阿托伐他汀強化預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后造影劑腎病及其相關(guān)危險因素的研究

武芬芬　傅曉敏　何昆侖▲

1.解放軍總醫(yī)院解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853；2.北京軍區(qū)總醫(yī)院保健科，北京100700

阿托伐他汀強化預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后造影劑腎病及其相關(guān)危險因素的研究

武芬芬1傅曉敏2何昆侖1▲

1.解放軍總醫(yī)院解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853；2.北京軍區(qū)總醫(yī)院保健科，北京100700

目的研究強化阿托伐他汀鈣治療對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后造影劑腎病的干預(yù)作用，并探討其作用機制及其發(fā)生的相關(guān)因素。方法入選104例冠心病患者，根據(jù)圍術(shù)期他汀治療方案的不同，將其分為強化他汀治療組（A組，54例）、常規(guī)他汀治療組（B組，50例），所有患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)前及術(shù)后1 d均檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（Cys-C）和血肌酐（Scr）水平。結(jié)果術(shù)前兩組患者Scr、Cys-C、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后第1天A組患者Cys-C、hs-CRP、Scr水平均顯著低于B組（P＜0.05）。術(shù)后A組有1例（1.85%）患者出現(xiàn)造影劑腎病，B組有4例（8.00%）患者出現(xiàn)造影劑腎病，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。經(jīng)過Logistic回歸分析顯示，年齡、術(shù)前Cys-C、術(shù)前hs-CRP、高血壓、糖尿病為造影劑腎病發(fā)生的危險因素。結(jié)論阿托伐他汀鈣早期干預(yù)對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者的腎功能具有保護作用；年齡、術(shù)前Cys-C、hs-CRP、高血壓、糖尿病等為造影劑腎病發(fā)生的獨立危險因素。

阿托伐他??；造影劑腎??；危險因素

近年來，隨著疾病譜的變化，冠心病業(yè)已成為威脅廣大人民群眾生命的主要疾病。自20世紀(jì)70年代以來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）取得了長足的進步和發(fā)展，療效不斷提高，治療范圍逐漸擴大，安全性也不斷提高，大大減少了病死率。然而，PCI隨之帶來的重要并發(fā)癥之一——造影劑腎病已成為臨床出現(xiàn)腎功能衰竭的一個很重要的原因［1］。自他汀問世以來，其對冠心病的治療預(yù)防發(fā)生了顛覆性的革命，發(fā)表于2007年JACC上的他汀與冠心病的研究表明，如果在圍術(shù)期增加他汀劑量，進行他汀強化治療，可以明顯減少圍術(shù)期再發(fā)心血管事件及造影劑腎病的發(fā)生［2］。然而，由于ARMYDA-ACS樣本數(shù)量較小，缺乏大規(guī)模多中心的研究，因此國內(nèi)外關(guān)于強化他汀對造影劑腎病的預(yù)防及治療效果仍有爭議。本研究旨在對阿托伐他汀強化治療預(yù)防PCI術(shù)后造影劑腎病的臨床效果做出評價。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年2～12月在解放軍總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院診斷為冠心病并且需行PCI的患者104例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠脈造影證實的冠心?。ü诿}1支或多支病變，管腔狹窄≥50%）患者，根據(jù)目前我國冠狀動脈介入治療指南判定具有PCI指征（管腔狹窄≥80%）的患者；②受試者知情，自愿簽署知情同意書。排除合并急慢性感染、外科手術(shù)和創(chuàng)傷、骨骼疾病、嚴(yán)重的心肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、近期應(yīng)用炎癥抑制劑及妊娠期或哺乳期婦女。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有治療及檢測方法均獲得患者知情同意。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

造影劑腎病指血管內(nèi)注射造影劑后3 d內(nèi)出現(xiàn)血肌酐（Scr）濃度較基線絕對值升高44.2 μmol/L或相對增加超過基線的25%，新發(fā)生腎功能障礙或原有的腎功能障礙加重并除外其他原因［3］。

