四環(huán)素類藥物抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用在皮膚科的應用進展

陳方如 郝飛

四環(huán)素類藥物抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用在皮膚科的應用進展

陳方如 郝飛

四環(huán)素類藥物不僅具有較強的抗菌作用，也有明確的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其機制主要與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶、清除活性氧和一氧化氮、抑制肉芽腫及血管生成、抑制炎癥細胞因子、抗凋亡等相關(guān)，因此成為治療玫瑰痤瘡和痤瘡的選擇藥物之一，并在其他非感染性皮膚病如，大皰性皮膚病、嗜中性皮病等的應用也開始了探索。了解四環(huán)素類藥物的研究現(xiàn)狀，充分合理應用非抗菌作用機制治療皮膚科各種炎癥性、免疫性疾病具有重要意義。

四環(huán)素類；免疫調(diào)節(jié)；炎癥；紅斑痤瘡；尋常痤瘡

四環(huán)素類藥物不僅具有較強的抗菌作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，因此，成為治療某些非感染性皮膚病，如玫瑰痤瘡和痤瘡等選擇藥物之一。

1 四環(huán)素類藥物的基本特性

依據(jù)四環(huán)素的化學結(jié)構(gòu)及藥代動力學特點，可分為3類：①天然四環(huán)素，包括四環(huán)素、土霉素和金霉素，抗菌作用較弱，易耐藥，脂溶性和吸收性差，現(xiàn)臨床很少應用；②半合成四環(huán)素，多西環(huán)素和米諾環(huán)素最常見，抗菌作用較強，吸收性好，脂溶性是天然四環(huán)素的3～5倍；③新型四環(huán)素，包括，甘氨四環(huán)素、替加環(huán)素和正在研發(fā)的其他化學修飾四環(huán)素［1］。

四環(huán)素類屬于親脂性分子，有良好的組織滲透性，可以在皮膚、甲、鞏膜、淚液、乳汁和唾液達到較高濃度，這種藥物可選擇性地到達不同組織部位，成為治療某些疾病的重要條件［2］。米諾環(huán)素治療痤瘡，是與本品在皮膚組織中，特別是毛囊皮脂腺部位有較高的濃度有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素類藥物在病變組織中比正常組織顯示更高的藥物濃度，推測可能與中性粒細胞可吸收四環(huán)素類藥物有一定的關(guān)系。同樣是四環(huán)素類藥物，脂溶性存在較大的差別，由高到低依次為米諾環(huán)素、多西環(huán)素和四環(huán)素，這在一定程度上影響到不同藥物在組織中的分布。有研究發(fā)現(xiàn)，血清中米諾環(huán)素濃度是肝臟、膽汁中的10倍，在皮膚、結(jié)腸、膀胱、前列腺、乳腺中的濃度是血中的2倍以上，而多西環(huán)素在肝、腎、胃腸濃度最高，顯然從藥物分布角度出發(fā)，治療皮膚及泌尿生殖系統(tǒng)疾病選用米諾環(huán)素更合適。米諾環(huán)素也易通過血腦屏障，故在腦部的濃度比多西環(huán)素高3倍［3］，也是引起頭暈和頭痛的主要原因之一。不同的四環(huán)素類藥物排泄途徑也有差異。四環(huán)素、多西環(huán)素主要從尿及糞便中排泄，腎衰竭時排泄減少，而米諾環(huán)素僅5%～12%從尿中排泄，腎衰竭時對血藥濃度無影響。

2 四環(huán)素類藥物的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用

2.1 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）：MMP具有水解細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白的能力，參與炎癥過程、組織重建和腫瘤侵襲等，因此，抑制病理性MMP升高成為某些疾病重要的治療靶點。四環(huán)素類藥物抑制MMP的研究較為深入，可抑制膠原酶和明膠酶，這一機制主要通過直接抑制MMP活性及合成兩方面產(chǎn)生的，這一作用與抗菌活性無關(guān)［1］。影響四環(huán)素類藥物抑制MMP作用的因素包括，四環(huán)素的種類、MMP類型及pH值等。動物實驗發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素抑制膠原酶的作用優(yōu)于米諾環(huán)素和四環(huán)素。目前臨床研究顯示，亞抗菌劑量多西環(huán)素可抑制MMP活性，并在治療牙周炎中獲得成功［4］。

2.2 清除活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）：ROS包括過氧化物陰離子、次氯酸衍生品和羥基陰離子，在很多病理條件下會產(chǎn)生過多的ROS，參與組織破壞和某些皮膚病中性粒細胞、巨噬細胞過度產(chǎn)生，導致氧化應激損傷或細胞成分失去功能。NO則可以和氧自由基起反應，形成具細胞毒性的過氧硝酸鹽。四環(huán)素類藥物有良好的清除ROS能力。研究證明，米諾環(huán)素清除ROS的能力比多西環(huán)素高9～250倍，比四環(huán)素高 200 ～ 300 倍［5］。

