柳氮磺胺吡啶聯(lián)合美常安或麗珠腸樂(lè)治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察

段志英　李鳳春　何　麗　朱秀芳　霍曉輝

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北石家莊050030

柳氮磺胺吡啶聯(lián)合美常安或麗珠腸樂(lè)治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察

段志英李鳳春何麗朱秀芳霍曉輝▲

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北石家莊050030

目的觀察柳氮磺胺吡啶聯(lián)合美常安或麗珠腸樂(lè)治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的臨床效果。方法選擇2012年3月～2014年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院接受治療的UC患者96例進(jìn)行研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B、C三組，每組各32例。C組單獨(dú)服用柳氮磺胺吡啶片，A組在C組基礎(chǔ)上增用美常安，B組在C組基礎(chǔ)上增用麗珠腸樂(lè)，比較三組治療前后大便菌群積分、癥狀積分降低百分比、Sutherland指數(shù)、腸鏡分級(jí)積分、病理分級(jí)積分、腸鏡圖像及組織學(xué)圖像，并觀察三組并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果A、B組治療后大便菌群積分均顯著低于治療前以及C組治療后，且癥狀積分降低百分比顯著高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。三組治療后Sutherland指數(shù)水平均顯著低于治療前，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。A、B組治療后Sutherland指數(shù)水平均顯著低于C組，且A、B組的變化差值均顯著大于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。三組治療后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分均顯著低于治療前，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。A、B組治療后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分均顯著低于C組，且A、B組的變化差值均顯著大于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。三組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論柳氮磺胺吡啶與美常安或麗珠腸樂(lè)均可有效治療UC，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

柳氮磺胺吡啶；美常安；麗珠腸樂(lè)；潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，且其病因尚未明晰，但有報(bào)道指出［1］，腸道菌群異常及腸黏膜有關(guān)免疫系統(tǒng)的異?？赡芤l(fā)UC，給予UC患者科學(xué)合理的治療方案有助于其盡快康復(fù)。以往臨床上常通過(guò)柳氮磺胺吡啶治療UC，亦取得了一定療效。近年來(lái)，國(guó)外有報(bào)道稱［2-3］，采用聯(lián)合用藥方式治療UC效果更佳。鑒于國(guó)內(nèi)在此方面的報(bào)道較少，本文通過(guò)分析柳氮磺胺吡啶聯(lián)合美常安或麗珠腸樂(lè)，分析聯(lián)合用藥的療效情況，得到了一些結(jié)論，現(xiàn)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年3月～2014年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院接受治療的UC患者96例進(jìn)行研究。男56例，女40例，年齡19～68歲，平均（35.6±2.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)［4-5］：①滿足WHO關(guān)于UC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②癥狀為持續(xù)性亦或是反復(fù)性的黏液血便及腹痛、腹脹；③處于UC活動(dòng)期的輕中度病情。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有細(xì)菌性或阿米巴痢疾；②真菌性腸炎或腸結(jié)核，亦或是缺血性與放射性結(jié)腸炎者；③本次研究藥物過(guò)敏者；④未接受腸鏡復(fù)查或失訪者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B、C三組，每組各32例。其中A組男20例，女12例；年齡19～65歲，平均（34.9±1.9）歲。B組男18例，女14例；年齡20～63歲，平均（34.4±1.5）歲。C組男18例，女14例；年齡20～68歲，平均（35.2±2.1）歲。三組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核準(zhǔn)許實(shí)施，且患者知情同意。

1.2方法

C組單獨(dú)服用柳氮磺胺吡啶片（上海三維制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020450），1 g/次，4次/d。A組在C組基礎(chǔ)上增用美常安（北京韓美藥品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20030087），2粒/次，3次/d。B組在C組基礎(chǔ)上增用麗珠腸樂(lè)［康田制藥（中山）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S10960040］，2粒/次，2次/d。治療4周后評(píng)價(jià)療效。

