腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合及支架植入治療惡性膽道梗阻

李文會，羅劍鈞，戴真煜，姚立正，董從松，朱軍，薄順挺

·非血管介入Non-vascular intervention·

腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合及支架植入治療惡性膽道梗阻

李文會，羅劍鈞，戴真煜，姚立正，董從松，朱軍，薄順挺

目的評價經(jīng)皮植入125I粒子條及支架治療惡性膽道梗阻的安全性及療效。方法對2009年6月至2013年6月，在上海中山醫(yī)院接受介入治療的68例惡性膽道梗阻患者的資料進行回顧性分析，其中41例在膽道梗阻段同時植入支架和125I粒子條（聯(lián)合治療組），27例僅植入支架（傳統(tǒng)治療組），對兩組患者的生存期、至黃疸進展時間及手術相關不良事件發(fā)生率進行比較。結(jié)果所有125I粒子條和支架植入均獲成功。傳統(tǒng)支架組和聯(lián)合支架組術后7、14 d血清膽紅素水平組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)合支架組術后未發(fā)生明顯骨髓抑制；單純支架組和聯(lián)合支架組中位生存期分別為123和215 d，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論腔內(nèi)近程放療聯(lián)合支架植入治療惡性膽道梗阻安全，療效較單純植入支架明顯。

惡性膽道梗阻；支架；碘-125粒子；近程放療

膽道支架植入引流是姑息性治療晚期惡性膽道梗阻性黃疸的有效方法。但術后腫瘤生長等原因常使膽道出現(xiàn)再狹窄。125I粒子是一種療效肯定的低能放射源，目前廣泛應用于經(jīng)皮穿刺近距離治療惡性實體腫瘤［1］。本課題對2009年6月至2013年6月上海中山醫(yī)院收治的行傳統(tǒng)支架植入術和125I粒子條聯(lián)合支架植入術的68例惡性梗阻性黃疸患者進行回顧性分析，對其療效進行觀察，現(xiàn)報道如下。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1臨床資料收集上海中山醫(yī)院2009年6月至2013年6月惡性膽道梗阻患者68例，所有患者均有不同程度的黃疸，且均經(jīng)病理或臨床（病史、影像學和實驗室檢查）證實。預計生存期＞60 d。其中傳統(tǒng)支架組（27例），聯(lián)合支架組（41例）。所有入選患者均被告知將接受膽道支架治療，聯(lián)合組并且告知將接受125I粒子條治療，并簽署知情同意書。兩組一般資料見表1。

表1　研究對象的臨床特征

1.1.2主要器械NITI記憶合金自擴張式膽道支架（規(guī)格：8 mm×80 mm和8 mm×60 mm，北京有研）。治療型125I粒子（6711型，放射性活度為0.7 mCi/粒、單枚粒子長度為4.5 mm，組織內(nèi)半值層為17 mm，浙江寧波君安）。

1.2方法

1.2.1操作步驟①所有患者行經(jīng)皮肝穿膽道內(nèi)外引流術（PTCD）1周后行膽道造影，測量膽管狹窄、閉塞長度。②經(jīng)PTCD引流管置入1支0.035英寸泥鰍導絲，交換5 F長鞘，沿長鞘再送入1支0.035英寸超硬交換泥鰍導絲，導絲末端均送至十二指腸遠端，撤去長鞘，經(jīng)超硬交換導絲植入膽道支架；經(jīng)泥鰍導絲再次引入5 F長鞘，將長鞘末端置于支架遠端，沿長鞘將制備好的125I粒子條［根據(jù)術前CT檢查結(jié)果及膽道造影情況決定植入支架及125I粒子的數(shù)目（支架和呈直線排列的粒子長度需覆蓋梗阻段兩端各10 mm），將所需數(shù)量的125I粒子連續(xù)封裝于直徑為4 F的無菌醫(yī)用塑料管內(nèi)呈直線排列，制成125I粒子條］，推送至膽道支架旁，最后用彈簧圈栓塞經(jīng)皮肝穿穿刺道。

