TPOAb和TGAb滴度與Graves甲亢手術(shù)治療后甲減的關(guān)系

李洲成　向元楚　鐘榮國(guó)　石斌　周鐵興　王鑫

[摘要] 目的 測(cè)定手術(shù)治療前Graves甲亢患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）的水平，探討TPOAb和TGAb滴度在手術(shù)治療后與甲減發(fā)生的關(guān)系。方法 2010年1月—2012年5月在該科接受手術(shù)治療的Graves病患者總計(jì)198人次，根據(jù)手術(shù)治療前TPOAb、TGAb的檢測(cè)結(jié)果， 將198例患者分成3組：雙陰組35例，單陽組38例，雙陽組125例， 比較各組間甲減的發(fā)生率；再將雙陽組的125例患者， 按TPOA b、TGA b滴度水平的高低分成3組：A組41例，B組54例， C組30例， 進(jìn)一步探討手術(shù)治療前TPOAb、TGAb滴度水平的高低與甲減的關(guān)系。結(jié)果 雙陽組甲減發(fā)生率明顯高于雙陰組、單陽組（P<0.05），單陽組甲減發(fā)生率明顯高于雙陰組（P<0.05）。雙陽組的125例患者， 按TPOAb、TGAb滴度水平高低分成3組， 各組間甲減發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 TGAb、TPOAb滴度水平的高低， 對(duì)于甲亢手術(shù)治療后甲減的預(yù)測(cè)有指導(dǎo)作用，觀測(cè)以上指標(biāo)可指導(dǎo)Graves病患者術(shù)中甲狀腺腺體保留量，對(duì)減少術(shù)后甲減與復(fù)發(fā)有積極重要意義。

[關(guān)鍵字] 甲狀腺功能亢癥；手術(shù)；自身抗體；甲減

[中圖分類號(hào)] R581 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）09（b）-0001-03

[Abstract] Objective To measure the serum levels of thyroid peroxidase antibody（TPOAb） and thyroglobulin antibody antibody（TGAb） before surgery and investigate the correlation of them with the incidence of hypothyroidism after surgery in patients with hyperthyroidism caused by Graves disease. Methods A total of 198 cases with Graves disease underwent surgery in Department of Thyroid and Breast Surgery from January 2010 to May 2012 were divided into 3 groups， negative TPOAb and TGAb group（n =35）， positive TPOAb or TGAb gruop（n = 38） and positive both TPOAb and TGAb group（n = 125） in accordance with the measurement result of TPOAb and TGAb. The incidence of hypothyroidism was compared among the 3 groups after therapy. Further， the 125 cases in positive both TPOAb and TGAb group were sub-divided into 3 groups by the level of TPOAb and TGAb， group A （n=41）， group B（n = 54） and group C （n= 30）， for investigating the relationship of the levels of TPOAb and TGAb with the incidence of hypothyroidism before surgery. Results The incidence of hypothyroidism was much higher in the positive both TPOAb and TGAb group than that in the negative TPOAb and TGAb group and the positive TPOAb or TGAb group （P<0.05）. The incidence of hypothyroidism was much higher in the positive TPOAb or TGAb group than that in the negative TPOAb and TGAb group（P<0.05）. The difference in the incidence of hypothyroidism between the 3 subgroups of the positive both TPOAb and TGAb group was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The serum levels of TPOAb and TGAb is instructive in predicting the incidence of hypothyroidism after hyperthyroidism surgery. The observation of the above indicators is of great significance in guiding the reservation volume of thyroid gland during the surgery and reducing the incidence and recurrence rate of hypothyroidism in patients with Graves disease.

[Key words] Hyperthyroidism； Surgery； Auto-antibodies； Hypothyroidism

Graves ?。?GD） 是自身免疫性甲狀腺疾病，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb） 和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）是甲狀腺組織自身的主要抗體， 與甲狀腺組織免疫性損傷有密切的關(guān)系。甲狀腺次全切除術(shù)是治療Graves 病的重要方法之一，因患者經(jīng)抗甲狀腺藥物治療， 癥狀常能緩解， 但停藥后極易復(fù)發(fā)。因此，應(yīng)該依照患者所具有的甲狀腺自身抗體等疾病的狀態(tài)來保留腺體量，從而使甲狀腺在術(shù)后達(dá)到最佳的功能， 這仍然是甲狀腺?？频尼t(yī)生和研究人員一直研究探索的目標(biāo)。該研究整群選擇2010年1月—2012年5月在該科接受手術(shù)治療的198例Graves 病患者，測(cè)定了手術(shù)治療前Graves甲亢患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體 （ TPOAb） 和甲狀腺球蛋白抗體 （ TGAb）的 水平， 分析了TPOAb和TGAb滴度在手術(shù)治療后與甲減發(fā)生的關(guān)系。以探討它們?cè)谑中g(shù)治療Graves 中的臨床意義， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該科接受手術(shù)治療的Graves 病患者總計(jì)198人次，均未接受同位素治療，均術(shù)后病理證實(shí)的原發(fā)甲亢，術(shù)后甲狀腺病理報(bào)告均無明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。 其中中度129例， 重度69例。男39例， 女159例。按照治療前TPOAb、TGAb水平及治療后是否發(fā)生甲減情況將 198例患者分組： 雙陰組（TPOAb<34 U /mL，TGAb<115 U /mL），單陽組 （TPOAb<34 U /mL，TGAb≥115 U /mL）或（TPOAb≥34 U /mL，TGAb< 115 U /mL ），雙陽組 （ TPOAb≥34 U /mL，TGA b≥115 U /mL）。