1.3觀察指標(biāo)

觀察比較三組治療前后大便菌群積分及癥狀積分降低百分比，三組治療前后Sutherland指數(shù)、腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分，三組并發(fā)癥發(fā)生情況。分析患者治療前后的腸鏡圖像及組織學(xué)圖像。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①大便菌群積分：革蘭陰性菌與陽(yáng)性菌比值＞90%記0分；比值介于10%～90%記3分；比值＜10%記5分。②癥狀積分：從大便次數(shù)（0～3分）、大便性狀（0～3分）、血便（0～3分）、腹痛（0～3分）、里急后重（0～1分）及腹脹（0～1分）等方面評(píng)價(jià)，癥狀積分的降低百分比為治療前后積分變化差所占比例。③Sutherland指數(shù)：疾病活動(dòng)性指數(shù)的總分是各項(xiàng)分?jǐn)?shù)之和，其中癥狀緩解時(shí)記為≤2分，輕度活動(dòng)時(shí)記為3～5分，中度活動(dòng)時(shí)記為6～10分；重度活動(dòng)時(shí)記為11～12分。④腸鏡分級(jí)積分：黏膜正常記0分；黏膜充血且血管模糊記1分；黏膜呈接觸性出血記2分；黏膜呈自發(fā)性出血記3分；黏膜有大小不等型潰瘍記4分。⑤病理分級(jí)積分：黏膜固有層含少量的中性白細(xì)胞（＜10個(gè)/HPF）浸潤(rùn)，且累及少量的隱窩，記為1分；10～50個(gè)/HPF，累及50%隱窩，記為2分；＞50個(gè)/HPF，含隱窩膿腫，記為3分；急性炎癥并潰瘍，記為4分［6-8］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組治療前后大便菌群積分及癥狀積分降低百分比的比較

A、B組治療后大便菌群積分均顯著低于治療前以及C組治療后積分，且癥狀積分降低百分比顯著高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。A、B組間大便菌群積分及癥狀積分降低百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1　三組治療前后大便菌群積分及癥狀積分降低百分比的比較（±s）

表1　三組治療前后大便菌群積分及癥狀積分降低百分比的比較（±s）

注：與C組比較，*P＜0.05

組別例數(shù)癥狀積分降低百分比（%）大便菌群積分（分）治療前治療后t值P值A(chǔ)組B組C組32 32 32 4.21±1.04 4.30±0.82 4.26±1.03 1.82±0.83*1.63±0.86*3.88±0.79 4.828 12.711 1.656 0.000 0.000 0.103 76.29±15.66*80.45±18.41*44.22±29.53

2.2三組治療前后Sutherland指數(shù)比較

三組治療后Sutherland指數(shù)水平均顯著低于治療前，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。A、B組治療后Sutherland指數(shù)水平均顯著低于C組，且A、B組的變化差值均顯著大于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。A、B兩組間治療后的Sutherland指數(shù)及變化差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2　三組治療前后Sutherland指數(shù)比較（±s）

表2　三組治療前后Sutherland指數(shù)比較（±s）

注：與C組比較，*P＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后t值P值變化差值A(chǔ)組B組C組32 32 32 8.21±1.36 8.52±1.57 8.04±2.12 1.81±0.53*3.11±1.56*5.53±1.47 17.686 13.827 5.504 0.000 0.000 0.000 5.43±1.82*5.51±2.24*2.53±0.51

2.3三組治療前后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分比較

三組治療后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分均顯著低于治療前，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。A、B組治療后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分均顯著低于C組，且A、B組的變化差值均顯著大于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。A、B兩組間治療后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分以及兩種積分的變化差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4患者治療前后腸鏡圖像及組織學(xué)圖像

