低劑量溴隱亭在難治性多囊卵巢綜合征不育患者治療中的助孕療效觀察

李文媛 韓玉芬 王志勇 王瑜 李麗 周廣義

(濮陽市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心 河南濮陽 457000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌和代謝功能紊亂性疾病之一，在無排卵不孕癥患者中的發(fā)病率為30% ～60%[1]。枸櫞酸氯米芬(CC)是臨床上公認(rèn)的一線促排卵藥物，但是仍有15% ～20%的PCOS患者用藥后仍持續(xù)無排卵，接近30%的患者出現(xiàn)卵泡黃素化未破裂綜合征，妊娠率僅35% ～40%，有些學(xué)者稱之為難治性 PCOS[2]。針對這類患者，濮陽市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心采用小劑量溴隱亭輔助難治性PCOS患者促排卵，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究收集2013年2月至2014年1月在濮陽市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的難治性PCOS不育癥患者76例，其中原發(fā)不孕29例，繼發(fā)不孕47例。所有患者在助孕前均以達(dá)英－35、二甲雙胍進(jìn)行預(yù)處理治療2～3個周期，并于月經(jīng)周期第2～4天，上午9～11時休息30 min后空腹抽肘靜脈血測定血清促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)均在正常范圍。女方檢查排除生殖系統(tǒng)畸形，經(jīng)子宮輸卵管造影或腹腔鏡檢查證實雙側(cè)輸卵管通暢，肝腎功能、甲狀腺功能及空腹血糖正常，優(yōu)生四項、自身免疫性指標(biāo)陰性，無高血壓病史。男方精液常規(guī)分析結(jié)果參照第5版《人類精液檢查與處理實驗室手冊》[3]標(biāo)準(zhǔn)均在正常范圍。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS診斷參照2003年5月歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會和美國生殖醫(yī)學(xué)會鹿特丹會議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的兩條:①無排卵或稀發(fā)排卵;②高雄激素血癥的臨床和(或)生化表現(xiàn);③卵巢多囊改變:超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 ml。并排除其他高雄激素疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫興綜合征和分泌雄激素的腫瘤。難治性PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:①CC促排卵治療3個周期以上而無優(yōu)勢卵泡發(fā)育;②CC/人絕經(jīng)期尿促性腺激素(HMG)促排卵治療2個周期以上多個卵泡同時發(fā)育并排卵障礙。具備上述兩項中任意一項者即可診斷為難治性PCOS。

1.3 病例分組 將76例患者隨機分組。治療組38例，年齡24～35歲，平均(28.29±3.22)歲;病程1～5 a，平均不育年限(3.18±1.23)a。助孕前預(yù)處理后FSH值范圍8.79～6.12 U/L，平均(7.23±0.60)U/L。對照組38例，年齡23～34歲，平均(28.58±3.12)歲;病程1～4 a，平均不育年限(3.11±1.11)a。助孕前預(yù)處理后 FSH值范圍8.98～6.23 U/L，平均(7.11±0.68)U/L。

1.4 研究方法

1.4.1 治療組 38例患者在月經(jīng)周期的第3天促排卵同時服用溴隱亭1.25 mg，1日1次。促排卵方案為人絕經(jīng)期尿促性腺激素(HMG)+人絨毛膜促性腺激素(HCG)，用藥第7天開始由專人進(jìn)行卵泡監(jiān)測，采用美GELOIQ5pr型實時超聲診斷儀，陰道探頭頻率5 MHz，了解卵泡大小和卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，并根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整HMG劑量，若出現(xiàn)尿LH峰或最大卵泡直徑 ＞18 mm時，注射 HCG 5 000～10 000 IU誘發(fā)排卵，如單側(cè)卵巢有3個卵泡直徑＞16 mm時，為避免產(chǎn)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)放棄應(yīng)用HCG，改用醋酸曲普瑞林注射液0.1 mg。囑患者于注射 HCG后24～48 h內(nèi)性生活兩次，或進(jìn)行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)助孕。48 h后B超監(jiān)測證實有排卵，肌注黃體酮注射液進(jìn)行黃體支持治療。14 d后測定血清HCG確定是否生化妊娠;若生化妊娠則在排卵后28 d行陰道B超示宮腔內(nèi)見孕囊回聲及原始心血管搏動確定為臨床妊娠，停止服用溴隱亭。若助孕失敗可于下次月經(jīng)周期重復(fù)上述治療，可連續(xù)進(jìn)行3個周期。

1.4.2 對照組 38例患者未服用溴隱亭，其余治療方案同治療組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。依據(jù)資料情況采用t檢驗或χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組年齡、不育年限、預(yù)處理后FSH值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較(±s)

表1 兩組一般情況比較(±s)

組別 n 年齡/歲 不育年限/a 預(yù)處理后FSH/(U/L)38 28.29 ±3.22 3.18 ±1.23 7.23 ±0.60對照組 38 28.58 ±3.12 3.11 ±1.11 7.11 ±0.68 t治療組0.40 0.29 0.79 P 0.69 0.76 0.43

