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    抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

    2015-11-02 13:01:01盧永忠康道樂
    食品科學(xué) 2015年15期
    關(guān)鍵詞:描述符抗菌肽多肽

    盧永忠,康道樂

    (青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東 青島 266042)

    抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

    盧永忠,康道樂

    (青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東 青島 266042)

    抗菌肽在醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)及水產(chǎn)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值,定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structureactivity relationships,QSAR)研究對于指導(dǎo)抗菌肽的優(yōu)化設(shè)計具有重要意義。本文介紹抗菌肽在分子表征及建模等方面取得的研究進(jìn)展,比較抗菌肽與其他小肽在QSAR研究中的異同,指出其中存在的問題及今后的研究發(fā)展方向。

    抗菌肽;定量構(gòu)效關(guān)系;描述符;氨基酸;數(shù)學(xué)模型

    抗菌肽是生物體抵御病原微生物入侵而產(chǎn)生的一類陽離子多肽,主要通過破壞靶細(xì)胞的細(xì)胞膜,從而發(fā)揮抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種活性[1]。與傳統(tǒng)的抗生素相比,抗菌肽具有抗菌譜廣、熱穩(wěn)定性好、抗菌機(jī)理獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)。特別是其抗腫瘤活性引起越來越多的研究者關(guān)注[2-3]。這種以細(xì)胞膜為靶標(biāo)的作用機(jī)制的優(yōu)勢在于:1)作用速度快(幾分鐘時間),可以避免或延緩細(xì)胞抗藥性的形成;2)靶細(xì)胞膜組成和結(jié)構(gòu)的差異形成了其選擇性作用的基礎(chǔ),可減少毒副作用的產(chǎn)生。因此,抗菌肽有望被開發(fā)成新一代抗菌制劑,在醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)及水產(chǎn)等領(lǐng)域發(fā)揮積極作用[2-5]。

    目前發(fā)現(xiàn)的抗菌肽大多數(shù)存在活性不高或特異性不強(qiáng)的缺陷,在殺傷靶細(xì)胞的同時會產(chǎn)生溶血性等毒副作用,限制了其在實踐中的應(yīng)用[2,6]。因此,抗菌肽的優(yōu)化設(shè)計成為該領(lǐng)域一個重要的研究方向[7]。

    為了避免傳統(tǒng)的“黑箱效應(yīng)”式的大規(guī)模合成與篩選,提高設(shè)計效率,定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structureactivity relationships,QSAR)研究開始被應(yīng)用于抗菌肽分子的優(yōu)化設(shè)計[8]。通過對一系列抗菌肽的結(jié)構(gòu)或理化性質(zhì)的定量描述,并借助數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)方法以確定化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗菌活性之間的關(guān)系,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行新抗菌肽分子的活性預(yù)測以及高活性抗菌肽的設(shè)計,其中對抗菌肽分子結(jié)構(gòu)的定量描述以及數(shù)學(xué)模型建立的方法是QSAR研究的重點(diǎn)[8]。

    1 抗菌肽化學(xué)結(jié)構(gòu)的定量描述

    建立QSAR模型的關(guān)鍵之一是合理的分子表征,即分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化。如何對多肽這種具有柔性結(jié)構(gòu)的復(fù)雜分子進(jìn)行定量描述一直是多肽QSAR研究的重要課題。苦味素、催產(chǎn)素等小肽的QSAR研究為多肽結(jié)構(gòu)表征和數(shù)學(xué)模型的建立積累了許多值得借鑒的經(jīng)驗[9-10]。但抗菌肽的組成、大小及作用機(jī)制不同于小肽,并且可形成α-螺旋、β-折疊等多種空間結(jié)構(gòu)形式,因此又有其特殊性。抗菌肽化學(xué)結(jié)構(gòu)的定量描述主要有如下兩種方式:

    1.1氨基酸描述符

    大多數(shù)研究采用氨基酸描述符分別表征多肽分子的各個氨基酸,從而將肽的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成結(jié)構(gòu)描述符矩陣中的一個向量,最后建立描述符矩陣與肽活性之間的QSAR模型。氨基酸描述符則是采用多元統(tǒng)計方法從大量氨基酸性質(zhì)參數(shù)中提取得到的少數(shù)關(guān)鍵信息成分[11]。由于組成抗菌肽的氨基酸數(shù)目較多(一般10~100 個),再加上每種氨基酸的信息涉及理化性質(zhì)、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、局部特征、整體特征等多方面,如果要將所有信息都涵蓋,勢必會增加計算的復(fù)雜性和噪音。因此在用氨基酸描述符表征抗菌肽時,盡可能提取與活性相關(guān)的特征,做到既全面精確,又簡便易行。氨基酸的性質(zhì)參數(shù)主要有3 個來源:1)收集已知氨基酸的傳統(tǒng)物理化學(xué)參數(shù),如疏水性、電性、立體特征及氫鍵性質(zhì)等;2)通過實驗測定或通過結(jié)構(gòu)式的處理和對經(jīng)驗數(shù)據(jù)或?qū)嶒灁?shù)據(jù)的概括而獲得上述物理化學(xué)參數(shù);3)通過量子化學(xué)、分子力學(xué)和分子動力學(xué)等嚴(yán)格的理論計算獲得,主要包括量子化學(xué)參數(shù)、拓?fù)鋮?shù)等,這也是近年來研究的方向。在獲得這些參數(shù)的基礎(chǔ)上,利用主成分分析(principal component analysis,PCA)等方法從中獲得有代表性的參數(shù),即氨基酸描述符[8]。

    涵蓋的氨基酸種類、變量種類或計算方法不同,建立描述符的復(fù)雜程度也不同。如z-Scale是最早構(gòu)建的物理化學(xué)參數(shù)描述符,從20 個編碼氨基酸的29 種物化參數(shù)中提取與氨基酸的親水性、立體形狀和電性有關(guān)的3 個參數(shù)[9],后來又進(jìn)一步擴(kuò)展到5 個參數(shù)[12]。其他研究小組也相繼建立了參數(shù)數(shù)目不等的物理化學(xué)描述符[13-17](表1),其中接觸能描述符是最簡單的一種[18]。

    表1 應(yīng)用于抗菌肽QSAR的氨基酸描述符Table 1 Amino acid descriptors used in QSAR of antimicrobial peptides

    拓?fù)鋮?shù)描述符的提出則是因為對非編碼氨基酸表征的需要。它們往往采用計算的方法獲得參數(shù),再進(jìn)行提取。如T-scale是從135 種氨基酸的67 種結(jié)構(gòu)拓?fù)鋮?shù)中提取得到[19]。梅虎[20]、Shu Mao[21]和Yang Li[22]等也分別建立了涵蓋不同氨基酸及變量數(shù)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)描述符[20-22]。

    氨基酸的三維結(jié)構(gòu)也是建立描述符的一個重要角度。Collantes等[10]通過計算獲得了兩種表征分子電荷指數(shù)及側(cè)鏈表面積的描述符ISA-ECI,理應(yīng)涵蓋更豐富的結(jié)構(gòu)信息,但在描述大分子肽時易出錯。而Tong Jianbo等[23]構(gòu)建的三維氨基酸描述符VSW表征抗菌肽的效果明顯好于苦味素等小肽。

    目前已經(jīng)建立的氨基酸描述符有30 種左右[11],其中已經(jīng)在抗菌肽QSAR研究中得到應(yīng)用的至少有13 種(表1)。這些氨基酸描述符分別屬于物理化學(xué)描述符(如z-Scale等7 種),三維結(jié)構(gòu)描述符(如VSW、ECIISA),拓?fù)涿枋龇ㄈ鏣-scale、ST-scale、VSTV、VSTPV等),量子化學(xué)描述符(如SVEEVA)[24]。

    在抗菌肽的QSAR研究中,物理化學(xué)描述符的種類最多,其中主要成分都涵蓋了氨基酸的疏水性、帶電性,說明了這些性質(zhì)與抗菌肽活性有密切的相關(guān)性。許航等[11]曾指出,在多肽的QSAR研究中,氨基酸物化描述符的建模效果優(yōu)于其他種類的描述符。在抗菌肽的QSAR研究中(表1),總體而言這幾類描述符對同一組抗菌肽所建立的模型擬合性和預(yù)測性都很好,尤其是物理化學(xué)描述符HSEHPCSV、三維結(jié)構(gòu)描述符VSW、拓?fù)涿枋龇鸙STV、量子化學(xué)描述符SVEEVA,在十八肽的QSAR研究中R2均超過0.99,Q2也在0.9附近[14,16,23-24]。ECI-ISA的建模效果不理想,但采用遺傳算法(GA)進(jìn)行變量篩選后,建模效果有了明顯改善,R2從0.433上升到0.648,Q2超過0.5[16];ST-scale建模的預(yù)測性還有待提高。

