表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放射性粒子植入治療肺癌的療效分析

應(yīng)?；郏o(jì)建松，涂建飛，趙中偉，宋晶晶，張登科，吳敏華

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合放射性粒子植入治療肺癌的療效分析

應(yīng)?；郏o(jì)建松，涂建飛，趙中偉，宋晶晶，張登科，吳敏華

目的探討表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIS）聯(lián)合125I放射性粒子植入治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的近期療效和安全性。方法48例ⅢB～Ⅳ期不可手術(shù)切除的、EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，分成A、B兩組，A組26例，行EGFR-TKIS聯(lián)合125I放射性粒子植入治療；B組22例單純行EGFR-TKIS治療，直至進(jìn)展，對(duì)比分析兩組患者的療效、不良反應(yīng)發(fā)生率及生存率。結(jié)果A、B兩組患者局部控制率分別為92.3%和68.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；治療有效率分別76.9%和54.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.101）。研究組與對(duì)照組無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為14.1和9.7個(gè)月；1年生存率分別為80.8%和63.6%，中位生存時(shí)間分別為26.9和17.1個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。125I放射性粒子植入的主要并發(fā)癥為氣胸。結(jié)論EGFR-TKIS聯(lián)合125I放射性粒子植入治療EGFR突變的晚期NSCLC是一種安全、有效的療法，短期療效優(yōu)于單純EGFR-TKIS藥物治療，是現(xiàn)階段治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的新選擇。

非小細(xì)胞肺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；125I放射性粒子

肺癌以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最為多見，約占肺癌總數(shù)的80%～87%，其中大部分為不適宜手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者。近年來分子靶向治療以其較好的臨床療效、特異性高和不良反應(yīng)輕而逐漸在國內(nèi)外被廣泛認(rèn)可。盡管如此，對(duì)符合適應(yīng)證的患者（如亞裔女性、非吸煙的肺腺癌）采用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors，EGFR-TKIS）進(jìn)行二線治療，最好療效仍然低于30%［1］。125I放射性粒子植入是腫瘤微創(chuàng)靶向治療技術(shù)，文獻(xiàn)報(bào)道晚期NSCLC患者行125I粒子放射性粒子植入后有效率達(dá)92.2%［2］，將分子靶向藥物和腫瘤微創(chuàng)相結(jié)合，可以發(fā)揮雙靶向作用［3］。本研究中，我們收集48例不可手術(shù)切除且EGFR突變陽性的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，分別予行EGFR-TKIS聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)和單純予EGFR-TKIS治療，探討EGFR-TKIS聯(lián)合125I放射性粒子植入治療晚期NSCLC的近期療效和安全性，并與單純EGFR-TKIS近期療效進(jìn)行對(duì)比分析，為晚期NSCLC患者尋找較佳的治療方法。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1病例入組標(biāo)準(zhǔn)①病理診斷明確的不能手術(shù)的ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者，初治、復(fù)治患者均可；②病理組織學(xué)EGFR突變陽性；③具有可觀察評(píng)價(jià)的可測(cè)量肺內(nèi)病灶（CT圖像上，病灶≥1 cm）；④治療前1個(gè)月內(nèi)未接受放、化療者；⑤體力狀況尚好，卡氏評(píng)分≥70分；⑥預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月；⑦心功能、肝腎功能基本正常；⑧患者及其家屬知情同意并簽署了知情同意書。

1.1.2臨床資料根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，2011年1月1日—2013年6月30日期間在我科及腫瘤科接受治療的48例不可手術(shù)切除的、EGFR突變陽性的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，根據(jù)患者意愿及經(jīng)濟(jì)情況分組，其中A組的26例患者接受EGFR-TKIS聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)，B組22例患者接受EGFR-TKIS治療。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為NSCLC，且標(biāo)本EGFR突變均陽性。48例患者中，男10例，女性38例，中位年齡61歲；腺癌47例，鱗癌1例；外顯子19缺失（E19del）26例，外顯子21 L858R突變22例。治療前均行胸部CT增強(qiáng)、腹部B型超聲或CT、骨骼ECT、頭顱MRI、血液生化、凝血功能及心電圖檢查。臨床分期采用2009年國際肺癌新分期標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者的基線臨床資料見表1。