患者治療前腸鏡圖像及組織學(xué)圖像均表現(xiàn)出明顯的炎癥性變化，經(jīng)過(guò)治療后，癥狀緩解，具體圖像變化見(jiàn)圖1、2。

表3　三組治療前后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分比較（分，±s）

表3　三組治療前后腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分比較（分，±s）

注：與C組比較，*P＜0.05

組別例數(shù)腸鏡分級(jí)積分治療前治療后t值P值變化差值t值P值變化差值病理分級(jí)積分治療前治療后A組B組C組32 32 32 3.01±0.37 2.89±0.46 2.86±0.43 1.21±0.41*0.72±0.47*2.01±0.62 18.437 18.667 6.373 0.000 0.000 0.000 1.82±0.41*2.13±0.32*0.84±0.45 2.81±0.43 2.82±0.36 2.69±0.52 1.02±0.24*1.03±0.33*2.01±0.44 13.420 20.734 5.647 0.000 0.000 0.000 1.95±0.53*1.84±0.46*0.62±0.53

圖1　患者治療前后腸鏡圖像

圖2　患者治療前后組織學(xué)圖像（HE，400×）

2.5三組并發(fā)癥情況比較

三組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4　三組并發(fā)癥情況比較［n（%）］

3　討論

臨床上，UC主要是指由不明病因?qū)е碌姆翘禺愋湍c炎癥，其具有病情慢性進(jìn)展及自動(dòng)復(fù)發(fā)等特征，且發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增高趨勢(shì)，若不及時(shí)給予治療，將對(duì)患者的身體健康產(chǎn)生較大影響［9］。近年來(lái)，國(guó)外有報(bào)道指出［10］，腸道菌群的失調(diào)可能致使產(chǎn)酪酸菌數(shù)量下降，而致病菌代謝的毒素和脂多糖等物質(zhì)將腸黏膜免疫過(guò)程予以激活，進(jìn)而引發(fā)功能紊亂型的腸黏膜損傷，表明患者腸道菌群的紊亂可能會(huì)誘發(fā)UC。鑒于國(guó)內(nèi)在此方面的報(bào)道較少。本文通過(guò)將柳氮磺胺吡啶分別與美常安及麗珠腸樂(lè)聯(lián)合治療UC，以期為患者選擇最佳治療方案。

柳氮磺胺吡啶對(duì)UC而言，是一種常用治療藥物，其進(jìn)入患者的結(jié)腸后，被細(xì)菌分解成5-ASA及磺胺吡啶。其中5-ASA會(huì)影響患者腸黏膜的上皮細(xì)胞中花生四烯酸水平代謝，進(jìn)而對(duì)前列腺素合成產(chǎn)生抑制，將氧自由基予以清除，最終誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗炎作用［11-14］。本文研究發(fā)現(xiàn)，A、B、C三組在治療前的大便菌群積分、Sutherland指數(shù)、腸鏡分級(jí)積分及病理分級(jí)積分等方面比較，差異均不顯著。治療后三組均有所降低，但A、B兩組在治療前后各類積分的變化差值均明顯大于C組，而A、B兩組間卻無(wú)明顯差異。提示A、B兩種聯(lián)合用藥的治療方案可獲得類似的療效，且療效均較C組更高。究其原因，筆者認(rèn)為這主要是因?yàn)槿缦路矫娴脑颍孩倜莱０彩怯煽莶輻U菌及屎腸球菌等活菌組成的藥物，其主要作用機(jī)制是通過(guò)生物奪氧作用，使枯草桿菌定植于患者的腸道內(nèi)，減少局部氧濃度及氧還原電位，進(jìn)而營(yíng)造出正常腸道中利于優(yōu)勢(shì)菌群不斷生長(zhǎng)的環(huán)境，抑制需氧的致病菌生長(zhǎng)，最終減少細(xì)菌和內(nèi)毒素易位［15-16］。此生化作用過(guò)程中，耐酸型枯草桿菌與耐膽鹽型屎腸球菌聯(lián)合，幫助提升其在患者胃腸道中的生存率，最終發(fā)揮最好的生物學(xué)作用效應(yīng)。②麗珠腸樂(lè)主要是雙歧桿菌在純化培育后形成的專性厭氧型菌株，作用機(jī)制是口服之后能夠快速定植于患者的腸道下部，經(jīng)磷壁酸及腸黏膜的上皮細(xì)胞發(fā)生結(jié)合，并在其表面產(chǎn)生雙歧桿菌微生物膜，進(jìn)而阻止有害細(xì)菌的侵犯及定植［17］。此外，其形成的胞外糖苷酶能夠降解患者腸黏膜上皮中與致病菌和內(nèi)毒素相結(jié)合的受體的復(fù)合多糖，導(dǎo)致致病菌無(wú)法在腸道中定植。同時(shí)，此藥還可發(fā)酵葡萄糖形成大量乳酸及醋酸，進(jìn)而改善患者的腸內(nèi)環(huán)境，幫助腸蠕動(dòng)［18-20］。③雖然美常安與麗珠常樂(lè)的藥物作用機(jī)制有所不同，但二者均主要從受體競(jìng)爭(zhēng)、釋放抗菌物質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫功能等方面發(fā)揮藥效。因此二者分別與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療UC時(shí)的效果基本相同，但均顯著高于單獨(dú)使用柳氮磺胺吡啶的治療方案。此外，本文研究還發(fā)現(xiàn)，三組的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均不顯著，這表明無(wú)論是美常安亦或是麗珠腸樂(lè)與柳氮磺胺吡啶進(jìn)行聯(lián)合治療UC，安全性均較高，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)出現(xiàn)。國(guó)外Bressler［15］亦有類似的報(bào)道結(jié)果可進(jìn)行佐證。