1.3方法

根據(jù)圍術(shù)期他汀治療方案的不同，將患者分為A、B兩組。A組阿托伐他汀（商品名：立普妥，輝瑞藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字J20070062）的方案：術(shù)前12 h 40 mg，術(shù)前2 h 40 mg，術(shù)后繼續(xù)40 mg/d。B組阿托伐他汀的方案：術(shù)前12 h 20 mg，術(shù)后繼續(xù)20 mg/d。所有入選患者的造影劑均采用非離子低滲型造影劑（碘普羅胺，Bayer Schering Pharma AG生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字J20100030），術(shù)前均給予水化治療［術(shù)前12 h、術(shù)后12 h使用0.9%氯化鈉溶液+維生素C注射液（新鄉(xiāng)東升制藥有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H41023286）5000 mg靜脈輸注，保持輸液速度，1.0～1.5 mL/（kg·h）］，術(shù)中嚴(yán)格控制造影劑的劑量在200 mL以內(nèi)。

1.4觀察指標(biāo)

術(shù)前1 d及術(shù)后第1天測定Scr（肌酐酶法［4］）、血清胱抑素C（Cys-C，免疫濁度法［5］）、超敏C反應(yīng)蛋白［hs-CRP，酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）］。各項檢測均由我院檢驗中心進行操作。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；相關(guān)因素采用Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　兩組一般資料比較

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、hs-CRP、Cys-C、Scr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2兩組手術(shù)前后各項指標(biāo)的變化比較

與術(shù)前比較，無論A組還是B組術(shù)后Cys-C呈明顯升高趨勢（P＜0.05）。hs-CRP在A組中得到明顯抑制（P＜0.05）。在Scr的變化中A組呈下降趨勢，而B組呈升高變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后A組hs-CRP、Cys-C、Scr均顯著低于B組（均P＜0.05）。見表2。

2.3各組造影劑腎病發(fā)生率的比較及危險因素分析

A組造影劑腎病發(fā)生1例（1.85%），B組造影劑腎病發(fā)生4例（8.00%）。A組低于B組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.21，P＜0.01）。經(jīng)過二元Logistic回歸分析提示，發(fā)生造影劑腎病的危險因素為年齡、高血壓、糖尿病、術(shù)前Cys-C、術(shù)前hs-CRP，見表3。

表2　兩組手術(shù)前后各項指標(biāo)的變化比較（±s）

表2　兩組手術(shù)前后各項指標(biāo)的變化比較（±s）

注：與A組比較，t=2.84，*P＜0.05；t=5.22，**P＜0.05；t=2.43，***P＜0.05；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；Cys-C：胱抑素C；Scr：血肌酐

A組B組54 50 9.35±1.28 8.31±1.34 3.28±1.54 5.22±1.13*2.65 3.87 0.0320 0.0386 0.78±0.12 0.81±0.18 0.82±0.18 0.91±0.14**4.11 5.75 0.0110 0.0246 86.34±14.78 73.49±15.74 70.26±11.57 89.71±12.45***6.12 1.22 0.0270 0.0423組別例數(shù)hs-CRP（mg/L）術(shù)前術(shù)后t值P值Cys-C（mg/L）術(shù)前術(shù)后t值P值Scr（μmol/L）術(shù)前術(shù)后t值P值

表3　各組造影劑腎病的危險因素分析

3　討論

隨著醫(yī)學(xué)工程學(xué)和藥物治療學(xué)的發(fā)展，微創(chuàng)導(dǎo)管技術(shù)在臨床中廣泛應(yīng)用，造影劑作為不可或缺的醫(yī)用藥劑也大量應(yīng)用于血管微創(chuàng)治療上。由于造影劑通過腎臟代謝，對腎臟功能有一定影響，這就帶來了造影劑腎病這個概念。造影劑腎病的發(fā)病率存在較大差異，從0.6%～90.0%不等［6-8］。發(fā)病率產(chǎn)生如此大的不同，究其原因主要有以下幾個方面：①研究樣本的選擇差異。研究對象的基礎(chǔ)腎功能及危險因素至關(guān)重要。既往導(dǎo)致腎功能損傷危險因素較少的對象，其造影劑腎病的發(fā)病率就較低，而危險因素較多，高齡、基礎(chǔ)腎功能不全、有糖尿病史、既往心肌梗死的患者，造影劑腎病發(fā)病風(fēng)險相對比較高。②造影劑腎病國際診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致甄選實驗對象不盡相同。③造影劑使用范圍、劑量、種類等各不相同。造影劑分為離子型及非離子型造影劑。且根據(jù)介入手術(shù)的不同部位及不同方法，其所用劑量及種類差異很大，均對造影劑腎病的發(fā)生率產(chǎn)生影響。因此，造影劑腎病的發(fā)病率目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尚缺乏相關(guān)的流行病學(xué)資料，需要制訂完善的診斷及實驗標(biāo)準(zhǔn)，才能得出準(zhǔn)確的發(fā)病率。