表1　兩組患者基線臨床資料

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者明確診斷符合入組標(biāo)準(zhǔn)后均口服EGFR-TKIS治療。研究組（A組）口服EGFR-TKIS 2周后，行肺內(nèi)腫瘤病灶125I放射性粒子植入術(shù)，125I放射性粒子由天津賽德生物制藥有限公司提供，粒子源活度0.7～0.9 mCi，半衰期59.6 d，平均光子能量28 KeV，組織穿透距離1.7 cm，采用和佳HGGR-3000型放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS），根據(jù)腫瘤的體積及單顆粒子的活度確定總放射劑量及所需粒子數(shù)量。術(shù)前常規(guī)查血常規(guī)、凝血功能、心電圖。術(shù)前、術(shù)中均行CT掃描定位以確定進(jìn)針位置、方向及進(jìn)針深度。常規(guī)消毒、鋪巾、局麻，按間距0.5～1.0 cm植入125I放射性粒子，逐層布源。對(duì)于臨近或侵及重要臟器如心臟、大血管、食管等，粒子植入間距最好大于1 cm，以避免引起食管瘺等不良反應(yīng)。術(shù)中用心電監(jiān)護(hù)，建立靜脈通路，吸氧。術(shù)后行CT掃描，確認(rèn)粒子植入情況及有無氣胸、血胸、液氣胸等并發(fā)癥。同時(shí)檢查手術(shù)環(huán)境有無粒子脫落、丟失，做好粒子使用記錄。

1.2.2評(píng)價(jià)和隨訪治療后1個(gè)月開始評(píng)價(jià)療效，采用CT評(píng)價(jià)療效改良標(biāo)準(zhǔn)（Choi標(biāo)準(zhǔn)），即將腫瘤的大小與密度、結(jié)構(gòu)與代謝活性結(jié)合起來，綜合考慮療效評(píng)價(jià)［3］。以腫瘤最長(zhǎng)徑為測(cè)量基線：①完全緩解（CR），指腫瘤完全消失，無新發(fā)病灶，影像學(xué)檢查不能顯示腫瘤或僅有條束狀影像或粒子的金屬影；②部分緩解（PR），指腫瘤縮小≥10%，或腫瘤密度（Hu）減少≥15%無新發(fā)病灶，非靶病灶無明顯進(jìn)展；③無變化（SD），指非CR/PR腫瘤相關(guān)癥狀無進(jìn)展；④進(jìn)展（PD），指腫瘤增大≥10%，腫瘤密度（HU）未達(dá)PR出現(xiàn)新發(fā)病灶，腫瘤內(nèi)出現(xiàn)新結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)增大。毒性反應(yīng)按WHO毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。治療的有效率（response rate，RR）以（CR+PR）/總例數(shù)×100%計(jì)算。12個(gè)月后的療效以局部控制率計(jì)算，其中腫瘤消失、縮小、無變化為局部控制，以（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%計(jì)算，進(jìn)展或死亡為失控。隨后每2個(gè)月評(píng)估，直至患者病灶進(jìn)展或者死亡。從治療當(dāng)天開始隨訪，隨訪截止至2014年6月30日，無失訪病例，中位隨訪時(shí)間30個(gè)月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異性有顯著意義。兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以Kaplan-Meier方法計(jì)算生存率及中位生存時(shí)間，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)（Log-rank test）比較兩組患者生存曲線差異。

2　結(jié)果

2.1近期療效

兩組患者均順利完成治療。A、B兩組患者局部控制率分別為92.3%和68.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；治療有效率分別69.2%和54.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.295，表2）。

表2　A、B兩組NSCLC患者的療效對(duì)比

2.2不良反應(yīng)

2.2.1放射性粒子植入不良反應(yīng)粒子植入術(shù)后4例出現(xiàn)少量氣胸，2例出現(xiàn)少許咯血，予吸氧、止血對(duì)癥后緩解，均未發(fā)現(xiàn)粒子丟失、移動(dòng)，無一例出現(xiàn)放射性肺炎。術(shù)后1個(gè)月行CT檢查，均未發(fā)嚴(yán)重放射性肺炎、食管炎等并發(fā)癥。

2.2.2EGFR-TKIS不良反應(yīng)包括腹瀉，痤瘡樣皮疹、瘙癢、皮膚干燥等皮膚不良反應(yīng)。

兩組患者治療不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。A組有1例患者出現(xiàn)Ⅲ度以上白細(xì)胞減少，予粒細(xì)胞集落刺激因子等治療后恢復(fù)正常。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害。

表3　A、B兩組患者不良反應(yīng)的比較

2.3生存分析

截至隨訪末共30個(gè)月，兩組計(jì)有24例死亡。主要死亡原因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無治療相關(guān)死亡。A組死亡12例，B組死亡12例，兩組患者1年生存率分別為80.8%和63.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1）；2年生存率分別為53.8%和45.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為14.1和9.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖2）；A、B兩組患者中位生存時(shí)間分別為26.9和17.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1　兩組患者的生存曲線

