抗肥胖癥和抗糖尿病新藥

湯森路透

抗肥胖癥和抗糖尿病新藥

湯森路透

4個新藥——Contrave、Saxenda、Xultophy和Trulicity在2014年9月份相繼獲批或推薦批準，分別用于治療肥胖癥和2型糖尿病，可見糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域迎來長足進展。分別介紹這4個新藥及其開發(fā)歷程與市場前景。

肥胖癥；2型糖尿病；Contrave；Saxenda；Xultophy；Trulicity

2014年9月份，又有若干新藥集中進入肥胖癥和糖尿病治療市場，這兩種疾病的藥物市場龐大且商業(yè)利潤豐厚。全球糖尿病患者人數(shù)高達約3.5億，其中包括占美國總?cè)丝?.3%的美國患者，此疾是導致失明、截肢和腎衰竭的主要原因，且據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測，到2030年，糖尿病將成為第七大死因。而2型糖尿病占糖尿病病例總數(shù)的90%，其主要病因為肥胖和缺乏鍛煉，2型糖尿病發(fā)病率居高與肥胖人群比例的大幅增加相關(guān)。從1980年到2008年，肥胖癥人口幾乎翻倍，全球成年人中有35%的人超重，11%（5億）的人屬于肥胖癥患者，而在美國，這些比例甚至更高。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心介紹，美國有35%的成年人和17%的兒童/青少年患有肥胖癥。來自WHO的數(shù)據(jù)表明，每年約有340萬成年人死于過胖或肥胖癥，在糖尿病、缺血性心臟病和某些癌癥中分別有44%、23%和7%～41%的病例與體質(zhì)量失控有關(guān)。

正因為擁有如此高的發(fā)病率和死亡率，肥胖癥和糖尿病的處方藥市場規(guī)模達數(shù)十億美元，也就不足為奇了，而其中糖尿病藥物市場的利潤率顯然更是高得多。根據(jù)湯森路透Cortellis競爭情報預(yù)測，到2019年，糖尿病藥物市場銷售額將超過600億美元，而成鮮明對比的是，肥胖癥藥物市場銷售額將低于30億美元。目前，糖尿病藥物市場的優(yōu)勢在于擁有多類成功上市的藥物，而肥胖癥藥物市場卻深受安全性問題的困擾，導致多個藥物撤市，如Redux（右芬氟拉明）和芬弗拉明于1997年撤市、Acomplia （利莫那班）于2008年撤市以及Meridia（西布曲明）于2010年撤市。另外兩個肥胖癥藥物Qsymia（芬特明和托吡酯復方制劑）和Lorqess（lorcaserin，氯卡色林）雖然通過了美國FDA的效益-風險評估并成功進入美國市場，但是在歐盟卻還是遭遇嚴厲的安全性質(zhì)疑，甚至很可能因此阻礙其進入歐盟市場。據(jù)Cortellis Consensus預(yù)計，這兩個藥物在2019年的銷售額將分別達到5.192億和8.861億美元。

1 抗肥胖癥新藥Contrave

由Orexigen Therapeutics公司和Takeda制藥公司共同開發(fā)的肥胖癥藥物Contrave同樣也因安全性問題在新藥審批過程中歷經(jīng)坎坷，但該藥還是于2014年9月初，即在首次提交新藥申請后的4年多，最終獲得美國FDA批準，用于治療肥胖癥或患有并發(fā)癥的過胖病人。Contrave為阿片受體拮抗劑納曲酮和多巴胺受體拮抗劑安非他酮的復方口服緩釋制劑，2010年3月在美國報批。盡管美國FDA內(nèi)分泌與代謝類藥物專家委員會（EMDAC）于2010年9月以13 : 7的投票結(jié)果通過了該藥的申請，但同時提議，需對該藥進行一項獲批后的安全性研究，以評價其引起嚴重不良心血管事件（MACE）的風險。然而，F(xiàn)DA則要求在該藥獲批前進行此項研究，且指出Orexigen公司針對該藥所計劃進行的心血管反應(yīng)臨床試驗并不能達到上述目的。

依據(jù)與美國FDA達成的特殊評價協(xié)議（SPA），針對Contrave的一項名為LIGHT的心血管安全性臨床試驗已于2012年6月啟動。2013年11月發(fā)布的中期數(shù)據(jù)表明，此項試驗已達到足以排除患者在接受該藥治療后可能的心血管風險的目的。當年12月，該藥被再次申報。盡管在2014年9月獲批，但該藥仍被要求進行一系列的上市后實驗研究，其中包括：一項心血管反應(yīng)臨床試驗、兩項兒科臨床試驗、一項動物毒性研究（旨在考察該藥對動物生長、發(fā)育、行為、學習和記憶能力的影響）、一項評價對心臟傳導影響的研究、若干項用于肝臟和腎臟損傷患者的劑量考察試驗以及一項藥物相互作用試驗。

在歐洲，Contrave面臨相同的效益-風險比問題。該藥于2013年10月在歐盟報批，2014年2月 歐洲藥品管理局（EMA）對其心血管安全性提出質(zhì)疑。2014年7月，Orexigen公司成功解決了這些疑問，但EMA當時又提出了另一些仍有待解決的問題。

鑒于理論上肥胖癥藥物市場蘊藏著巨大潛力，Cortellis Consensus對2019年Contrave銷售額（6.043億美元）的預(yù)測略顯保守。除了受到安全性問題的困擾，RS投資公司（RS Investments）的一位投資組合經(jīng)理強調(diào)指出肥胖癥藥物還面臨醫(yī)保報銷問題，“只有30%～40%的保健機構(gòu)會承擔肥胖癥治療費用報銷”。

