中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征28例臨床觀察

安金龍 周麗娜 張文軍 金仲達(dá) 俞仲賢 張雪峰

（常熟市第一人民醫(yī)院，江蘇常熟 215500）

中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征28例臨床觀察

安金龍 周麗娜 張文軍 金仲達(dá) 俞仲賢 張雪峰

（常熟市第一人民醫(yī)院，江蘇常熟 215500）

目的：觀察柴苓湯、百令膠囊聯(lián)合小劑量環(huán)孢素治療難治性腎病綜合征的療效。方法：原發(fā)性難治性腎病綜合征患者53例，隨機分為治療組28例，對照組25例。治療組予柴苓湯、百令膠囊及小劑量環(huán)孢素治療，對照組予足量環(huán)孢素。治療6個月后觀察并比較2組臨床療效及24h尿蛋白定量（UTP）、血漿白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）改善情況，觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療組總有效率為78.6%，對照組為72.0%，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療后2組24h UTP均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療后組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，血ALB、Scr指標(biāo)2組治療前后及治療后組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。血壓及轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生率治療組為14.0%，對照組為40.0%，治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：柴苓湯、百令膠囊聯(lián)合小劑量環(huán)孢素治療難治性腎病綜合征與使用足量環(huán)孢素治療的對照組療效相當(dāng)，由于減少了環(huán)孢素的用量，大幅度降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，值得進(jìn)一步研究。

柴苓湯 百令膠囊 環(huán)孢素A 腎病綜合征 尿蛋白 血漿白蛋白 血肌酐

腎病綜合征是臨床較為常見的慢性腎臟疾病，治療以使用激素為主，但是長期服用激素會繼發(fā)感染、股骨頭無菌性壞死等并發(fā)癥。難治性腎病綜合征是指腎上腺皮質(zhì)激素依賴、抵抗或經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征。環(huán)孢素A（CsA）是治療腎病綜合征的二線藥物，主要用于難治性腎病綜合征或?qū)δI上腺皮質(zhì)激素有效而不良反應(yīng)較大者，對使用腎上腺皮質(zhì)激素有禁忌者也可作為一線藥物，但常規(guī)劑量CsA也可引起肝腎功能損害、血壓升高等不良反應(yīng)。本研究使用柴苓湯、百令膠囊聯(lián)合小劑量環(huán)孢素治療難治性腎病綜合征，并與單純使用足量環(huán)孢素治療的對照組進(jìn)行對比觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2009年1月至2014年8月在常熟市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科門診及住院的原發(fā)性難治性腎病綜合征患者53例，采用隨機數(shù)字法分為2組。治療組28例：男16例，女12例；年齡24～70歲；21例行腎活檢，病理類型示系膜增生性腎炎3例，IgA腎病8例，膜性腎病7例，局灶節(jié)段性腎小球硬化2例，微小病變腎病1例。對照組25例：男14例，女11例；年齡22～70歲；8例行腎活檢，病理類型示系膜增生性腎炎1例，IgA腎病3例，膜性腎病3例，局灶節(jié)段性腎小球硬化1例。2組患者一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)所有患者均符合難治性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：腎上腺皮質(zhì)激素依賴、抵抗或經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征，且經(jīng)配合其他免疫抑制劑治療無效。腎上腺皮質(zhì)激素抵抗：使用腎上腺皮質(zhì)激素（相當(dāng)于潑尼松每日1mg/kg）8周后不緩解。腎上腺皮質(zhì)激素依賴：在最初緩解后于糖皮質(zhì)激素減量過程中復(fù)發(fā)或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)。經(jīng)常復(fù)發(fā)：最初緩解后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次。

2 治療方法

2.1 對照組予環(huán)孢素A軟膠囊（商品名：新賽斯平膠囊，杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，批號：110860、111054、130553、130756），用量每日4mg/kg，分早晚2次服用。

2.2 治療組予中藥柴苓湯加減，處方：生黃芪30g，黨參15g，炒白術(shù)15g，川桂枝10g，柴胡10g，黃芩15g，法半夏10g，茯苓15g，澤蘭10g，澤瀉10g，炙甘草10g。血瘀者加川芎30g、莪術(shù)10g、益母草30g；濕熱者加石葦30g、六月雪30g；腎虛者加杜仲15g、桑寄生30g、肉蓯蓉10g。每日1劑，水煎400mL，分2次服用。百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，批號120669、120821、130811），每次4粒，每日3次口服。環(huán)孢素A軟膠囊，起始用量為每日4mg/kg，分早晚2次服用，用藥期間每周查尿液分析1次，連續(xù)1個月尿蛋白陰性改用維持量每日2mg/kg。