3　討論

隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，EGFR-TKIS應(yīng)用于臨床并取得良好的療效。EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成有密切關(guān)系，EGFRTKIS是通過特異性阻止酪氨酸殘基磷酸化以阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。作用于細(xì)胞內(nèi)的小分子EGFR-TKIS目前代表藥物為吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）［4］。大量的臨床研究如TRUST研究、OPTIMAL研究、INFORM研究已證明EGFR-TKIS在晚期NSCLC中的療效和生存上的優(yōu)勢(shì)［5-8］，其中OPTIMAL研究中厄洛替尼組的中位PFS達(dá)到13.7個(gè)月。同樣，不管是IPASS研究、韓國的First-SIGNAL、日本的NEJGS002和WJOG3405研究，都顯示EGFR突變患者接受吉非替尼治療的疾病無進(jìn)展生存期（PFS）、ORR和生活質(zhì)量均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，然而各項(xiàng)研究均強(qiáng)調(diào)了PFS的明顯改善，對(duì)患者OS的改善均未顯示出較化療組更為顯著［9-11］。

圖2　兩組患者的PFS曲線

臨床實(shí)踐證明，對(duì)于中晚期NSCLC任何一種單一的治療難以取得最佳的效果。研究發(fā)現(xiàn)EGFRTKIS同時(shí)是一種理想的放療增敏劑，它們與放射治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能延遲腫瘤的生長(zhǎng)［12］。我國學(xué)者研究結(jié)果顯示EGFR-TKIS聯(lián)合放療同步治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，中位無進(jìn)展生存期和中位生存期分別達(dá)到10.2個(gè)月和21.8個(gè)月，提示兩者聯(lián)合治療安全、有效［13］。125I放射性粒子組織間植入屬于內(nèi)放射治療范疇，其釋放出的γ射線能夠破壞腫瘤細(xì)胞的DNA鏈，使細(xì)胞失去增殖能力。放射性125I粒子植入瘤體后，便持續(xù)不斷地釋放出低能量的γ射線，對(duì)不同細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行不間斷的照射，由于處于增殖期活躍的G2，M期的癌細(xì)胞對(duì)γ射線特別敏感，只需低劑量的γ射線（3 cGy）即能使腫瘤細(xì)胞的DNA失去增殖能力。且125I粒子持續(xù)不斷的發(fā)出γ射線，可長(zhǎng)達(dá)200 d以上的不間斷照射，能使大部分腫瘤細(xì)胞失去繁殖能力，腫瘤的再增殖時(shí)間也減少，從而達(dá)到較徹底的治療效果。125I粒子射程僅1.7 cm，易于防護(hù)，周圍鄰近的正常組織接受的照射劑量?jī)H為腫瘤照射劑量的50%以下，顯著減少了放射性肺炎發(fā)生和肺功能損害，且局部控制率高于立體定向放療［14］。

腫瘤的治療目前已經(jīng)進(jìn)入了綜合治療的時(shí)代。如何合理選擇治療手段，真正使患者最大收益是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。125I放射性粒子組織間植入屬于一種局部治療手段［15］，尚需要配合其他治療。本研究發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)125I放射性粒子組織間植入聯(lián)合EGFR-TKIS治療，局部控制療效顯著，且不良反應(yīng)輕微。本研究結(jié)果顯示，全組死亡病例24例，主要死亡原因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無治療相關(guān)性死亡。研究組采用組織間125I粒子植入內(nèi)放射治療聯(lián)合EGFRTKIS治療，患者的1年生存率為80.8%，高于對(duì)照組63.6%，中位生存期為26.9個(gè)月，高于對(duì)照組17.1個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。無一例出現(xiàn)放射性食管炎和放射性食管炎。研究組和對(duì)照組主要的不良反應(yīng)為氣胸和皮膚反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎損害。兩組總反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜合上述，EGFR-TKIS聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)作為一種創(chuàng)傷小、療效顯著的新技術(shù)，在治療不可手術(shù)切除、EGFR突變陽性的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究中，研究組的局部控制率高于對(duì)照組，1年生存率高于對(duì)照組。該方法治療不可手術(shù)切除、EGFR突變陽性的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者是一種安全、有效的治療方法，不良反應(yīng)低，其短期療效優(yōu)于單純EGFR-TKIS治療，是現(xiàn)階段治療不可手術(shù)切除、EGFR突變陽性的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的新選擇。由于本研究入組病例少，其長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步隨訪患者、加大樣本量、生物學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)和臨床觀察的研究。

［1］Saijo N.Advances in the treatment of non-small cell lung cancer［J］.Cancer Treat Rev，2008，34:521-526.

［2］Wei W，Shen XH，Sun HH，et al.The short term therapeutic effects of radioactive125I seeds implantation for treatment of nonsmall-cell lung cancer［J］.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2012，51: 978-981.