2.3 抑制肉芽腫形成：肉芽腫性炎癥可見于玫瑰痤瘡等慢性炎性皮膚病。多西環(huán)素和米諾環(huán)素在抗炎劑量下，可能通過拮抗蛋白激酶C抑制肉芽腫的形成，且對肉芽腫的抑制效應與蛋白酶C的抑制程度呈正比［6］。

2.4 抑制血管生成：多西環(huán)素會降低小鼠大腦MMP-9活性，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）介導的血管生成，MMP-9下降與毛細血管數(shù)量減少呈正相關(guān)。平滑肌細胞是參與血管生成和血管重建的重要細胞，研究發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素通過抑制細胞增殖阻止血管形成［7］。米諾環(huán)素有類似的抗血管生成作用。

2.5 其他抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用：白細胞特別是中性粒細胞遷移是炎癥早期的重要活動，四環(huán)素類藥物可抑制人T淋巴細胞增殖反應，也可抑制中性粒細胞介導的超氧陰離子合成和脫顆粒［8］。凋亡級聯(lián)反應的關(guān)鍵是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）的活化，米諾環(huán)素和多西環(huán)素的神經(jīng)保護作用與抑制caspase1和（或）caspase3表達及活性有關(guān)。還有證據(jù)表明，亞抗菌劑量四環(huán)素類藥物可通過下調(diào)腫瘤壞死因子（TNF）α 和 IL-1β、IL-8、IL-10等抑制炎癥反應［9］，同時可以上調(diào)修復和再生需要的細胞因子。米諾環(huán)素還可抑制T細胞克隆和活化，減少IL-2受體、γ干擾素和TNF-α的產(chǎn)生，這一效應呈劑量依賴性［10］。

3 四環(huán)素類藥物在臨床的應用

3.1 玫瑰痤瘡：常見的慢性炎癥性皮膚病。超過60%的患者早期癥狀為每天出現(xiàn)30 min以上的陣發(fā)性潮紅。隨著癥狀反復，陣發(fā)性潮紅變成持續(xù)性面部紅斑及毛細血管擴張，部分發(fā)展為丘疹膿皰、鼻贅及眼部受累。環(huán)境、化學品、食物或情緒易激惹是癥狀加重誘因，特別是日曬后。普遍認為，炎癥是玫瑰痤瘡發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)，其發(fā)生發(fā)展與MMP、ROS、NO等有密切關(guān)系。MMP可以激活VEGF，促進血管生成和擴張，滲透性提高，高密度毛細血管還與皮膚肉芽腫、眼癥狀相關(guān)［11］。在重癥玫瑰痤瘡（Ⅲ期）時抗氧化系統(tǒng)失活無法維持ROS的正常水平，而長時間日曬也會使ROS增加，活化MMP介導促炎癥細胞因子的產(chǎn)生、減少膠原合成和細胞結(jié)構(gòu)破壞［12］。UVA和UVB刺激上皮細胞和角質(zhì)形成細胞分泌NO，可能與玫瑰痤瘡紅斑、水腫、毛細血管擴張等癥狀有關(guān)，造成炎癥產(chǎn)物和 ROS堆積［13］。

四環(huán)素類藥具有多種抗炎癥作用機制，涉及玫瑰痤瘡的病理生理多個環(huán)節(jié)。低劑量多西環(huán)素可抑制眼玫瑰痤瘡MMP在淚液中的水平，且伴隨臨床癥狀的減輕。米諾環(huán)素是清除ROS最有效的藥物，這種能力還有神經(jīng)保護作用［14］。四環(huán)素類藥物也可抑制VEGF、誘生型一氧化氮酶和NO，預防玫瑰痤瘡過度的血管擴張和血管生成。組織病理檢查有上皮樣肉芽腫的玫瑰痤瘡患者使用米諾環(huán)素等藥物治療也有效。玫瑰痤瘡可能與毛囊蠕形螨有關(guān)，四環(huán)素類藥物治療玫瑰痤瘡不會影響毛囊蠕形螨在患者定植的數(shù)量，這是因為螨屬于寄生感染，并非是玫瑰痤瘡發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也提示除螨治療可能不是必須的［15］。

值得注意的是，玫瑰痤瘡是局部炎癥反應，非感染性疾病，長期口服抗生素如何在保證抗炎效果的前提下，避免細菌耐藥十分重要。該病一線治療策略已由局部用藥轉(zhuǎn)而傾向于系統(tǒng)用藥［16］，2014年美國痤瘡與玫瑰痤瘡協(xié)會對玫瑰痤瘡（主要是丘疹膿皰型）的治療建議，推薦給所有重度患者口服亞抗菌劑量的多西環(huán)素。比較亞抗菌劑量和抗菌劑量的多西環(huán)素療效無差異，低劑量多西環(huán)素（20 mg，每天2次）特別是控釋片（40 mg，每天1次）具有良好的風險收益比［17］。更重要的是，多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究為其有效性和安全性提供了支持，亞抗菌劑量長期使用沒有出現(xiàn)細菌耐藥、光敏、念珠菌性陰道炎等，少數(shù)患者的不良反應主要是胃腸癥狀、頭痛等［18-19］。此外，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡使用低劑量米諾環(huán)素（50～100 mg/d；緩釋劑45 mg，每天 1次）16周后丘疹、膿皰和紅斑數(shù)均下降，不僅有效地抑制炎癥反應，而且可增加角質(zhì)層水化，改善患者不適，同時避免了高劑量（100～200 mg/d）的不良反應［20-21］。一般丘疹膿皰型患者服用3～4周可有明顯改善，改善后應維持6～8周甚至更長的時間。如果12周后仍無改善，可考慮增加每日劑量或者改其他口服藥物。