    從表1也可以看出,除了氨基酸描述符以外,樣本數(shù)據(jù)也是影響建模效果的重要因素:1)多肽長度的影響。長度不同的多肽集的建模效果不如相同長度的多肽集。如長度為14~16 個氨基酸組成的多肽集,都采用偏最小二乘法(PLS)建模,無論采用哪種描述符,其擬合性和預(yù)測力都比長度為12 個或15 個氨基酸的多肽集差。T-scale雖然也是對長度為15 個氨基酸的多肽集建模,但效果不如其他描述符,暗示該拓?fù)涿枋龇诙嚯谋碚鞣矫娌皇鞘掷硐搿?)多肽作用對象(菌種)的影響。如果抗菌肽活力的測定都以單一菌種為依據(jù),則建模效果優(yōu)于以多菌種為依據(jù)。從常用的這兩組抗菌肽數(shù)據(jù)可以看出,12 個肽的抗菌活性數(shù)據(jù)來自對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的檢測,而101 個抗菌肽的數(shù)據(jù)則來自對13 種不同菌種的檢測;即使是單一菌種,針對不同菌種的建模效果也不同。如Lejon等[13]構(gòu)建了同一組抗菌肽分別對大腸桿菌(Escherichia coli)和金黃葡萄球菌的QSAR模型,這兩個模型的擬合性存在差異(R2分別為0.966和0.905),反映了作用對象對建模效果的影響。

    應(yīng)該指出的是,氨基酸描述符在表征多肽,尤其是抗菌肽時,未考慮肽鏈內(nèi)部各氨基酸殘基的交互影響,這是該方法存在的短板[11]。雖然已經(jīng)構(gòu)建的多種氨基酸描述符的復(fù)雜程度不同,但它們在表現(xiàn)上并沒有質(zhì)的差別。再者,利用氨基酸描述符表征多肽變量過多,過程復(fù)雜,且不易表征長度不同的多肽。因此許航等[11]建議不再按照傳統(tǒng)思路進(jìn)一步提出新的氨基酸描述符。

    1.2分子整體描述符

    鑒于氨基酸描述符存在的問題,從分子整體對多肽進(jìn)行表征是另一種重要的方式。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的維數(shù),分子整體描述符可分為一維、二維、三維描述符;根據(jù)物理意義的不同,分子整體描述符可分為組成描述符、分子性質(zhì)描述符、拓?fù)涿枋龇缀蚊枋龇?。這些描述符分別基于不同的理論或方法獲得,如分子圖論、理論或?qū)嶒灁?shù)據(jù)、原子組成、分子力場、分子形狀等[25-31]。有多種軟件可用于獲取多肽分子的整體參數(shù)(表2)。它們采用了不同的計算體系,因此對結(jié)構(gòu)信息提取的類型和數(shù)量各不相同,但也可涵蓋一些共同的信息。這些軟件大多為商業(yè)軟件,也有一些可免費(fèi)使用,如Mold2、E-dragon等,前提是多肽長度不超過7~8 個氨基酸[8]。

    抗菌肽分子的整體表征是一個值得深入研究的課題,有關(guān)這方面的報道近年來逐漸增多。Patel等[25]選擇39 個分子結(jié)構(gòu)描述符對29 條氨基酸殘基數(shù)不等的抗菌肽進(jìn)行整體表征,并采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法分別建立了抗金黃色葡萄球菌活性和抗大腸桿菌活性的3D-QSAR模型。Sánchez-Gómez等[26]采用一種新的2D理化描述符PEDES表征多肽分子,成功建立了抗綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的模型。Bhonsle等[27]以多肽分子的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),采用多向偏最小二乘法(multiple partial least squares,MPLS)分別建立了28 條多肽的抗金黃色葡萄球菌活性和抗蛙分枝桿菌(Mycobacterium ranae)活性的3D-QSAR模型。Torrent等[31]證明直接從氨基酸序列可提取足夠的分子信息,取得良好的建模效果,并首次在描述符中包含了多肽聚集性這一參數(shù)。從上述研究可以看出,整體描述符性能良好,所建模型的擬合性和預(yù)測能力都優(yōu)于氨基酸描述符;尤其在不同長度多肽的表征方面具有一定優(yōu)勢。同時,與氨基酸描述符相似,整體描述符基本上涵蓋了抗菌肽分子的帶電性、疏水性等特征,也再次證明了這兩種性質(zhì)和生物活性的相關(guān)性。上述研究同樣也反映了作用對象(靶細(xì)胞的種類)對模型質(zhì)量的影響[31]。