1.2.2術后觀察及評價標準術后對所有患者行心電監(jiān)護，給予抗炎、保肝、對癥治療。術后1 d聯(lián)合支架組患者行SPECT/CT檢查以了解植入支架及125I粒子條的位置，同時觀察植入125I粒子條的輻射分布情況；術后60 d內(nèi)每周電話隨訪1次，了解患者的生存情況、臨床癥狀及治療并發(fā)癥；術后7、14 d常規(guī)檢查肝功能、血常規(guī)，通過相關生化指標（膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）了解支架通暢情況。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，對兩組資料進行T檢驗或卡方檢驗，用Kaplan-Meier生存曲線分析患者生存時間，檢驗水準α=0.05。

2　結(jié)果

2.1手術結(jié)果

所有68例患者均成功植入膽道支架，聯(lián)合支架組患者均成功于支架旁植入125I粒子條。共植入68枚支架、41條125I粒子，共植入548枚125I粒子，每例平均（16.7±6.9）枚（15～23枚）。術后兩組膽管炎、胰腺炎、膽道出血、支架移位再次植入發(fā)生率，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表2）。

表2　兩組術后并發(fā)癥比較n（%）

2.2臨床療效

單純支架組和聯(lián)合支架組術后7 d、14 d血清膽紅素水平組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表3）。

2.3隨訪結(jié)果及生存期比較

經(jīng)術后60 d的定期隨訪，聯(lián)合支架組患者術后白細胞及血小板等指標較術前無明顯降低，無一例發(fā)生骨髓抑制、嚴重惡心、嘔吐等不良反應。單純支架組和聯(lián)合支架組術后均未發(fā)生膽漏和出血。兩組術后365 d內(nèi)隨訪急性胰腺炎、支架再狹窄、再次出現(xiàn)黃疸及死亡發(fā)生率，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表4）；兩組中位生存期分別為123 d和215 d，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（圖1）。

表3　兩組治療前與治療后7、14 d血清膽紅素水平（μmol/L，±s）

表3　兩組治療前與治療后7、14 d血清膽紅素水平（μmol/L，±s）

注：*與治療相比，P＜0.05

組別TBILDBIL單純支架組（n=27）治療前255.36±42.18168.32±37.52治療后7 d125.12±32.13*113.06±31.21*治療后14 d96.66±14.26*76.23±19.47*聯(lián)合支架組（n=41）治療前219.34±37.36152.27±28.32治療后7 d114.54±31.07*96.60±23.31*治療后14 d79.21±26.20*68.32±15.57*

表4　兩組術后365 d內(nèi)隨訪情況比較n（%）

圖1　生存時間曲線

3　討論

惡性膽道梗阻是臨床上常見的各種惡性腫瘤引起的膽管狹窄或閉塞。對于引起膽道梗阻的原發(fā)病灶的治療，外科手術切除無疑是最徹底的方法，但此類患者往往就診時已經(jīng)失去最佳手術機會或僅能進行姑息性手術來暫時解除膽道梗阻癥狀，但其遠期效果差，5年生存率一般不足10%；病灶的手術切除率也僅約10%～20%［2］。膽道梗阻患者由于血清膽紅素增高，全身靜脈化療和動脈灌注化療受到限制［3］。放射治療被認為難治性實體腫瘤有效的治療方法，但膽道周圍臟器對外放療敏感、耐受性差［4］。

PTCD成為快速有效解決膽道梗阻的傳統(tǒng)方法之一，膽道支架植入切實為患者提高生活質(zhì)量，療效肯定、創(chuàng)傷小等特點，逐漸成為非手術治療惡性膽道梗阻的常用方法。然而，支架僅能解決膽道梗阻問題，對腫瘤本身無抑制作用，且腫瘤的持續(xù)生長會導致支架的再狹窄，再狹窄的治療費用昂貴，風險大，加之支架內(nèi)的內(nèi)膜增生也是目前醫(yī)務界的難題。有文獻報道采用支架植入聯(lián)合局部動脈化療灌注和栓塞治療惡性膽道梗阻，但因大部分腫瘤多為少血供腫瘤，動脈化療對腫瘤的作用時間短，療效不肯定。也有文獻報道嘗試將192Ir源經(jīng)膽道支架植入通道，或125I放射粒子植入對病灶進行局部近距離照射治療，延長患者的生存時間，未發(fā)現(xiàn)周圍臟器明顯損傷，安全有效［5-8］。但反復多次操作增加醫(yī)療費用，同時也增加膽道感染以及其他臟器損傷的發(fā)生概率。