［3］柴樹德，鄭廣鈞.胸部腫瘤放射性粒子治療學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：289-290.

［4］Wu JY，Wu SG，Yang CH，et al.Comparison of gefitinib and erlotinib in advanced NSCLC and the effect of EGFR mutations［J］.Lung Cancer，2011，72:205-212.

［5］Groen H，Arrieta OG，Riska H，et al.The global TRUST study of erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2008，26（suppl）:abstr 19000.

［6］Mok T，Wu YL，Au JS，et al.Efficacy and safety of erlotinib in 1242 East/South-East Asian patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2010，5:1609-1615.

［7］Zhou C，Wu Y，Chen G，et al.Updated median PFS and analysis of quality of life（QOL）in OPTIMAL，a phaseⅢ，randomized，open-lable，first line study of erlotinib vs carboplatin/gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）with EGFR activating mutations［C］.2011WCLC，O10.02.

［8］Zhang L，Shenglin M，Song X，et al.Efficacy，tolerability，and biomarker analyses from a phaseⅢ，randomized，placebocontrolled，parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer（NSCLC；INFORM；C-TONG 0804）［J］，J Clin Oncol，2011，29（Suppl）:abstr LBA7511.

［9］Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］.N Engl J Med，2009，361:947-957.

［10］Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al.Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］.N Engl J Med，2010，362:2380-2388.

［11］Mitsudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor（WJTOG3405）:an open label，randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2010，11:121-128.

［12］Colquhoun AJ，Mchugh LA，Tulchinsky E，et al.Combination treatmentwithionisingradiationandgefitinib（‘Iressa'，ZD1839），an epidermal growth factor receptor（EGFR）inhibitor，significantly inhibits bladder cancer cell growth in vitro and in vivo［J］.J Radiat Res，2007，48:351-360.

［13］Wang J，Xia TY，Wang YJ，et al.Prospective study of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualized radiotherapy for patients with locally advanced or metastatic Non-Small-Cell lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81:e59-e65.

［14］Timmerman R，Mcgarry R，Yiannoutsos C，et al.Excessive toxicity when treating central tumors in a phaseⅡstudy of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable earlystage lung cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24:4833-4839.

［15］程永德，程英升，顏志平.常見惡性腫瘤介入治療指南［M］.北京：科學(xué)出版社，2013：6-8.

EGFR-TKIS combined with radioactive125I seed implantation for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer：analysis of clinical effect

YING Xi-hui，JI Jian-song，TU Jian-fei，ZHAO Zhong-wei，SONG Jing-jing，ZHANG Deng-ke，WU Min-hua.Department of Interventional Radiology，Lishui Municipal Central Hospital，Lishui，Zhejiang Province 323000，China

JI Jian-song，E-mail：jjstcty@sina.com

ObjectiveTo evaluate the short-term efficacy，safety and effectiveness of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）combined with radioactive125I seed implantation in treating advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）.MethodsA total of 48 patients with inoperable and EGFR mutation-positive advance NSCLC were included in this study.The patients were divided into study group（n=26）and control group（n=22）.Patients in the study group were treated with EGFR-TKIs combined with radioactive125I seed implantation；while patients in the control group only received EGFRTKIs treatment，which was kept on until the disease progressed.The clinical efficacy，and the incidence of side effect as well as the survival rate were determined，and the results were compared between the two groups.ResultsLocal disease control rate of the study group and the control group was 92.3%and 68.2% respectively，the difference was statistically significant（P=0.033），while the effective rate was 76.9%and 54.5%respectively，the difference was not significant（P=0.101）.Progression-free survival（PFS）time of the study group and the control group was 14.1 months and 9.7 months respectively（P＜0.05）.The one-year survival rate of the study group and the control group was 80.8%and 63.6%respectively（P＜0.05），and the median survival time was 26.9 months and 17.1 months respectively（P＜0.05）.The major complication caused by radioactive125I seed implantation was pneumothorax.ConclusionFor EGFR mutation-positive advance NSCLC，EGFR-TKIs together with radioactive125I seed implantation is a safe and effective treatment.Its short-term efficacy is superior to pure EGFR-TKIs therapy.At present，this combination therapy is a new alternative for the treatment of EGFR mutation-positive advance NSCLC.（J Intervent Radiol，2015，24：226-230）

non-small-cell lung cancer；epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor；radioactive125I seed

R734.2

A

1008-794X（2015）-03-0226-05

2014-10-28）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.03.011

浙江省麗水市公益性計(jì)劃項(xiàng)目（2012ZC027）

323000浙江省麗水麗水市中心醫(yī)院介入科，腫瘤內(nèi)科

紀(jì)建松E-mail：jjstcty@sina.com