宮頸保衛(wèi)戰(zhàn)：中國“失落”的十年

陳飛

“我在油麻地的保卓醫(yī)院打的，第一針是今年6月去的，7月打了第二針，上周剛打完最后一針。不過我覺得他們服務(wù)真心一般?！?/p>

“你們都打的哪種??？卉妍康還是加衛(wèi)苗？”

“我在香港健康體檢中心打的，找熟人辦了VIP卡，便宜了100港幣呢！”

在胡女士的朋友圈里，分享去香港“打針”的經(jīng)歷是一個(gè)熱門話題。這兩年，高收入女性赴港注射HPV疫苗，已經(jīng)不是什么新鮮事了，她們有的在淘寶上購買HPV疫苗套餐，有的利用各種體檢服務(wù)中心的網(wǎng)站預(yù)約。

在中國，她們是提前受到HPV疫苗保護(hù)的一群人。

宮頸癌是發(fā)病率僅次于乳腺癌的女性惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2012年全球有27萬人死于宮頸癌，而中國每年約有10萬新發(fā)病例，占世界新發(fā)病例總數(shù)的五分之一，每年約3萬婦女死于這種癌癥。宮頸癌雖然兇險(xiǎn)，但它也是迄今為止病因最明確的癌癥——幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都是人乳頭瘤病毒（HPV）感染所致，這也使之成為唯一可以通過注射疫苗進(jìn)行早期預(yù)防的癌癥。

目前，全球已有3種 HPV 預(yù)防性疫苗獲得美國食品與藥品管理局（FDA） 批準(zhǔn)上市，均可預(yù)防HPV致癌亞型中分布最廣的 HPV 16、18 型，這兩種亞型造成了7成的宮頸癌。2014年最新獲批的佳達(dá)修9價(jià)（覆蓋9種病毒亞型）疫苗，甚至可以預(yù)防90%以上的宮頸癌。

作為“世界上第一支可以預(yù)防癌癥的疫苗”，HPV疫苗也被俗稱為宮頸癌疫苗，全球已有超過160個(gè)國家準(zhǔn)許該疫苗接種注射，并有55個(gè)國家推行了HPV疫苗接種計(jì)劃，然而它卻至今沒能惠及中國內(nèi)地的廣大女性。

“零分”的代價(jià)

據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品審評(píng)中心的記錄，2006年，默沙東（Merck）的4價(jià)佳達(dá)修就在中國提交了臨床申請(qǐng)。葛蘭素史克（GSK）的卉妍康（Cervarix）也在2008年還未獲得美國FDA批準(zhǔn)之時(shí)，就開始在中國招募志愿者，為進(jìn)入中國市場(chǎng)做準(zhǔn)備。然而直到現(xiàn)在，HPV疫苗還是沒有在中國“登陸”成功。

對(duì)此，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所流行病學(xué)研究室主任喬友林對(duì)《中國新聞周刊》說，“WHO將宮頸癌疫苗的使用可及性作為考核一個(gè)國家癌癥等慢性病控制的指標(biāo)之一，我國目前該項(xiàng)得分是零分?！?/p>

內(nèi)地遲遲不引進(jìn)，那么只好去別處打。但目前HPV疫苗在美國零售價(jià)格約130美元/劑，在香港約為1000港幣/劑。如按3針接種的標(biāo)準(zhǔn)程序，價(jià)格折算人民幣為2500元左右，加上往返三次的交通費(fèi)用等，總體費(fèi)用可能達(dá)到萬元。如此高的費(fèi)用和復(fù)雜過程，對(duì)很多普通女性而言并非是很輕松可獲得的。不過，靠著“白富美”專享的標(biāo)簽，“去香港打?qū)m頸癌疫苗”在部分白領(lǐng)女性中反倒成了一種潮流。胡女士的一位朋友甚至拖家?guī)Э?，和媽媽、婆婆、姐姐、外甥女一起赴港，全家女性成員把宮頸癌疫苗“一網(wǎng)打盡”。