造影劑腎病發(fā)病機制較為復(fù)雜，可能與下列機制有關(guān)：①造影劑注射過程改變腎臟血流動力學(xué)，腎組織相對灌注不足，發(fā)生腎臟缺血缺氧性損傷［9］。②造影劑對腎小管的毒性作用使組織變性［10］。造影劑腎病是PCI手術(shù)的并發(fā)癥之一。有研究發(fā)現(xiàn)，造影劑腎病高發(fā)患者基本具備以下危險因素：基礎(chǔ)腎功能不全、糖尿病、心功能不全、高血壓、高齡（＞75歲）、貧血、冠狀動脈多支病變、造影劑使用劑量過大、腎毒性藥物的使用。氧化及炎性反應(yīng)促使了造影劑腎病的發(fā)生［11］。

造影劑腎病的發(fā)生固然與造影劑有莫大的關(guān)系，在臨床中，不是不能預(yù)防的，無論是減少造影劑的用量還是應(yīng)用藥物預(yù)防，都不失為一種良策。他汀類藥物（statins）在造影劑腎病的預(yù)防方面有其獨特的作用。他汀類藥物從生物換血上講，其是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，一方面使膽固醇合成減少，另一方面反饋性刺激肝細(xì)胞膜表面LDL-C受體數(shù)量和活性增加，從而使血清膽固醇清除增加、水平降低。除此之外，他汀類藥物的多效性作用，如抗炎、抗氧化作用一直以來都是國際的研究熱點。至于他汀類藥物怎樣去影響造影劑腎病的發(fā)生，目前還處于理論探索階段，主要認(rèn)為由以下原因所致：首先他汀類藥物能夠競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成HMG-CoA還原酶，抑制甲羥戊酸的合成，而甲羥戊酸是許多非固醇類類異戊二烯化合物的前體物質(zhì)。法尼基焦磷酸酯（FPP）和焦磷酸香葉（GGPP）作為前體物質(zhì)參與了許多膜結(jié)合蛋白的亞細(xì)胞定位和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，這些膜結(jié)合蛋白是至關(guān)重要的，其介導(dǎo)了血管收縮、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等過程。這些膜結(jié)合蛋白的活性被他汀類藥物抑制，而后通過發(fā)揮其非脂質(zhì)依賴的多效性功能，從而起到降低造影劑腎病風(fēng)險的作用。

