決了多通道刺激器通道之間的串?dāng)_問(wèn)題。在不使用隔離電源的情況下，該結(jié)構(gòu)改善了各通道之間的隔離性能。

圖5 兩種運(yùn)算放大器橋接電路Fig.5 Two kinds of the operational amplifier based bridge circuits.

2.5 電容放電電路

由于常見(jiàn)的直接電刺激都要求電壓不超過(guò)12 V，電流小于35 mA，并且刺激脈寬小于2 ms，這些要求很容易用晶體管、鉭電容和鋰電池構(gòu)成的電路實(shí)現(xiàn)。圖6所示為一種簡(jiǎn)單的電容放電式脈沖發(fā)生器電路[6]。該電路使用3 V電源，能夠產(chǎn)生3 V或者6 V兩種幅值的刺激脈沖。文獻(xiàn)[12]提出了另一種只用電容和電子開(kāi)關(guān)來(lái)輸出一定幅值的植入式刺激器，大大提高了電源的利用效率。

圖6 一種簡(jiǎn)單的電容放電式脈沖發(fā)生器電路Fig.6 A simple capacitor discharge based pulse generator circuit

3 技術(shù)特點(diǎn)分析與展望

以上5種常見(jiàn)的刺激產(chǎn)生和調(diào)控技術(shù)有其各自的特點(diǎn)，具體如下。

3.1 直流變換拓?fù)?/p>

直流變換拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的技術(shù)特點(diǎn)是成本較低，既能升壓也能降壓，對(duì)電源要求較低。但要注意[13]：(1) 實(shí)際電路輸出端存在的紋波電壓會(huì)直接影響刺激器輸出的精度；(2) 設(shè)計(jì)因素降低了整個(gè)系統(tǒng)的工作效率；(3) 額外損耗的能量直接縮短了刺激器的正常工作時(shí)間。

3.2 數(shù)模轉(zhuǎn)換電路

新一代的DAC輸出范圍更寬，線(xiàn)性度更好，所需外圍器件更少。然而對(duì)電壓(電流)基準(zhǔn)較高的要求使得電源模塊變得的臃腫[14]，從而使得整個(gè)系統(tǒng)變得復(fù)雜和過(guò)于龐大。因此，該方案只適合精度要求較高的應(yīng)用。

3.3 電流源電路

電流源電路輸出阻抗高，在負(fù)載阻抗范圍不確定時(shí)有良好的刺激效果，通常與DAC配合工作[15]。然而該結(jié)構(gòu)對(duì)電阻匹配要求很高，電阻的不匹配會(huì)嚴(yán)重影響Howland電流泵的性能[16]。即使采用調(diào)整電阻進(jìn)行匹配，在實(shí)際操作上也有諸多困難。此外，由于電路中運(yùn)算放大器的供電電壓必須很高才能產(chǎn)生足夠的輸出電流，而高的供電電壓也給系統(tǒng)帶來(lái)額外的功耗。

3.4 運(yùn)算放大器橋接技術(shù)

運(yùn)算放大器橋接技術(shù)在產(chǎn)生電流刺激輸出的同時(shí)能獲得足夠高的順從電壓，適用于電源電壓較低或者單個(gè)放大器無(wú)法提供足夠大的驅(qū)動(dòng)的情況。這種方法不僅適用于產(chǎn)生直接刺激生物組織的低電壓信號(hào)，還能被用來(lái)設(shè)計(jì)高電壓體外刺激器[6]。由于運(yùn)放的輸出電流范圍有限，在設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮輸出電流的大小。