125I粒子是一種低劑量率放射源，半衰期為59.6 d，可持續(xù)性照射殺死處于增殖期的腫瘤細胞［9］，125I粒子組織間輻射半徑為17 mm。超聲研究表明，惡性膽道梗阻患者PTCD引流后膽道主干直徑在8～14 mm，因而植入125I粒子治療惡性膽道梗阻理論上可行，且減少了對正常組織及臨近器官的損害。低劑量、連續(xù)輻射可改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生［10］。直接穿刺靶病灶是臨床上常用的125I粒子植入方法［11］，但直接穿刺靶病灶可并發(fā)腹腔內(nèi)出血、誤損傷正常臟器的危險，且植入的粒子可發(fā)生移位，傳統(tǒng)植入125I粒子不能達到開通梗阻的膽管。

本研究將支架和125I粒子結(jié)合起來，將125I粒子連續(xù)封裝入4 F的無菌塑料管內(nèi)呈直線排列，制成125I粒子條，在支架與膽道管壁之間植入粒子條。支架釋放后可提供足夠的機械張力將放射性粒子條固定于預定位置。本組患者支架和125I粒子條植入成功率為100%，術后SPECT/CT檢查提示所有植入的支架及125I粒子條無移位，且輻射僅覆蓋支架所在的病變區(qū)域。125I粒子釋放的射線是否造成肝臟及直接接受照射的膽管的損傷？隨訪過程中患者未出現(xiàn)由粒子輻射引起的膽管穿孔、膽漏和出血等并發(fā)癥，且聯(lián)合支架組治療前與治療后7、14 d血清膽紅素水平，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明其膽紅素明顯下降。值得注意的是，聯(lián)合支架組中位生存期為215 d，單純支架組中位生存期為123 d，聯(lián)合支架組高于單純支架組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與Zhu等［12］報道的基本一致，那么為什么顯示聯(lián)合支架組能有效延長患者的生存時間呢？單純支架植入后可能由于局部腫瘤的生長及膽管黏膜過度增生，導致術后再狹窄而影響臨床療效［13］；而125I持續(xù)照射能否抑制黏膜增生引起的支架再狹窄，目前尚缺乏相關證據(jù)［14］，但能有效抑制腫瘤的增殖，從而減輕支架術后再狹窄，而支架的通暢使患者的肝功能得到改善，加上局部腫瘤的控制無疑使患者的生存質(zhì)量得到提高，生存時間得到延長。

本研究隨訪時間短，但為膽道內(nèi)安全植入125I粒子對腫瘤病灶實施近程放療提供了新方法。我們的初步觀察表明，經(jīng)皮125I粒子條植入聯(lián)合膽道支架治療惡性膽道梗阻安全、可行，較單純支架植入療效明顯，今后需大樣本量、隨訪時間長的隨機對照研究來驗證其遠期療效。

［1］羅開元，毛文源，等.實用組織間植入內(nèi)放射治療惡性腫瘤學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

［2］Cheng JL，Bruno MJ，Bergman JJ，et al.Endoscopic palliation of patients with biliary obstruction caused by nonresectable hilar cholangiocarcinoma:efficacy of self-expandable metallic Wallstents［J］.Gastrointest Endosc，2002，56:33-39.

［3］Hong K，Geschwind J.Locoregional intra-arterial therapies for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Semin Oncol，2010，37：110-117.

［4］Kopek N，Holt MI，Hansen AT，etal.Stereotacticbody radiotherapy for unresectable cholangiocarcinoma［J］.Radiother Oncol，2010，94:47-52.

［5］Shinohara ET，Guo M，Mitra N，et al.brachytherapy in the treatment of cholangiocarcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78:722-728.

［6］Válek V，Kysela P，Kala Z，et al.Brachytherapy and percutaneous stenting in the treatment of cholangiocarcinoma:A prospective randomised study［J］.Eur J Radiol，2007，62:175-179.