    1.3抗菌肽與小肽表征方法的比較

    無論是抗菌肽還是幾個氨基酸組成的小肽,氨基酸描述符在對它們進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征時原理和方法都是一致的,因此一般來講氨基酸描述符是可以通用的[14,19-20]。但也有不同之處,畢竟氨基酸越多,表征多肽時涉及的變量越多,建模過程越復(fù)雜。許航等[11]系統(tǒng)分析了氨基酸描述符在不同多肽體系QSAR研究中的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)總體上肽序列越短,模型復(fù)雜度越低,建模效果越好;肽序列越長,則影響因素越多,建模效果越差。但如果采用正確的建模方法,或多種方法結(jié)合,抗菌肽的建模效果甚至好于小肽[14,16]。另外,在分子整體表征時,往往需要涵蓋抗菌肽一些特有的性質(zhì),如二級結(jié)構(gòu)、聚集性等[31]。

    2 建模方法的比較

    針對同一組數(shù)據(jù),采用不同的建模方法往往會獲得不同的結(jié)果[17,32]。合理的建模方法(計算方法)的選擇是建立抗菌肽分子參數(shù)與活性關(guān)系的關(guān)鍵。在QSAR研究中,常用的統(tǒng)計方法有多種,變量間存在線性關(guān)系時主要采用多元線性回歸(multiple linear regression,MLR)、PLSR、PCA等。

    2.1多元線性回歸

    MLR被用來描述一個因變量與多個自變量間的線性依存關(guān)系,原理簡單易懂,物理意義明了,經(jīng)常作為首選建模方法。但要求樣本數(shù)至少是自變量數(shù)目的3 倍以上,而抗菌肽的變量數(shù)目無論是氨基酸描述符還是整體描述符都較多,但目前可利用的樣本容量都不大,因此MLR較少被用于抗菌肽的建模研究,但如果結(jié)合逐步回歸方法,先進(jìn)行變量的篩選,以降低模型的復(fù)雜性和噪音問題,也可建立可信性和預(yù)測性良好的模型[33]。

    2.2主成分分析

    PCA是一種較經(jīng)典的多元統(tǒng)計分析技術(shù),它設(shè)法將原來的多個指標(biāo)重新組合成一組新的、無相關(guān)性的幾個綜合指標(biāo),以替代原來的多個指標(biāo)。在抗菌肽的QSAR研究中,PCA的作用主要體現(xiàn)在其對描述符的提取上,以一種優(yōu)化的方法濃縮綜合原始數(shù)據(jù)的信息,使數(shù)據(jù)矩陣簡化、降低維數(shù),是原來多個指標(biāo)的線性組合。Jenssen等[18]采用氨基酸的接觸能描述符,分別通過PCA法和PLSR法建立了兩種數(shù)學(xué)模型,對綠膿桿菌的抗菌活性預(yù)測準(zhǔn)確率分別達(dá)到了85%和71%。

    2.3偏最小二乘回歸

    PLSR是在PCA的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型多元統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析方法,集MLR分析、典型相關(guān)分析和PCA的基本功能于一體,不僅降低了數(shù)據(jù)維數(shù),同時也有效地解決了變量間多重共線性的問題,計算結(jié)果更為可靠,可解釋性也更強(qiáng)。也是抗菌肽QSAR中使用最多的建模方法[13-24]。實際應(yīng)用時常將變量篩選與建模方法結(jié)合,可大大提高模型的質(zhì)量[15-16]。

    隨著多肽分子整體表征技術(shù)的發(fā)展,更為高級的人工智能技術(shù)越來越多地應(yīng)用于抗菌肽的QSAR研究(表3)。

    2.4遺傳算法

    GA的主要思路來源于達(dá)爾文的自然選擇學(xué)說,通過優(yōu)勝劣汰使得要解決的問題逐漸逼近最優(yōu)解,尤其適合處理變量篩選等尋優(yōu)問題。GA法是一種只考慮輸入和輸出關(guān)系的黑箱式結(jié)構(gòu),不需要明確的數(shù)學(xué)表達(dá)式,通用性強(qiáng),可廣泛應(yīng)用于離散問題及函數(shù)關(guān)系不明確的復(fù)雜問題。在抗菌肽研究中可用于變量的篩選,和其他建模方法結(jié)合,極大地提高了模型的質(zhì)量[15-16]。GA法在抗菌肽識別方面也表現(xiàn)出極大的優(yōu)勢,其效率比ANN提高了近20 倍[34]。

