繼發(fā)于膀胱尿路上皮癌的龜頭Paget′s病1例

張豪杰 楊銀桂 陳 然 孫忠全 錢偉慶 肖 立 盛 璐

（1復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院泌尿外科，上海200040；2大理學院附屬醫(yī)院外二科 大理671000）

Paget′s病又稱濕疹樣癌，生殖器Paget′s病是乳房外Paget′s病（extramammary Paget′s disease，EMPD）的一種［1］，多見于女性，陰莖累及較少發(fā)生，一般發(fā)生于60～70歲［2］。繼發(fā)于膀胱尿路上皮癌的陰莖Paget′s病罕見。英文文獻共有11例報道，國內(nèi)尚無報道。現(xiàn)對復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院泌尿外科收治的1例Paget′s病患者報告總結(jié)如下。

臨床資料 患者，男，65歲，因“全膀胱切除術(shù)后2年，龜頭暗紅色變半年”入院?；颊?008年1月在我院診斷膀胱癌行電切，2010年7月因復(fù)發(fā)再次電切，病理示（膀胱頸部）非浸潤性尿路上皮癌，高級別，伴原位癌，2010年8月因嚴重血尿行全膀胱切除＋回腸代膀胱術(shù)，術(shù)后3個月患者發(fā)現(xiàn)尿道滴血，行膀胱鏡活檢示高級別尿路上皮癌，于2011年6月行尿道切除術(shù)，術(shù)后病理示尿道近端切緣見高級別尿路上皮癌，遠端未見癌，尿道中段黏膜粗糙處見原位癌。后行吉西他濱＋奧沙利鉑化療4次。患者2011年10月龜頭出現(xiàn)暗紅色改變，自尿道口漸向外發(fā)展，增至直徑1 cm大小，邊界清晰，無壓痛，壓之無褪色。后行尿道口紅斑活檢示高級別尿路上皮癌，Paget′s樣累及黏膜鱗狀上皮，后行陰莖切除術(shù)，示高級別尿路上皮癌，呈Paget′s病樣累及鱗狀上皮。隨訪至今，未見明顯復(fù)發(fā)。

討論 膀胱癌陰莖轉(zhuǎn)移少見，而繼發(fā)于膀胱尿路上皮癌的龜頭Paget′s病極罕見。國外文獻報道繼發(fā)于膀胱尿路上皮癌的陰莖Paget′s病共有11例（表1），發(fā)病時年齡51～73歲，平均64．8歲，國內(nèi)尚未見報道［3－8］。上述病例中，多數(shù)病例發(fā)生在尿路腫瘤診斷后，平均潛伏期為4．7年（0．4～12年），也有1例病例是在龜頭Paget′s病被發(fā)現(xiàn)后再發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶為膀胱，病理證實龜頭Paget′s病為繼發(fā)于膀胱尿路上皮癌的同期轉(zhuǎn)移病變表現(xiàn)，因為這類患者無明顯尿路癥狀，則更應(yīng)引起臨床重視，否則將遺漏原發(fā)癌灶。除1例為低級別尿路上皮癌，多數(shù)病例為高級別尿路上皮癌。病理學分期中5例PT4a分期并伴前列腺侵犯。其余3例至少為PT1，余下1例基底膜未侵犯PTa，另外1例為原位癌（PTis），最近的1例病理及分期不詳。多數(shù)腫瘤侵襲性強，11例中5例同時伴有轉(zhuǎn)移病灶，多數(shù)腫瘤進展較快，預(yù)后差，最短者在龜頭病變發(fā)展后3個月死于轉(zhuǎn)移性疾病。