2組環(huán)孢素濃度采用免疫測定法，服藥期間監(jiān)測并維持其血藥濃度峰值＜500g/L，療程6個月，有效者繼續(xù)服用，無效者改用其他方案治療，服用時間最長不超過2年，其余根據(jù)病情進(jìn)行綜合治療，如利尿、抗凝、降壓等。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)治療期間分別于2、4、6、8周，之后每月1次對患者進(jìn)行指標(biāo)檢測，內(nèi)容包括實驗室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、肝腎功能）、血壓、尿量、水腫情況以及可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn)治療6個月后進(jìn)行療效評定。療效標(biāo)準(zhǔn)參考全國第七屆中西醫(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)術(shù)會議制定的“腎病綜合征療效評定標(biāo)準(zhǔn)”［2］。完全緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定性陰性，尿蛋白定量＜300mg/24h，血清蛋白＞30g/L；部分緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定性（+）～（++），尿蛋白定量較前下降50%以上，血清蛋白上升，但仍＜30g/L；無效：臨床癥狀無緩解，24h尿蛋白定量無下降或較前下降小于50%，血漿白蛋白＜30g/L。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS11.5統(tǒng)計學(xué)軟件統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 臨床療效見表1。治療6個月后，2組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 治療組與對照組臨床療效比較例

3.4.2 生化指標(biāo)改善情況治療6個月后，2組患者24h尿蛋白定量（UTP）均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療后組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。血漿白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）治療前后及組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.01）。見表2。

表2 治療組與對照組治療前后生化指標(biāo)改善情況

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況治療組28例中出現(xiàn)血壓升高2例、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，加用鈣離子拮抗劑、保肝治療后均得到緩解，總不良反應(yīng)發(fā)生率14.3%。對照組25例中出現(xiàn)血壓升高3例、轉(zhuǎn)氨酶升高4例，加用鈣離子拮抗劑、適當(dāng)減少環(huán)孢素A劑量及加用保肝治療后得到緩解，另有2例出現(xiàn)輕度多毛，1例出現(xiàn)牙齦炎，總不良反應(yīng)發(fā)生率40.0%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

4 討論

難治性腎病綜合征是指腎上腺皮質(zhì)激素依賴、抵抗或經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征，常因治療效果不佳，蛋白尿長期不能緩解，易發(fā)展為腎功能衰竭。應(yīng)用免疫抑制劑的作用是誘導(dǎo)緩解，減緩腎功能惡化進(jìn)程［3］。環(huán)孢素A是一種從柱孢霉菌、絲狀真菌等霉菌代謝產(chǎn)物中提取的新型效力較強的免疫抑制劑，通過選擇性抑制T輔助淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和釋放而影響其增殖，抑制淋巴因子IL-1的產(chǎn)生和排出，抑制IL-2受體表達(dá)等，來提高GBM的孔徑選擇性和電荷選擇性，降低分流濾過，促進(jìn)足突重建以減少腎病綜合征大量蛋白尿的產(chǎn)生。對部分傳統(tǒng)免疫抑制劑治療抵抗、依賴甚至無效的腎病綜合征患者，環(huán)孢素A仍有效［1］，但一定濃度的環(huán)孢素A對肝腎功能均有明顯的毒副作用。有研究表明，單獨用小劑量環(huán)孢素維持治療，仍可達(dá)到持續(xù)緩解的作用［4-5］，因此我們在治療初期，采用足量環(huán)孢素起到誘導(dǎo)緩解作用，待蛋白尿基本控制后予小劑量環(huán)孢素，同時全程加用柴苓湯、百令膠囊鞏固維持，總療程不超過2年，既達(dá)到治療目的，又最大程度地降低副作用的發(fā)生率。