根據(jù)中國醫(yī)科院的一份數(shù)據(jù)，假如已經(jīng)推廣了HPV疫苗，2006～2012年間，中國本可在5900萬適齡女孩中通過接種疫苗預(yù)防197萬例的HPV感染，并避免38萬例宮頸癌病例，這可能在今后幾十年中減少21萬例的相關(guān)死亡人數(shù)。HPV疫苗的最佳接種時(shí)機(jī)是一個(gè)女孩在處女階段，沒有性接觸之前，而每延誤一年將導(dǎo)致843萬女孩失去接種疫苗的最佳時(shí)機(jī)。

而HPV疫苗近10年的漫長審批路正是卡在了臨床試驗(yàn)上。

除了進(jìn)口疫苗，兩款國內(nèi)研制的HPV疫苗目前也在審批中。它們都已通過了安全性和免疫原性測(cè)試，目前同樣停留在證明臨床有效性的階段。按照CFDA的要求，作為一種預(yù)防癌癥的疫苗，其有效性要通過對(duì)照組發(fā)生宮頸癌或癌前病變的樣本數(shù)來衡量。也就是說，要求在測(cè)試對(duì)象中，不使用疫苗的對(duì)照組出現(xiàn)一定數(shù)量的確診癌癥或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變病例，才能證明疫苗對(duì)使用者有預(yù)防作用。

圖/GETTY

然而，從HPV感染到出現(xiàn)腫瘤病變，平均需要5～10年時(shí)間。而且，出于倫理方面的考慮，如果患者在一年時(shí)間內(nèi)連續(xù)兩次查出一級(jí)癌前病變，就建議接受利普刀治療，這就更減少了在臨床試驗(yàn)中觀察到二級(jí)以上瘤變樣本的機(jī)會(huì)。因此，WHO發(fā)布的《預(yù)防HPV疫苗試驗(yàn)的主要終點(diǎn)專家小組報(bào)告》，“建議將宮頸或肛門內(nèi)6個(gè)月或更長時(shí)間的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)，來評(píng)估疫苗有效性?！钡@一建議目前并沒有被國內(nèi)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)采納。

目前在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行的HPV疫苗臨床試驗(yàn)，以不使用疫苗的對(duì)照組出現(xiàn)持續(xù)感染和二級(jí)以上瘤變的復(fù)合指標(biāo)作為終點(diǎn)指標(biāo)申報(bào)，本來預(yù)計(jì)2012年完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但CFDA以二級(jí)以上瘤變數(shù)據(jù)不夠?yàn)橛?，要求醫(yī)院延長試驗(yàn)。醫(yī)院的癌前病變?nèi)藬?shù)此前僅有10個(gè)，而至少17個(gè)才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而，這份數(shù)據(jù)可能要等到2016年才可能獲得結(jié)果。

“這個(gè)（試驗(yàn)的）標(biāo)準(zhǔn)實(shí)在有必要改變，現(xiàn)在HPV疫苗發(fā)明已經(jīng)9年了，2016年如果還不能引進(jìn)，就錯(cuò)過了整整一代人。”提到HPV疫苗審批的現(xiàn)狀，喬友林滿心焦慮。

“藥滯”的背后

近年來，內(nèi)地游客到香港“掃貨”的范圍有擴(kuò)大到藥品的現(xiàn)象——即使他們不是為了注射HPV疫苗。香港醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)會(huì)長崔俊明估計(jì)，香港藥店銷售的9成抗癌藥品都賣給了內(nèi)地游客。在被內(nèi)地游客熱購的藥品中，他舉例說，美國吉利德科技公司治療丙肝的新藥索非布韋片、瑞士羅氏公司治療乳腺癌的赫賽汀，這些藥在內(nèi)地要么是買不到，要么就是過于昂貴，而香港本地人則可在醫(yī)生那里很方便地獲得這些藥物。

索非布韋是全口服抗丙肝病毒藥物的主要品種，也是吉利德公司的明星藥。2013年12月，索非布韋在美國獲批上市。同年8月，它向中國提交新藥臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，直到2014年12月才獲批開展試驗(yàn)。如此一來，索非布韋在中國上市至少還需要三五年時(shí)間。