為了更好地診斷及預(yù)防造影劑腎病，國內(nèi)外學(xué)者做了大量的基礎(chǔ)及臨床研究，選取了各項生物標(biāo)志物去衡量、預(yù)測造影劑腎病的發(fā)生。其中Cys-C、hs-CRP即為研究的熱點標(biāo)志物。Cys-C就是代表性標(biāo)志物之一。Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的一員，其生物特性穩(wěn)定，不易受樣本個體差異等因素的影響，是反映腎小球濾過率及腎功能變化的理想標(biāo)志物，是反映早期腎功能受損的可靠指標(biāo)，這些都是經(jīng)過國內(nèi)外研究者大量實驗研究所證實了的。在本研究中，經(jīng)過數(shù)據(jù)分析可以看到，Cys-C濃度術(shù)后顯著高于術(shù)前，且A組低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可以提示Cys-C在腎臟早期造影劑損害方面，不失為一個比較敏感的指標(biāo)。這與他汀的多效性是分不開的，如抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮保護作用等，已有學(xué)者關(guān)注他汀類藥物對造影劑腎病的防治作用［12-13］。我國學(xué)者基礎(chǔ)動物模型研究顯示，在使用造影劑前應(yīng)用阿托伐他汀可以減輕造影劑帶來的腎臟損傷［14］，這為阿托伐他汀臨床預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生提供了動物實驗基礎(chǔ)。另外hs-CRP是一種炎性標(biāo)志物，國內(nèi)多項研究表明，接受介入治療的患者h(yuǎn)s-CRP的升高與造影劑腎病的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，本研究顯示應(yīng)用他汀后，hs-CRP術(shù)后均較術(shù)前有一定的下降，這與他汀藥物抗氧化及抗炎作用有關(guān)，正是他汀的這兩個多效性作用降低了氧自由基和促炎癥細(xì)胞因子對腎小管細(xì)胞的毒性作用［15-16］。所以本研究可以初步推斷強化他汀治療抑制的全身炎性反應(yīng)，從表2可以看到無論是常規(guī)他汀及強化他汀，術(shù)后hs-CRP水平均較術(shù)前低?？赡苷菍θ淼难仔苑磻?yīng)保護了冠心病患者PCI圍術(shù)期的腎功能。另外，從生物化學(xué)機制上講，Cys-C在動脈壁蛋白溶解活性和抗蛋白溶解活性平衡中發(fā)揮著重要作用，如果這樣的平衡被打破，就會異常引起機體細(xì)胞分泌過多的血管活性分子、炎癥因子，從而刺激產(chǎn)生hs-CRP，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［17］。本研究從另一角度也可以間接地揭示強化他汀治療降低了冠心病患者體內(nèi)Cys-C的水平，從而減少了冠狀動脈的炎性反應(yīng)，延緩了冠心病發(fā)生和發(fā)展的進程，改善了血流動力學(xué)，減少了造影劑腎病的發(fā)生。另外，本研究經(jīng)過二元Logistic回歸分析提示，發(fā)生造影劑腎病的危險因素中包含年齡、高血壓、糖尿病、術(shù)前Cys-C、術(shù)前hs-CRP，從一定層面上講年齡、高血壓、糖尿病、術(shù)前Cys-C、術(shù)前hs-CRP等因素為造影劑腎病發(fā)生的獨立危險因素，這對臨床造影劑腎病的預(yù)防起到了一定的積極意義。

造影劑腎病是醫(yī)院獲得性腎損害，是介入治療不可避免的并發(fā)癥之一，其具有很大的危害，需要引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。積極探索研究其發(fā)病機制是很有意義的，可以為造影劑腎病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。本研究為單中心、小樣本的研究，尚缺少大規(guī)模臨床研究，但從本研究結(jié)果來看強化他汀治療對預(yù)防PCI術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生有很重要的意義，值得進一步深入研究和探討。

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Study on intensive Atorvastatin Calcium in preventing radiographic contrast nephropathy after percutaneous coronary intervention and its related risk factors

WU Fenfen1FU Xiaomin2HE Kunlun1▲
1.Chinese PLA General Hospital Medical School of Chinese PLA，Beijing100853，China；2.Department of Health，the Military General Hospital of Beijing PLA，Beijing100700，China

Objective To explore the effect of high-dose Atorvastatin Calcium in preventing radiographic contrast nephropathy after percutaneous coronary intervention and to discuss its mechanism and related risk factors.Methods One hundred and four cases of patients with coronary heart disease were selected，according to the differences of statins therapeutic regimen in perioperative period，they were divided into intensive statin group（group A，n=54）and conventional statin group（group B，n=50）.The serum creatinine（Scr），cystain C（Cys-C），high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）of all patients were respectively calculated before percutaneous coronary intervention and one day after percutaneous coronary intervention.Results①Before operation，the differences of Scr，Cys-C and hs-CRP between two groups were not statistically significant（P＞0.05）.On the first day after operation，the levels of Cys-C，hs-CRP，and Scr of group A were significantly lower than those of group B（P＜0.05）.After operation，there was one patient（1.85%）with contrast induced nephropathy in group A，4 patients（8.00%）with contrast induced nephropathy in group B，the difference was statistically significant（P＜0.01）.Logistic analysis showed that age，preoperative Cys-C，hs-CRP，hypertension，diabetes were the risk factors of contrast induced nephropathy.Conclusion Early intervention of Atorvastatin Calcium has a protective effect on renal function of patients with percutaneous coronary intervention.Age，preoperative Cys-C，hs-CRP，hypertension and diabetes are the independent risk factors for radiographic contrast nephropathy.

Atorvastatin；Radiographic contrast neph-ropathy；Risk factor

R692

A

1673-7210（2015）05（c）-0074-04

2015-01-17本文編輯：張瑜杰）