雙陰組患者共計(jì)35例，其中男性8例，女性27例，年齡在30～50周歲內(nèi)，平均為（41.15±2.69）歲；單陽組患者共計(jì)38例，其中男性10例，女性28例，年齡在30～50周歲內(nèi)，平均為（40.67±1.81）歲；雙陽組患者共計(jì)125例，其中男性21例，女性104例，年齡在30～50周歲內(nèi)，平均為（41.59±0.88）歲。3組患者在一般資料方面對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

再將雙陽組的125例患者， 按TPOAb、TGAb滴度水平的高低及治療后是否發(fā)生甲減情況分成 3組：A組（34 U/mL

A組患者共計(jì)41例，其中男性8例，女性33例，年齡在31～48周歲內(nèi)，平均為（40.25±0.71）歲；B組患者共計(jì)54例，其中男性9例，女性45例，年齡在30～49周歲內(nèi)，平均為（41.66±1.27）歲；C組患者共計(jì)30例，其中男性4例，女性26例，年齡在33～50周歲內(nèi)，平均為（41.92±1.38）歲。3組患者在一般資料方面對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者選擇頸叢麻醉或氣管插管全麻，根據(jù)測(cè)定原發(fā)性甲亢甲狀腺比重來計(jì)算甲狀腺切除后甲狀腺的殘留量。

1.2 試劑與方法

標(biāo)本處理： 清晨空腹抽取靜脈血3.0 mL，分離血清，立即測(cè)定。試劑儀器：采用德國(guó)e610 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀， TPOAb、TGAb試劑盒， 嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3 結(jié)果判斷

TPOAb>34 U /mL 表示為陽性，TGAb>115 U /mL 表示為陽性。TPOAb 和（或）TGAb 抗體均陽性則看作是抗體陽性，TPOAb、TGAb 抗體均陰性則看作是抗體陰性。

1.4 隨訪

囑患者在手術(shù)后的第1、3、6、12、24個(gè)月定期來醫(yī)院進(jìn)行復(fù)診，檢測(cè)血清FT3、FT4、sTSH 水平，來判斷患者的病情狀況。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后甲狀腺功能狀態(tài)的判定以術(shù)后1個(gè)月，病人不使用影響甲狀腺功能的藥物所測(cè)定的結(jié)果為準(zhǔn)。FT4 低于正常值， sTSH 升高， FT3 下降， 也可以在正常范圍內(nèi)， 不管是否具有甲減癥狀均視為甲減，包括臨床上出現(xiàn)甲減癥狀FT4、FT3低于正常， sTSH 高于正常；或臨床上無明顯甲減癥狀， 僅FT4、 FT3 低于正常及 sTSH 高于正常。手術(shù)后1年內(nèi)甲減未緩解， 患者血清甲狀腺激素水平仍低于正常或 sTSH 仍升高的甲減則視為永久性的甲減。FT4 和 （或） FT3 高 于 正 常， sTSH 低于正常則表示未愈。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

將收集到的數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示且組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者手術(shù)治療后甲減發(fā)生情況對(duì)比

手術(shù)治療后， 198例患者均順利完成隨訪，平均隨訪時(shí)間均超過12個(gè)月，53例隨訪時(shí)間超過24個(gè)月，145例隨訪時(shí)間為12～24個(gè)月。所有患者的甲減總發(fā)生率18.69%（37/198），3組的甲減發(fā)生率間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 雙陽組內(nèi)各亞組甲減發(fā)生情況對(duì)比

依據(jù)研究目的，將雙陽組125例按照滴度水平的高低依次分為A、B、C 3個(gè)亞組。分析結(jié)果顯示，3個(gè)亞組的甲減發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

近年來，Graves病的發(fā)病率雖較以往有所改觀，但該類疾病的發(fā)病機(jī)制到目前并未完全闡明，這也為其臨床治療和診斷帶來了諸多不便。臨床研究認(rèn)為，諸多Graves病的致病誘因中，自身免疫應(yīng)答異常、遺傳因素等是主要的病因[1]。隨著對(duì)Graves 病研究的不斷深入，目前認(rèn)為該類疾病可定義為是一種以遺傳易感性為發(fā)病背景由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，感染、創(chuàng)傷及精神刺激等外界因素均對(duì)該類疾病的發(fā)病具有觸發(fā)作用。諸多致病因素共同作用時(shí)，可使機(jī)體免疫功能紊亂并導(dǎo)致Ts細(xì)胞對(duì)Th細(xì)胞的抑制作用變?nèi)酰M(jìn)而免疫系統(tǒng)的B淋巴細(xì)胞在Th細(xì)胞的作用下大量產(chǎn)生甲狀腺抗原的自身抗體，為Graves病的產(chǎn)生創(chuàng)造了基礎(chǔ)條件。

