異丙酚對(duì)親體肝臟移植患兒腦損傷的影響

于洪麗，杜洪印，喻文立，劉文娜（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津，009； .天津市第一中心醫(yī)院麻醉科，天津，009； .天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院，天津，00070）

膽道閉鎖是新生兒致命的疾病，其在成活新生兒中的發(fā)病率約為 1：5 000至 1：12 000［1-2］。肝移植是根治膽道閉鎖的最佳手段。小兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育處于突觸爆發(fā)期，是神經(jīng)系統(tǒng)快速分化、遷移、樹突形成復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的時(shí)期。目前，臨床上使用的所有麻醉藥物均可導(dǎo)致發(fā)育中大腦神經(jīng)元死亡和潛在的神經(jīng)功能缺損［3-4］。但疼痛刺激對(duì)于小兒同樣是一種傷害性刺激，也可對(duì)發(fā)育中的大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，同時(shí)在缺血、缺氧損傷時(shí)，麻醉藥物還具有神經(jīng)保護(hù)作用。七氟烷與異丙酚是臨床中廣泛應(yīng)用的麻醉藥物，Gelb等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚作為一種新型的靜脈麻醉藥能夠顯著縮小大鼠腦缺血模型中的腦梗死面積。本研究以血清星形膠質(zhì)源性蛋白（S100-β）與神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）作為腦損傷指標(biāo)，擬評(píng)價(jià)異丙酚對(duì)親體肝移植患兒腦損傷的影響，為小兒麻醉提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2014年07月至2015年5月在天津市第一中心醫(yī)院因先天性膽道閉鎖行親體肝移植術(shù)患兒40例，性別不限，年齡6～9個(gè)月，體重6.0～9.5 kg，ASA Ⅲ或Ⅳ級(jí)，試驗(yàn)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均與患兒家長(zhǎng)簽署知情同意書后進(jìn)行試驗(yàn)。將40例行親體肝臟移植患兒隨機(jī)分為2組（n＝20）：異丙酚組（P組）和對(duì)照組（C組）。

1.1.1 麻醉誘導(dǎo)及維持：術(shù)前常規(guī)禁食水，無(wú)術(shù)前用藥。入室后面罩吸氧，常規(guī)監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度（SpO2）、心電圖（ECG）和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（MAP），開放靜脈通路，以10 ml/kg速率靜脈輸注乳酸鈉葡萄糖氏液。靜脈注射阿托品0.01 mg/kg，咪達(dá)唑侖0.10～0.15 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、芬太尼2～5 μg /kg和維庫(kù)溴銨0.8～1.0 mg/kg麻醉誘導(dǎo)，經(jīng)口氣管插管，行機(jī)械通氣。吸入氧濃度為30%～70%，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率20～24次/分，吸呼比1：1.5。監(jiān)測(cè)呼吸末二氧化碳分壓和雙頻譜腦電圖（BIS）數(shù)值，在B超引導(dǎo)下行橈動(dòng)脈穿刺置管和右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，術(shù)中行有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)和中心靜脈壓監(jiān)測(cè)。在麻醉誘導(dǎo)后至術(shù)畢，P組持續(xù)靜脈輸注1%異丙酚9～15 mg /（kg·h），C組患兒持續(xù)吸入1%～2%七氟烷。術(shù)中兩組患兒均靜脈輸注順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.12 mg /（kg·h）維持肌肉松弛，靜脈注射芬太尼1～3 μg / kg鎮(zhèn)痛，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。術(shù)中兩組患兒補(bǔ)液量、輸血量及尿量等一般指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在下腔靜脈、門靜脈開放時(shí)靜脈輸注多巴胺2～10 μg /（kg·h），必要時(shí)間斷靜脈推注腎上腺素 1～10 μg /（kg·h）。

1.2 標(biāo)本采集和指標(biāo)檢測(cè)：于切片即刻（T0）、無(wú)肝期30分鐘（T1）、新肝期3小時(shí)（T2）、新肝期24小時(shí)（T3）時(shí)采取中心靜脈血3 ml，檢測(cè)S100-β和NSE濃度。術(shù)畢統(tǒng)計(jì)手術(shù)時(shí)間，門靜脈和下腔靜脈阻斷時(shí)間、門靜脈和下腔靜脈開放時(shí)間、輸液量和尿量。S100-β和NSE濃度采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上海市拜沃公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患兒基本情況（表1）：兩組患兒年齡、體重、無(wú)肝期、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、輸液量和尿量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒一般資料和手術(shù)情況各指標(biāo)的比較（）

表1 兩組患兒一般資料和手術(shù)情況各指標(biāo)的比較（）

組別 例數(shù)（例）年齡（月）體重（kg）無(wú)肝期（min）麻醉時(shí)間（h）手術(shù)時(shí)間（h）輸液量（ml）尿量（ml）C 組 20 7.94±2.36 7.28±1.11 49.4 ±11.37 10.88±1.04 9.23±0.82 935.85±357.39 379.6±186.38 P 組 20 8.38±1.78 7.79±1.25 43.45± 9.25 10.33±0.71 8.80±0.85 846.80±106.27 363.5± 57.52