［7］Simmons DT，Baron TH，Petersen BT，et al.A novel endoscopic approachtobrachytherapyinthemanagementofHilar cholangiocarcinoma［J］.Am J Gastroenterol，2006，101:1792-1796.

［8］Nag S，Dehaan M，Scruggs G，et al.Long term Follow-Up of patients of intrahepatic malignancies treated with iodine-125 brachytherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，64:736-744.

［9］賀克武，高斌，秦漢林，等.125I粒子組織間植入聯(lián)合支氣管動脈灌注化療治療肺癌的療效觀察［J］.介入放射學雜志，2012，21：554-558.

［10］戴真煜，姚立正，李文會，等.經(jīng)皮膽道支架聯(lián)合支架旁125I粒子條植入治療惡性膽道梗阻［J］.介入放射學雜志，2011，20：706-708.

［11］王皓，王俊杰，袁慧書，等.放射性125I粒子植入治療椎體及椎旁腫瘤［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2010，18：146-148.

［12］Zhu HD，Guo JH，Zhu GY，et al.A novel biliary stent loaded with（125）I seeds in patients with malignant biliary obstruction: preliminary results versus a conventional biliary stent［J］.J Hepatol，2012，56:1104-1111.

［13］Bethge N，Sommer A，Gross U，et al.Human tissue responses to metal stents implanted in vivo for the palliation of malignant stenoses［J］.Gastrointest Endosc，1996，43:596-602.

［14］Van Berkel AM，Huibregtse IL，Bergman JJ，et al.A prospective randomized trial of Tannenbaum-type Teflon-coated stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16:213-217.

Intraluminal brachytherapy combined with stent placement for the treatment of malignant biliaryobstruction

LI Wen-hui，LUO Jian-jun，DAI Zhen-yu，YAO Li-zheng，DONG Cong-song，ZHU Jun，BO Shun-ting.Department of Radiology，Affiliated Yancheng Municipal Third People's Hospital，Southeast University，Yancheng，Jiangsu Province 224001，China

LUO Jian-jun，E-mail：luo.jianjun@zs-hospital.sh.cn；DAI Zhen-yu，E-mail：ycsydzy@163.com

ObjectiveTo evaluate the safety and effectiveness of intraluminal implantation of125I seeds strand combined with stent placement in treating malignant biliary obstruction.MethodsDuring the period from June 2009 to June 2013，a total of 68 patients with malignant biliary obstruction were admitted to Shanghai Zhongshan Hospital.Interventional management was carried out in all patients.The clinical data were retrospectively analyzed.Of the 68 patients，intraluminal implantation of125I seeds strand combined with simultaneous stent placement was performed in 41（combination therapy group）and only stent placement was employed in 27（conventional therapy group）.The survival time，the improvement of obstructive jaundice，recurrence of jaundice and procedure-related adverse events were recorded，and the results were compared between the two groups.ResultsImplantation of125I seeds strand and stent placement were successfully accomplished in all patients.Statistically significant differences in serum bilirubin levels，which were separately determined at 7 days and 14 days after the treatment，existed between the two groups（P＜0.05）. No obvious marrow depression was observed in the combination therapy group.The median survival time of the conventional therapy group and the combination therapy group was 123 days and 215 days respectively. The difference was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionFor the treatment of malignant biliary obstruction，combination use of intraluminal brachytherapy and stent placement is clinically more safe and effective than conventional pure stent placement therapy.（J Intervent Radiol，2015，24：215-218）

malignant biliary obstruction；stent；125I seed；brachytherapy

R735.8

A

1008-794X（2015）-03-0215-04

2014-05-03）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.03.008

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)先進適宜技術推廣項目（2013SY060）

224001江蘇鹽城東南大學附屬鹽城市第三人民醫(yī)院介入放射科（李文會、戴真煜、姚立正、董從松、朱軍、薄順挺）；200032上海復旦大學附屬中山醫(yī)院介入治療科（羅劍鈞）

羅劍鈞E-mail：luo.jianjun@zs-hospital.sh.cn；戴真煜E-mail：ycsydzy@163.com