腎病綜合征屬中醫(yī)“水腫”、“虛勞”范疇，其病機多為脾腎虧虛，脾虛致氣血化源不足，脾失傳輸，水濕內(nèi)停，而出現(xiàn)水腫；腎虛則腎失蒸化，開闔不利，水濕泛溢肌膚，發(fā)為水腫；脾腎虧虛，精氣不固，蛋白精微漏泄則形成蛋白尿。久病遷延不愈，則致“虛”“瘀”夾雜，水濕壅滯。治療以益腎健脾、祛濕化濁為大法。柴苓湯由《傷寒雜病論》中的小柴胡湯和五苓散組合而成，該方首見于漢代《得效方》，原方由柴胡、半夏、黃芩、大棗、人參、甘草、生姜、澤瀉、蒼術(shù)、豬苓、茯苓、桂枝等藥物組成［6］。方中柴胡為君藥，現(xiàn)代藥理研究表明柴胡皂苷d為單體有效成分，可抑制尿蛋白的排泄、細(xì)胞外基質(zhì)的增加，新月體形成和炎癥細(xì)胞的浸潤［7］；白術(shù)、澤瀉、黨參、豬苓、茯苓補腎健脾利水滲濕；黃芩清熱祛濕；半夏起佐制之用，以制約黃芩、澤瀉的苦寒；桂枝化氣解表，溫陽利水。全方補泄并用，共奏益腎健脾、利水消腫之效。我院自20世紀(jì)90年代即開始應(yīng)用柴苓湯治療難治性腎病綜合征，積累了豐富的臨床經(jīng)驗，亦取得了較好的療效［8］。配合使用人工蟲草制劑百令膠囊，補益腎氣，提高機體免疫功能，預(yù)防感染，防止腎病綜合征的復(fù)發(fā)，且能夠抑制腎小球上皮下免疫復(fù)合物的形成，維護(hù)腎小球基膜陰電荷屏障，從而使蛋白尿明顯減少，還可抑制環(huán)孢素A腎毒性，保護(hù)腎臟，防止腎臟纖維化的發(fā)生［9］。

本研究結(jié)果表明，2組患者治療后24h尿蛋白定量均較治療前明顯下降，血肌酐水平無明顯變化，表明藥物對腎功能無不良影響。血漿白蛋白水平較前升高不明顯，考慮與樣本量少、觀察周期短、患者病程較長等因素有關(guān)。治療組利用環(huán)孢素新型免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解，繼以小劑量環(huán)孢素維持，同時全程使用中藥柴苓湯、百令膠囊，總有效率達(dá)78.6%，與使用足量環(huán)孢素的對照組療效相當(dāng)，而在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面治療組表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，說明使用中藥可以在維持療效的同時減少環(huán)孢素用量，從而減輕了藥物不良反應(yīng)，增加患者的治療依從性。本研究觀察周期為6個月，今后可進(jìn)一步隨訪至2年，以對中藥的長期療效與安全性做客觀評價。

［1］《環(huán)孢素A在腎內(nèi)科的應(yīng)用》專家協(xié)作組.環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識.中華腎臟病雜志，2005，21（9）：556

［2］葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4（6）：355

［3］安洪軍，文輝，張愛美.環(huán)孢素A治療難治性腎病綜合征的臨床觀察.海軍醫(yī)學(xué)雜志，2002，23（4）：313

［4］周利軍，徐虹，曹琦.環(huán)孢霉素A在兒童難治性腎病綜合征的應(yīng)用.中國臨床醫(yī)學(xué)，2003，10（5）：682

［5］夏正坤，何旭，劉光陵，等.原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的診斷與治療策略.實用兒科臨床雜志，2010，25（5）：382

［6］李經(jīng)緯，余瀛鰲，蔡景峰，等.中醫(yī)大辭典.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：1300

［7］鄧隆銀，文曉冬，樊雷.冬蟲夏草制劑對原發(fā)性腎病綜合征復(fù)發(fā)的影響及其作用機制的臨床研究.中國中西醫(yī)腎病雜志，2001，2（6）：335

［8］金仲達(dá).柴苓湯治療激素依賴型腎病綜合征.中醫(yī)雜志，1992（6）：30

［9］郭嘯華，劉志紅，黃海東，等.百令及其提取液對大鼠環(huán)孢素A腎毒性的防治作用.腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12（3）：223

編輯：吳寧

R692.05

A

1672-397X（2015）10-0043-03

安金龍（1984—），男，醫(yī)學(xué)碩士，主治中醫(yī)師，從事中西醫(yī)結(jié)合防治腎臟病研究。

金仲達(dá)，主任中醫(yī)師。kingzd@126.com

2015-06-19