繼發(fā)性龜頭Paget′s病實質(zhì)上為尿路上皮癌的Paget′s病樣浸潤。臨床特征上，繼發(fā)性龜頭Paget′s病與良惡性病損相似，包括濕疹或凱拉增生性紅斑等，呈界限較清楚的紅色斑片，大小不一，稍隆起，可伴糜爛或滲出，上覆鱗屑或結(jié)痂（圖1）。顯微鏡下鑒別診斷要與陰莖原發(fā)性Paget′s病、淺表播散型黑色素瘤、類Paget′s病樣表皮原位癌（鮑溫?。┖完幥o中空細胞病等鑒別。原發(fā)性陰莖Paget′s病組織學上與尿路上皮癌表皮播散不易鑒別，均表現(xiàn)為多形態(tài)的Paget′s細胞單個或以小巢狀排列在上皮內(nèi)增殖，主要位于上皮內(nèi)基底層和基底旁層。研究證明原發(fā)性陰莖Paget′s?。ㄔl(fā)性EMPD）不表達CK20，而尿路上皮癌細胞Paget′s病樣浸潤（繼發(fā)性EMPD）呈細胞角蛋白20（CK20）陽性［9］。CK20通常表達于結(jié)腸腺癌細胞及其轉(zhuǎn)移灶（如淋巴結(jié)，肝，肺和卵巢），上消化道和胰腺及膽管癌細胞有不同的表達活性，而在原發(fā)性肺腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌細胞中通常不表達。膀胱尿路上皮癌CK20表達常呈陽性，而前列腺癌和腎細胞癌CK20表達陰性［11－12］。該患者病理免疫組化 CK20（＋），符合繼發(fā)性EMPD的特點（圖2）。另一方面，巨囊性病液體蛋白－15（gross cystic disease fluid protein－15，GCDFP－15）也是鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性EMPD的一項有用的標志物。GCDFP－15最初被認為由頂泌腺和有頂泌腺分化功能的腫瘤特異性分泌，它在胃腸道黏膜、子宮內(nèi)膜和尿路上皮中未被發(fā)現(xiàn)［13］，因此繼發(fā)性EMPD通常不表達GCDFP－15，而原發(fā)性EMPD通常表達。有研究認為膀胱尿路上皮癌導(dǎo)致的繼發(fā)性龜頭EMPD通常通過2種方式轉(zhuǎn)移，一種是通過尿道黏膜，另一種是通過逆行的淋巴管轉(zhuǎn)移，因為在龜頭真皮層深層擴張的淋巴管中找到了Paget′s細胞［10］。本例患者其淋巴管中未找到Paget′s細胞，故更可能是通過尿道黏膜轉(zhuǎn)移。治療上應(yīng)對龜頭病變首先病理活檢明確診斷，再首選手術(shù)治療，切除整個尿道甚至陰莖。該例患者在化療后仍然出現(xiàn)繼發(fā)于膀胱尿路上皮癌的龜頭Paget′s病，結(jié)合當時患者第2次手術(shù)切緣陽性，說明術(shù)中應(yīng)該采取擴大性切除，再輔以化療，而非直接化療，應(yīng)當吸取教訓。

表1 已發(fā)表的繼發(fā)于膀胱移行上皮癌的龜頭Paget′s病病例臨床資料匯總Tab 1 Clinicopathologcal data of published cases of Paget′s disease of the glans secondary to bladder transitional cell carcinoma

圖1 繼發(fā)于膀胱移行上皮癌的龜頭Paget′s病臨床表現(xiàn)Fig 1 Clinical appearance of Paget′s disease of the glans secondary to bladder transitional cell carcinoma

圖2 繼發(fā)于膀胱移行上皮癌的龜頭Paget′s病病理圖像Fig 2 Pathological appearance of Paget′s disease of the glans secondary to bladder transitional cell carcinoma

總之，上述病例表明病理組織病理學診斷對于確診龜頭病變的重要性，提示對于有膀胱癌病史的患者，當發(fā)現(xiàn)龜頭紅斑時需考慮是否繼發(fā)性轉(zhuǎn)移性病變，需引起重視，也提示膀胱術(shù)后尿道復(fù)發(fā)患者行尿道切除時切緣的重要性，如果陽性需要行擴大手術(shù)，而不能僅僅化療。此外，對于全膀胱術(shù)后尿道復(fù)發(fā)的患者行尿道切除時若將尿道外口一并切除可能更為恰當。

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