米諾環(huán)素也是難治性瞼板腺炎一線治療藥物，在最小抑菌濃度以下減少眼瞼菌落，抑制金黃色葡萄球菌菌、痤瘡桿菌等以及產(chǎn)生的各種炎癥細胞因子［22-23］，可有效治療玫瑰痤瘡及瞼緣炎。

3.2 痤瘡：痤瘡丙酸桿菌增殖及引發(fā)的炎癥反應在痤瘡的發(fā)病中起重要作用，兼顧抗菌和抗炎癥作用并有效分布到毛囊皮脂腺的抗生素是選擇的依據(jù)，因此，四環(huán)素類藥物是治療痤瘡的選擇藥物之一。其中，米諾環(huán)素緩釋劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準治療>12歲中重度尋常痤瘡［19］。既往認為，四環(huán)素類藥物治療痤瘡主要是抑制痤瘡丙酸桿菌，但后續(xù)的多項研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素類藥物還從多個層面抑制炎癥反應，可抑制痤瘡患者趨化因子及中性粒細胞激活因子IL-8水平升高［15］。作為MMP的抑制劑，四環(huán)素類藥物能降低痤瘡患者組織中升高的MMP，減輕痤瘡炎癥反應。雖然尚不確定氧化應激和過氧化脂質(zhì)是痤瘡加劇因素還是主要的發(fā)病機制，但是四環(huán)素類藥物抑制ROS的能力增加了其抑制炎癥反應的效果［13］。臨床觀察到米諾環(huán)素治療尋常痤瘡能顯著的減少炎性皮損，避免痤瘡加重，其主要不良反應有頭暈頭痛，但多數(shù)情況下患者能耐受。

3.3 其他皮膚病：四環(huán)素類藥物的抗炎癥特性，已經(jīng)成功治療其他非感染性皮膚病。小樣本研究和病例報道提示，米諾環(huán)素合并煙酰胺治療大皰性類天皰瘡和尋常型天皰瘡有效，也可以減少潑尼松的用量，其機制可能針對MMP活化及肥大細胞活化這兩個炎癥反應的關(guān)鍵部分起作用［13，24］，但療效和非抗菌劑量作為糖皮質(zhì)激素替代品的價值尚需進一步研究。治療結(jié)節(jié)病使用抗菌劑量的四環(huán)素類藥物，特別是米諾環(huán)素獲得肯定療效［25］。

有研究報道，使用多西環(huán)素或米諾環(huán)素成功治療掌跖膿皰病、脂膜炎、Kaposi肉瘤、化膿性汗腺炎、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、嗜酸性膿皰性毛囊炎、色素性癢疹、融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病等［15，26-29］。這些研究報道樣本量小，有些治療機制尚不清楚，需要多中心大樣本對照的臨床研究進行評估其療效和安全性。

總之，對四環(huán)素類藥物非抗菌作用研究的不斷深入，逐漸認識到這些藥物作用的多效性，可以在難治性、非感染性皮膚病的處理中權(quán)衡利弊，規(guī)范合理用藥。

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［1］Kurth T,Gaziano JM,Cook NR.Unreported financial disclosures in a study of migraine and cardiovascular disease［J/OL］.JAMA,2006,296:E1［2006-09-08］.http://jama.area-assn.org/cgi/data/296/3/283/DCl/1［published online ahead of print July 18,2006］.

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Anti-inflammatory and immunoregulatory properties of tetracyclines and their clinical application in dermatology

Chen Fangru,Hao Fei.
Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Hao Fei,Email:haofei62@medmail.com.cn

Tetracyclines not only have strong antibacterial effects,but also have definite antiinflammatory and immunoregulatory effects.The action mechanisms of tetracyclines mainly include inhibition of matrix metalloproteinases,clearance of reactive oxygen species and nitric oxide,suppression of granuloma formation and angiogenesis,inhibition of inflammatory cytokines and apoptosis,etc.Tetracyclines have become a choice for the medical treatment of acne rosacea and acne.Also,they have been attempted in the treatment of other non-infectious dermatoses such as bullous skin diseases and neutrophilic dermatosis.It is of great significance to learn advances in studies of tetracyclines and to fully and properly utilize their non-antibacterial properties in the treatment of various inflammatory and autoimmune diseases in dermatology.

Tetracyclines;Immunomodulation;Inflammation;Rosacea;Acne vulgaris

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.008

400038重慶，第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院皮膚科

郝飛，Email:haofei62@medmail.com.cn

本文主要縮寫：MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶，ROS：活性氧，NO：一氧化氮，VEGF：血管內(nèi)皮生長因子，TNF：腫瘤壞死因子

2014-10-21）