2.2 助孕療效 治療組38例患者共70個助孕周期，有19個周期獲得臨床妊娠。對照組38例患者共98個助孕周期，有11個周期獲得臨床妊娠。治療組與對照組相比，成熟卵泡數(shù)明顯增多(P＜0.05)，卵泡成熟時間明顯縮短(P＜0.05)，HCG注射日子宮內(nèi)膜明顯增厚(P＜0.05)，臨床妊娠率顯著增高(P＜0.01)，流產(chǎn)率則顯著降低(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組助孕療效比較

3 討論

部分PCOS患者平時泌乳素水平基本正常，但是在月經(jīng)周期中或促排卵過程中會出現(xiàn)一過性高泌乳素血癥[6－7]。異常分泌的泌乳素可干擾下丘腦—垂體—卵巢軸的正常功能。①直接抑制下丘腦促性腺激素釋放激素的合成和分泌，減弱垂體對促性腺激素釋放激素的敏感性，進(jìn)而促卵泡生成素和促黃體生成素的合成和分泌減少。②直接抑制卵巢顆粒細(xì)胞對促性腺激素的反應(yīng)，導(dǎo)致雌、孕激素合成減少。③阻礙雌激素的正反饋效應(yīng)，使LH脈沖峰消失;同時卵泡液中泌乳素水平增高，卵泡發(fā)育不良，排卵受阻，易誘發(fā)卵泡黃素化未破裂綜合征[8－9]。這可能是難治性PCOS患者在促排卵助孕治療過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)卵泡發(fā)育不良或卵泡黃素化未破裂綜合征、子宮內(nèi)膜增殖欠佳、黃體功能不足、受孕率低和流產(chǎn)率高的原因之一。

溴隱亭是第一個在臨床應(yīng)用的多巴胺激動劑，為麥角堿衍生物，作用于下丘腦神經(jīng)元，抑制多巴胺受體降解，下丘腦多巴胺濃度增加可促進(jìn)泌乳素抑制因子的分泌，抑制垂體合成和釋放泌乳素，增加促性腺激素的釋放，改善卵巢對促性腺激素的敏感性，誘發(fā)排卵[8]。文獻(xiàn)報道[10]小劑量的溴隱亭治療可使血清孕激素保持在正常水平并改善子宮內(nèi)膜血液循環(huán)增加容受性，有利于受精卵的著床和發(fā)育。目前國內(nèi)外研究溴隱亭對妊娠影響的資料較為充分，大量研究資料顯示，妊娠期間使用溴隱亭，不增加自然流產(chǎn)、異位妊娠、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、多胎妊娠、出生缺陷以及圍生期疾病等的發(fā)生危險性，美國FDA已經(jīng)將其列為對妊娠影響的B類藥物。

本資料分析顯示，小劑量溴隱亭應(yīng)用于治療難治性PCOS不育患者起到了重要的助孕療效，它的應(yīng)用增加了卵巢對HMG的敏感性，有助于卵泡的發(fā)育，縮短了促排卵時間，可提高卵子質(zhì)量，改善子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎著床和發(fā)育，增加妊娠率，降低流產(chǎn)率，與黃舒娥、楊筱青等[11－14]報道一致。且藥物副反應(yīng)小，易被患者接受，為我們治療難治性PCOS開辟了新的臨床思路。

[1]喬杰.多囊卵巢綜合癥[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009:57.

[2]鐘明.難治性PCOS不孕癥治療研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2010，8(10):1305 －1306.

[3]世界衛(wèi)生組織.人類精液檢查與處理實驗室手冊[M].第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:45－194.

[4]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:361.

[5]袁園.溴隱亭治療難治性多囊卵巢綜合征的觀察臨床[J].西昌醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，22(1):99.

[6]楊筱青，郭華峰.溴隱亭在120例泌乳素水平正常的不孕癥患者促排卵治療中的輔助作用觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2012，(2):146 －148.

[7]殷秀榮 ，董麗霞，李麗瑋，等.多囊卵巢綜合征不孕患者達(dá)英－35預(yù)處理中泌乳素監(jiān)測及干預(yù)分析[J].中國婦幼保健，2010，(32):4687－4688.

[8]熊承良.臨床生殖醫(yī)學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:107.

[9]李文霞.溴隱亭治療女性高泌乳素血癥性不孕的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11(33):441 －442.

[10]李麗君.溴隱亭對子宮內(nèi)膜的調(diào)節(jié)作用[J].中國生育健康雜志，2003，14(1):52.

[11]黃舒娥，俞玫，姚凌毅，等.溴隱亭對高泌乳素血癥婦女促性腺激素誘導(dǎo)排卵的影響[J].中國婦幼保健，2006，(21):1127 －1128.

[12]楊筱青.溴隱亭治療女性高泌乳素血癥性不孕的臨床特點及治療效果觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2011，32(20):119 －120.

[13]劉秋紅.多囊卵巢綜合征伴催乳素水平升高不孕患者的藥物治療效果分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24(4):2335 －2336.

[14]劉敏，楊黎明.67例高泌乳素血癥臨床分析[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7(19):148.