在多種甲狀腺抗原的自身抗體中，TGAb和TPOAb是最為核心的兩類抗體，也是目前臨床認(rèn)為導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂和自身免疫性甲狀腺疾病的直接危險(xiǎn)因素[2]。TGAb作為甲狀腺抗原自身抗體的一種，能夠與甲狀腺球蛋白（TG）發(fā)生特異性結(jié)合，進(jìn)而使后續(xù)的抗體之間相互作用而啟動(dòng)NK細(xì)胞，最終對(duì)甲狀腺細(xì)胞造成攻擊性破壞并誘發(fā)一列的甲狀腺疾病。在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制中，研究認(rèn)為抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用也是一個(gè)很重要的因素，導(dǎo)致了甲狀腺細(xì)胞遭到攻擊性破壞，且TPOAb介導(dǎo)細(xì)胞毒作用的主要抗體[3]。機(jī)體內(nèi)的TPOAb大量產(chǎn)生后，可充當(dāng)細(xì)胞毒性作用的補(bǔ)體并對(duì)甲狀腺細(xì)胞造成直接損傷。國(guó)內(nèi)外大量研究結(jié)果顯示[4]，TPOAb與TPO結(jié)合后會(huì)大幅降低TPO酶的活性，促使甲狀腺細(xì)胞內(nèi)甲狀腺素的合成量下調(diào)，并通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)使TSH的分泌量增加，故臨床認(rèn)為TPOAb的水平與TSH的水平表現(xiàn)為正相關(guān)的趨勢(shì)。由于TPO是甲狀腺激素合成所需的關(guān)鍵酶，TPOAb對(duì)TPO結(jié)合的直接結(jié)果即為限制甲狀腺激素地產(chǎn)生，加之其對(duì)甲狀腺細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，監(jiān)測(cè)機(jī)體內(nèi)TPOAb的水平對(duì)于控制自身免疫性疾病的發(fā)生顯得尤為重要。從免疫學(xué)角度講，TPOAb和TGAb的水平可直接反映甲狀腺的免疫狀態(tài)，并且兩種抗體高水平的存在也是導(dǎo)致甲狀腺自身免疫性炎癥長(zhǎng)期存在的關(guān)鍵因素[5]。故，將監(jiān)測(cè)TPOAb和TGAb水平作為評(píng)價(jià)甲狀腺免疫功能正常與否的指標(biāo)具有很好的可行性。

現(xiàn)階段， Graves 的治療方法主要有放射性I131， 治療外科手術(shù)治療[6]和抗甲狀腺藥物治療。對(duì)重度、放射性、青年131碘治療無效及甲狀腺腺體較大等的GD病人， 手術(shù)是主要的治療方式。Graves 病手術(shù)治療普遍采用甲狀腺次全切除術(shù)的方法，但術(shù)后甲減發(fā)生率可高達(dá) 31.9%[7]。該組研究結(jié)果顯示， 手術(shù)后， TPOAb、TGAb 陽性組甲減發(fā)生率顯著高于抗體陰性組（單陽組甲減發(fā)生率為5.26%（2/38），雙陽組甲減發(fā)生率為28.00%（35/12），而雙陰組未見甲減發(fā)生病例）。伍麗萍等[8]的調(diào)查結(jié)果顯示TPOAb陽性者甲減的患病率明顯高于TPOAb陰性者，這一研究結(jié)果與該次研究結(jié)果基本一致。因此， 手術(shù)治療前檢測(cè)TGAb、T POAb抗體， 對(duì)抗體強(qiáng)陽性者因其自身免疫破壞在手術(shù)過程中應(yīng)適當(dāng)多保留甲狀腺腺體量。導(dǎo)致Graves 病患者手術(shù)后發(fā)生甲減的原因復(fù)雜， 相互間存在交叉作用， 在已明確的患者年齡、疾病嚴(yán)重程度、病程等方面的情況下， 機(jī)體自身免疫狀態(tài)即TPOAb、TGAb抗體滴度數(shù)值在某種情況下可對(duì)患者治療后病情轉(zhuǎn)歸做出積極、有效的判斷。因此甲亢患者在診療中要重視T POAb和TGAb的檢查[9-12]。在此基礎(chǔ)之上，該次研究中對(duì)于雙陽組的125例患者， 按照抗體滴度水平分成的 A、B、C 3組， 3組間甲減發(fā)生率相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即C組甲減發(fā)生率為60.00%（18/30），明顯高于A組17.07%（7/41）以及B組37.04%（20/54），對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.89，P<0.05）。因此對(duì)于TPOAb、TGAb 陽性患者手術(shù)治療前對(duì)TPOAb、TGAb抗體滴度的動(dòng)態(tài)觀察， 可指導(dǎo)Graves病患者術(shù)中甲狀腺腺體保留量，減少術(shù)后甲減與復(fù)發(fā)有積極重要意義。

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（收稿日期：2015-06-18）