3.5 電容放電電路

電容作為儲(chǔ)能元件，導(dǎo)通時(shí)急劇放電產(chǎn)生的輸出脈沖與細(xì)胞動(dòng)作電位波形十分接近。傳統(tǒng)電容充放電結(jié)構(gòu)的輸出電壓等級(jí)較少。調(diào)整充電時(shí)間可以改變輸出電壓，但是實(shí)際的電容電阻存在一定誤差，所以同一充電時(shí)間不同的充電電路所能產(chǎn)生的電壓并不相同。此外，該類(lèi)方法也難以達(dá)到較高的精度。充電時(shí)間和精度的矛盾在實(shí)際應(yīng)用中需要根據(jù)刺激輸出參數(shù)進(jìn)行合理調(diào)節(jié)。

現(xiàn)將五種技術(shù)類(lèi)型的特點(diǎn)歸納如表2。

除了應(yīng)用場(chǎng)合的因素，供電方式是限制電路結(jié)構(gòu)選擇的主要因素。盡管近年來(lái)植入式電子系統(tǒng)供電方式發(fā)展取得一定成果[17]，實(shí)際中常用的仍舊是電池供電。有限的供電限制了器件的體積和功能。

以上每種方法都有著各自的優(yōu)缺點(diǎn)，在對(duì)組織電刺激時(shí)，原則上應(yīng)采用雙相刺激以避免引入多余電荷，但在體積和功能受限的情況下，單相刺激結(jié)構(gòu)也經(jīng)常被使用。

表2 刺激信號(hào)產(chǎn)生和調(diào)控技術(shù)特點(diǎn)Tab.2 Technical characteristics of stimulating signals’ generation and regulation

應(yīng)該看到，半導(dǎo)體、微控制器技術(shù)的發(fā)展[18-20]促使刺激信號(hào)產(chǎn)生和調(diào)控的硬件電路將向著微型化、超低功耗、高精度的趨勢(shì)發(fā)展，這將促使植入式神經(jīng)刺激器向電極陣列化、小型化、節(jié)能、閉環(huán)控制方向不斷發(fā)展。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著臨床上對(duì)神經(jīng)電刺激療法認(rèn)可度的提高，對(duì)各類(lèi)植入式神經(jīng)刺激器開(kāi)發(fā)的技術(shù)需求也日益增長(zhǎng)。本文主要對(duì)現(xiàn)有刺激信號(hào)產(chǎn)生和調(diào)控技術(shù)進(jìn)行了綜述，概述了臨床所需的神經(jīng)刺激信號(hào)的需求特點(diǎn)，詳細(xì)介紹了常見(jiàn)刺激信號(hào)產(chǎn)生和調(diào)控技術(shù)的基本原理，深入分析了各類(lèi)方法的技術(shù)特點(diǎn)和適用范圍，對(duì)技術(shù)發(fā)展進(jìn)行了展望。我們期望有更多專(zhuān)業(yè)的研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)療器械公司關(guān)注植入神經(jīng)刺激器領(lǐng)域，促進(jìn)這一行業(yè)的快速發(fā)展，為臨床提供更多安全實(shí)用的治療手段。

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Generation and Regulation Technology of Stimulating Signals for Implantable Neural Stimulators

【W(wǎng)riters】ZHANG Yan1, LI Jin1, CHEN Xiang1, WEI Jianxin2,3
1 School of Life Science and Technology, Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education, Xi'an Jiaotong University, Xi’an, 710049
2 The First Affiliated Hospital of the Medical College, Shihezi University, Shihezi, 832008
3 Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430022

The accuracy and robustness of stimulating signals are critical important for implantable neural stimulators since they stimulate neurons directly. The characteristics and applications of stimulating signals were depicted in the paper. The principles and features of five common generation and regulation technology of stimulating signals for implantable neural stimulators were introduced. The technical characteristics of them were analyzed. Finally, the development of the implantable neural simulators was prospected.

implantable neural stimulator, stimulating signals, generation and regulation technology

R318.6；TN782

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2015.03.012

1671-7104(2015)03-0197-04

2015-01-20

中國(guó)博士后科學(xué)研究基金（2012M521779）； 中央高?？蒲谢緲I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金(XJJ20100170；XJJ2012129；2012JDHZ49）

魏建新，E-mail: weijianxin@sina.com