藥品注冊(cè)在內(nèi)地耗時(shí)漫長是患者赴港購藥的重要原因。在香港，醫(yī)藥公司只需給衛(wèi)生局提供已上市國開具的證明，最多一年即可通過審批。而中國內(nèi)地的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，進(jìn)口藥品上市前必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)。也就是說，一種已經(jīng)在國外做過臨床試驗(yàn)、通過審批上市的藥物，還要在中國內(nèi)地重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)，業(yè)內(nèi)將此叫做“注冊(cè)臨床”。

一般來說，一種進(jìn)口新藥僅從申請(qǐng)到獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)，就需要1年左右的時(shí)間;到最終被中國患者使用平均需要5年。如果再算上納入醫(yī)保目錄所需的時(shí)間，平均則需要等6～8年。因而，一種進(jìn)口新藥等“捱到”正式進(jìn)入中國市場(chǎng)通常都已經(jīng)變成舊藥了——業(yè)內(nèi)將這種現(xiàn)象稱為“藥滯”。“藥滯”不僅增加了進(jìn)口藥進(jìn)入中國市場(chǎng)的成本，更需要廣大患者以健康代價(jià)來買單。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局副局長吳湞在公開場(chǎng)合表示，“一種創(chuàng)新藥進(jìn)入一個(gè)國家以后，必須要得到這個(gè)國家藥品監(jiān)管部門的審批。因?yàn)橐獙徟?，所以肯定有滯后，各個(gè)國家的審批要求又不一樣，因?yàn)槿朔N差異，每種藥品在不同人種身上的反應(yīng)是不一樣的，這也是保證中國公眾用藥安全的一項(xiàng)舉措?！?/p>

但考慮到中國人口的高度遺傳多樣性，人種的差異并不是影響進(jìn)口藥品審批速度的主要困難。此外，很多藥物已應(yīng)用在香港人和其他國家的華人身上，也可以作為評(píng)估新藥安全性的參照。

據(jù)藥品審批業(yè)內(nèi)人士介紹，CFDA負(fù)責(zé)新藥注冊(cè)的機(jī)構(gòu)是藥品審評(píng)中心，這個(gè)機(jī)構(gòu)的正規(guī)編制只有120人?！斑@120人包括管理層的官員，負(fù)責(zé)審藥的其實(shí)只有70多人，還要分中藥、西藥，以及毒理、病理和臨床等等，真正負(fù)責(zé)審國外一類新藥的人就沒幾個(gè)了?！倍诳鐕幤笮匈V丑聞和國內(nèi)反腐的壓力下，要負(fù)全責(zé)的評(píng)審員“寧可不批，也決不能批錯(cuò)”。

除了因人力不足而造成的注冊(cè)申請(qǐng)大量積壓，國內(nèi)臨床試驗(yàn)評(píng)審體系與國外無法對(duì)接才是“藥滯”產(chǎn)生的根本原因。

為了避免藥物進(jìn)入國際市場(chǎng)時(shí)產(chǎn)生重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)的高昂成本，早在1990年，美國、歐盟和日本就在布魯塞爾啟動(dòng)了“人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會(huì)議”（ICH）。這一組織以降低藥價(jià)并使新藥能早日用于治療病人為目標(biāo)，針對(duì)在各自國家注冊(cè)產(chǎn)品的技術(shù)要求中存在的不同點(diǎn)，創(chuàng)造注冊(cè)部門與制藥部門對(duì)話的場(chǎng)所。

可是中國并未加入ICH。對(duì)此，一位不愿公開姓名的CFDA高層人士對(duì)《中國新聞周刊》表示：“這涉及到一個(gè)國與國之間數(shù)據(jù)交流的問題，如果我要認(rèn)他的數(shù)據(jù)，他必須也要認(rèn)我的數(shù)據(jù)。如果他不認(rèn)，那肯定不可能?！?/p>

實(shí)際上，中國現(xiàn)行的藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范就是來源于國際標(biāo)準(zhǔn)ICH-GCP，基本原則和大多數(shù)實(shí)施細(xì)則上基本一致。按理說，互相承認(rèn)臨床數(shù)據(jù)并不難做到。而現(xiàn)實(shí)情況是，中國藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理不規(guī)范，數(shù)據(jù)造假問題早已不是秘密。