2.2 兩組患兒腦損傷標(biāo)記物的表達(dá)（表2）：術(shù)前兩組患兒S100-β和NSE的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與C組比較，T1～T3時(shí)點(diǎn)S100-β和NSE的表達(dá)水平均下降，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒T1、T2時(shí)點(diǎn)S100-β和NSE水平均高于同組的T0時(shí)點(diǎn)（P＜0.05）。

表2 兩組患兒各時(shí)點(diǎn)S-100β和NSE的表達(dá)（）

表2 兩組患兒各時(shí)點(diǎn)S-100β和NSE的表達(dá)（）

注：與T0比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)（例）腦損傷標(biāo)志物S100-β（ng/ml）NSE（ng/ml）C組T0 20 5.26±0.94 20.68±2.94 C組T1 20 11.29±3.45a 26.92±4.43a C組T2 20 8.66±1.57a 24.57±4.12a C組T3 20 6.36±1.42 21.94±3.07 P組T0 20 4.91±1.25 19.89±4.40 P組T1 20 9.28±1.85ab 24.50±3.26ab P組T2 20 6.47±0.86ab 22.23±3.07ab P組T3 20 5.49±0.79b 20.04±2.71b

3 討 論

親體肝移植手術(shù)中無(wú)肝期下腔靜脈被完全阻斷，回心血量驟減、心排量明顯降低導(dǎo)致機(jī)體重要器官灌注不足，如心臟、腦、腎臟等。肝移植神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)10%～47%，病死率更是高達(dá)55%［6］，因此，肝移植手術(shù)中減輕腦損傷的程度尤為重要。本研究初步的結(jié)果顯示，異丙酚能夠減輕親體肝臟移植患兒的腦損傷程度。

終末期肝病患者的術(shù)前神經(jīng)系統(tǒng)功能常表現(xiàn)為神經(jīng)功能異常、顱內(nèi)高壓，甚至出現(xiàn)肝性腦病，同時(shí)可伴有長(zhǎng)期其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，親體肝移植患兒行肝移植手術(shù)時(shí)年齡集中在6～9個(gè)月，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)估困難，但小兒肝移植術(shù)前肝功能異常、膽紅素升高等表現(xiàn)均提示了小兒腦損傷的可能。肝移植小兒術(shù)前S100-β和NSE水平均明顯升高，術(shù)中無(wú)肝期循環(huán)波動(dòng)引起的的組織低灌注及酸性代謝產(chǎn)物，術(shù)后出現(xiàn)的S100-β和NSE水平升高，均提示肝移植小兒腦損傷嚴(yán)重。S100-β蛋白為神經(jīng)組織蛋白質(zhì)，在腦中存在高濃度的S100-β蛋白。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞壞死后，S100-β蛋白被大量釋放入腦脊液中，并通過損傷的血腦屏障進(jìn)入血液。NSE主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)分泌細(xì)胞中，也是腦損傷的重要標(biāo)記物［7］。本研究表明，與七氟烷組比較，異丙酚組在T2～T4時(shí)小兒血清中S100-β和NSE濃度較低，提示異丙酚在親體肝移植手術(shù)患兒中減輕腦損傷的程度優(yōu)于七氟烷。

異丙酚的腦保護(hù)作用機(jī)制尚不清楚，據(jù)目前研究表明，其機(jī)制可能為：① 異丙酚能減輕腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷，增加其能量供應(yīng)，促進(jìn)熱休克蛋白 70（HSP70）的表達(dá)［8］。HSP70能夠保護(hù)腦細(xì)胞，增加腦細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受性，抵抗進(jìn)一步致死性損傷，從而保護(hù)腦組織。② Xi等［9］研究表明，異丙酚的抗神經(jīng)凋亡作用可能與B淋巴細(xì)胞-2（Bcl-2）和Bax的調(diào)控效果有關(guān)。異丙酚能使海馬區(qū)Bcl-2的表達(dá)明顯增強(qiáng)，而Bax蛋白的表達(dá)明顯降低。③ 異丙酚可能通過抑制c-fos基因在腦內(nèi)的表達(dá)，從而對(duì)腦缺血/再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。c-fos基因的表達(dá)與神經(jīng)損傷密切相關(guān)，當(dāng)受到腦缺血等刺激后，其在數(shù)10分鐘內(nèi)做出表達(dá)，在對(duì)外界的刺激-轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)的信息傳遞過程中起著核內(nèi)信使的作用［10］。④ 丙泊酚在一定程度上抑制NF-κB的活化和腫瘤壞死因子-α（TNF- α）的高度表達(dá)，阻止炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)顱腦損傷具有一定的保護(hù)作用［11］。目前，許多學(xué)者致力于異丙酚腦保護(hù)作用的研究，相信異丙酚在小兒麻醉中的臨床價(jià)值也會(huì)逐漸體現(xiàn)出來，受到越來越多的青睞。

綜上所述，異丙酚靜脈麻醉可減輕親體肝臟移植患兒的腦損傷程度。