    表3 抗菌肽分子整體描述符Table 3 Molecular descriptors for antimicrobial peptides

    2.5人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

    ANN是一種模擬人腦處理信息的過程,由大量基本信息處理單元通過復(fù)雜的連接而成,是一種非線性動力學(xué)系統(tǒng),具有并行性、容錯性、自學(xué)習(xí)性等特點(diǎn),特別適合非線性問題的處理。在抗菌肽的QSAR中,其建模效果不亞于PLS等方法,但普及程度卻不及PLS,無法解釋描述符的貢獻(xiàn)可能是其中一個重要原因,這也是ANN法存在的不足之處[29]。

    2.6支持向量機(jī)

    SVM以統(tǒng)計學(xué)習(xí)理論和結(jié)構(gòu)風(fēng)險最小原理為基礎(chǔ),根據(jù)有限的樣本信息在模型的復(fù)雜性和學(xué)習(xí)能力之間尋求最佳折中,以期獲得最好的推廣能力。對于小樣本、非線性問題,SVM具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性能及泛化能力,在大多數(shù)情況下能夠得到優(yōu)于PLS等傳統(tǒng)方法的建模效果。對于分類問題,SVM對訓(xùn)練集和測試集都達(dá)到了100%的分類正確率。SVM 也有許多問題需要解決或改進(jìn),如核函數(shù)及相關(guān)參數(shù)的選擇、訓(xùn)練速度的提高、多類問題及回歸問題等[17]。

    3 結(jié) 語

    傳統(tǒng)的建模方法僅根據(jù)樣本集分子自身信息來構(gòu)建預(yù)測模型,能夠不同程度地反映抗菌肽分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)和活性之間的關(guān)系,但都存在一個共同的問題:無論是2D-QSAR還是3D-QSAR,都沒有體現(xiàn)靶細(xì)胞因素在建模中的作用,即數(shù)據(jù)異質(zhì)性對建模效果的影響[35]。具體表現(xiàn)為:1)同一組多肽針對不同的靶細(xì)胞,建模效果不同[13,27];2)在不考慮作用對象差異的情況下,模型擬合性和預(yù)測力均下降(R2<0.9,Q2<0.8)[15-16,21,29,31]。

    Mehla等[36]首次從表征細(xì)胞膜流動性和帶電性的角度,利用ANN法建立了細(xì)胞膜膜脂組成與抗菌肽活性的QSAR模型,為基于病原菌細(xì)胞膜組成進(jìn)行特異性抗菌肽的設(shè)計提供了思路,但該模型沒有體現(xiàn)多肽因素的影響。多肽活性是肽、膜相互作用的結(jié)果,因此構(gòu)建兼顧多肽因素和靶細(xì)胞膜因素的QSAR模型更能反映出肽、膜相互作用的真實情況,也是今后抗菌肽QSAR研究的發(fā)展方向。隨著計算技術(shù)的發(fā)展,以及相互作用機(jī)制的深入研究,抗菌肽QSAR將從2D-QSAR、3D-QSAR研究逐漸向可模擬全部作用分子的4D-QSAR發(fā)展,甚至可模擬相互作用過程的5D-QSAR發(fā)展,從而對多肽藥物的開發(fā)發(fā)揮積極作用。

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    Progress in Quantitative Structure-Activity Relationships Research of Antimicrobial Peptides

    LU Yongzhong, KANG Daole
    (College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)

    Antimicrobial peptides have potential applications in many fields, such as medicine, food, agriculture,and aquiculture. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) research will be helpful for the optimization of antimicrobial peptides. Herein, the recent progress in molecular description and modeling of antimicrobial peptides in comparison to oligo peptides is reviewed. Meanwhile, the existing problems and the future trends are also discussed.

    antimicrobial peptide; quantitative structure-activity relationship; descriptor; amino acid; mathematical model

    Q74

    A

    1002-6630(2015)15-0299-06

    10.7506/spkx1002-6630-201515055

    2014-09-18

    盧永忠(1968—),男,副教授,博士,研究方向為生物技術(shù)。E-mail:luyz@yahoo.com

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