2 抗肥胖癥新藥Saxenda

諾和諾德（Novo Nodisk）公司開發(fā)的肥胖癥藥物Saxenda （liraglutide，利拉魯肽）其上市之路迄今則顯得較為順暢。該藥為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，先前已以商品名Victoza上市，即在2008年提交新藥申請后，其在2009年至2010年間相繼在歐盟、美國和日本上市，用于治療糖尿病。2013年12月，該藥在歐洲和美國提出申請，用于治療肥胖癥或患有并發(fā)癥的過胖病人。2014年9月，美國FDA的EMDAC以14 : 1的投票結(jié)果通過了Saxenda的總體效益-風險評估，并建議批準其上市。而僅有的一張反對票來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的David Kelsen博士，他對Saxenda的致癌風險表示擔憂，因為FDA已注意到，使用該藥的女性中乳腺癌發(fā)病率升高。FDA最終于2014年12月批準了Saxenda在美國上市，用于治療肥胖癥。

2013年Victoza在糖尿病治療市場的銷售額為20.71億美元，比2012年增長了27%。Cortellis Consensus預(yù)測該藥在2019年用于糖尿病的銷售額將達32.16億美元，而同年用于肥胖癥的銷售額將達8.856億美元。諾和諾德公司預(yù)計Saxenda在肥胖癥治療市場將覆蓋2 500萬患病人群，但該公司首席戰(zhàn)略官（CSO）Mads Krogsgaard Thomsen則提出，Saxenda可能會由于價格不菲而不能納入醫(yī)保范圍。一名Sydbank分析專家預(yù)估該藥治療的每日費用將達30美元，這無法與其競爭藥物大約5～6美元的每日費用相比。

3 抗2型糖尿病新藥Xultophy

在EMDAC對Saxenda作出肯定性推薦后1周，諾和諾德公司跨越了利拉魯肽研發(fā)進程中的又一個里程碑，即利拉魯肽和德谷胰島素（insulin degludec）的固定劑量復方制劑Xultophy獲得歐盟批準，用于治療成人2型糖尿病。Xultophy于2013年5月在歐盟報批，并計劃于2015年1季度投放市場。然而，該藥進入美國市場的腳步很可能要明顯推遲，因為諾和諾德公司原計劃在德谷胰島素獲得美國批準后即提交Xultophy的新藥申請，可是這要等待2013年2月美國FDA所要求進行的德谷胰島素心血管反應(yīng)試驗（已在同年10月啟動）結(jié)果出來，而2014年8月，諾和諾德公司計劃在2015年上半年向FDA提交該試驗的中期數(shù)據(jù)分析。Xultophy是在歐盟上市的首個胰島素-GLP-1復方制劑，與賽諾菲（Sanofi）公司開發(fā)而目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段的甘精胰島素-利司那肽（insulin glarginelixisenatide）復方制劑LixiLan相比，其搶占了市場先機。不過，由于賽諾菲公司計劃在2015年年底在美國提交LixiLan的新藥申請，兩藥在美國市場的競爭將更為殘酷。據(jù)Cortellis Consensus預(yù)測，Xultophy和LixiLan在2015年的銷售額將分別達8.15億和10.97億美元。

4 抗2型糖尿病新藥Trulicity

就在Xultophy獲得歐盟批準的同一天，禮來（Eli Lilly）公司開發(fā)的GLP-1類似物Trulicity （dulaglutide，度拉魯肽）在美國獲批，用于治療2型糖尿病。Trulicity于2013年在美國報批，和Xultophy一樣，其審批過程較為快捷。且在歐盟，Trulicity的審批也有相似過程，即在獲得美國批準后1周，歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會對該藥的批準上市給予了肯定意見。但是，基于嚙齒類動物試驗數(shù)據(jù)，Trulicity在美國的產(chǎn)品標簽上附有一黑框警告，提示該藥的使用具有誘發(fā)甲狀腺C細胞腫瘤的高風險。有趣的是，這一風險也在同類藥物Victoza首次獲批用于治療糖尿病時作為潛在安全性問題而被提出，且兩藥擁有相同的黑框警告。在GLP-1類似物市場，Victoza是Trulicity的主要競爭者，此外還有阿斯利康（AstraZeneca）公司上市的艾塞那肽控釋制劑（controlled-release exenatide）Byetta LAR。據(jù)Cortellis Consensus預(yù)測，Victoza、Byetta LAR和Trulicity在2019年的銷售額將分別達32.16億、13.60億和10.98億美元。

5 結(jié)語

從上述4種新藥在2014年9月獲批或推薦批準可見，糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域迎來了長足進展。Xultophy和Trulicity將力爭在產(chǎn)品眾多但利潤率高的糖尿病治療市場占得一席之地，而肥胖癥治療藥物Contrave和 Saxenda的競爭環(huán)境則較為寬松，但這類藥物市場多年來一直受到安全性和醫(yī)保限制等因素的制約。值得關(guān)注的是，相對于目前世界范圍內(nèi)居高不下的肥胖癥發(fā)病率，Contrave和 Saxenda這兩個藥物會對肥胖癥藥物市場的價值產(chǎn)生何種影響。

New Drugs for Obesity and Diabetes

Thomson Reuters

In September 2014， four new drugs， Contrave， Saxenda， Xultophy and Trulicity， obtained approval or recommendation for approval respectively for obesity and type 2 diabetes， presenting a number of advances in the diabetes and obesity fi elds. These four new drugs and their development processes and market prospects were introduced respectively.

obesity； type 2 diabetes； Contrave； Saxenda； Xultophy； Trulicity

R977

A

1001-5094（2015）06-0478-03