中國目前具備臨床試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院有400多家，大多是大型三甲醫(yī)院，而這些醫(yī)院和醫(yī)生往往是最忙的群體。“在醫(yī)療資源緊張的前提下，有臨床試驗(yàn)執(zhí)行資格的醫(yī)生由于沒有太多時(shí)間，就難免出現(xiàn)在臨床試驗(yàn)上偷工減料，數(shù)據(jù)隨便填寫等情況?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士說，常見的情形是臨床醫(yī)生在前期做臨床試驗(yàn)不夠認(rèn)真，完成期限到了，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不夠，又沒辦法彌補(bǔ)，就會(huì)編一些假數(shù)據(jù)。

此外，國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（CRO）問題同樣很多。比如，如果一個(gè)CRO機(jī)構(gòu)同時(shí)負(fù)責(zé)很多項(xiàng)目，而該公司的臨床監(jiān)察員不夠用，就會(huì)出現(xiàn)臨床試驗(yàn)過程中沒有監(jiān)察員的狀況，甚至有些CRO機(jī)構(gòu)為獲取更多合同費(fèi)，故意為藥企造假。

高昂的臨床試驗(yàn)成本使得有些制藥企業(yè)害怕失敗。資料顯示，一個(gè)抗腫瘤的三類藥物，臨床試驗(yàn)要耗時(shí)至少3年，費(fèi)用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗(yàn)要8年左右，大約需耗資6000萬元。因此，一些企業(yè)為達(dá)到審評(píng)要求，在臨床試驗(yàn)結(jié)束后便聯(lián)合CRO修改數(shù)據(jù)。

2015年7月22日，CFDA發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》，開始對(duì)臨床試驗(yàn)掀起整治風(fēng)暴，業(yè)界有人戲稱此為“七二二慘案”。之后的數(shù)據(jù)顯示，在自查與核查工作涉及的1622個(gè)品種中，有20%的注冊(cè)申請(qǐng)被主動(dòng)撤回?？梢?，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整的問題確實(shí)存在。

目前來看， CFDA短期內(nèi)并不會(huì)取消進(jìn)口藥品臨床實(shí)驗(yàn)。不過，2015年8月頒布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》顯示了中國藥物審批加快的可能。其中，新藥的認(rèn)定由現(xiàn)行的“未曾在境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在境內(nèi)外上市銷售的藥品”，同時(shí)，該《意見》允許境外未上市新藥在中國境內(nèi)同步開展臨床試驗(yàn)。對(duì)防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，則實(shí)行特殊審評(píng)、審批制度——只要申請(qǐng)注冊(cè)新藥的企業(yè)承諾其產(chǎn)品在我國上市銷售的價(jià)格不高于原產(chǎn)國或我國周邊可比市場(chǎng)價(jià)格。

吳湞說：“國際多中心試驗(yàn)過程當(dāng)中所得到的數(shù)據(jù)，今后可以用于這個(gè)產(chǎn)品進(jìn)口中國時(shí)的審批依據(jù)，這樣就大大縮短了試驗(yàn)時(shí)間，進(jìn)口的速度就快了。”同時(shí)，由于限價(jià)要求，這一政策具體實(shí)施后，患者有望以更實(shí)惠的價(jià)格用上抗癌的“救命藥”。

作為已在國外上市的預(yù)防性生物制品，HPV疫苗并不具備特殊審批資格。而能否通過臨床審批的主要焦點(diǎn)仍集中在CFDA是否接受將“HPV持續(xù)性感染”這一指標(biāo)作為評(píng)價(jià)該疫苗有效性的臨床終點(diǎn)。WHO疫苗委員會(huì)即將在11月召開會(huì)議，屆時(shí)會(huì)將“持續(xù)感染作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)”的專家組意見寫入正式文件。喬友林希望，等到WHO的正式文件出來后，CFDA能夠采納新的建議，更改審批標(biāo)準(zhǔn)，從而使HPV疫苗在中國的10年審批之路畫上句號(hào)。