綜上所述，使用柳氮磺胺吡啶與美常安亦或是麗珠腸樂(lè)均可有效治療UC，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］李舒，劉文奇，傅鸝婕，等.潰瘍性結(jié)腸炎腸道微生物的研究進(jìn)展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2015，1（4）：674-677.

［2］Chen G，Yang Y，Liu M，et al.Banxia xiexin decoction protects against dextran sulfate sodium-induced chronic ulcerative colitis in mice［J］.J Ethnopharmacol，2015，17（15）：171-173.

［3］宋麗琴，王國(guó)夫.中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)炎性相關(guān)因子的影響［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（2）：414-415.

［4］Hosseini SV，Jafari P，Taghavi SA，et al.Fecal Calprotectin is an accurate tool and correlated to seo index in prediction of relapse in Iranian patients with ulcerative colitis［J］.I-ran Red Crescent Med J，2015，17（2）：796-797.

［5］夏盛隆，夏宣平，王文星，等.維生素D受體基因多態(tài)性及血清25-羥維生素D水平與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，1（14）：1060-1066.

［6］Taherkhani R，F(xiàn)arshadpour F，Makvandi M，et al.Determination of cytomegalovirus prevalence and glycoprotein B genotypes among ulcerative colitis patients in Ahvaz，Iran［J］. Jundishapur J Microbiol，2015，8（2）：458-459.

［7］劉玉婷，郝微微，歷娜娜，等.潰瘍性結(jié)腸炎患者生存質(zhì)量的研究現(xiàn)狀［J］.中華消化雜志，2014，34（8）：575-576.

［8］Meena NK，Ahuja V，Meena K，et al.Association of TLR5 gene polymorphisms in ulcerative colitis patients of North India and their role in cytokine homeostasis［J］.PLoS One，2015，10（3）：697-698.

［9］劉寶珍，郭芳，金世祿，等.小劑量短療程糖皮質(zhì)激素初始治療輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2014，31（3）：164-165.

［10］Shen Z，Ma WP，Shao XN，et al.A new model for the discrimination between ulcerative colitis and Crohn's disease［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（1）：854-861.

［11］常東，劉子志，汪棟材，等.潰結(jié)靈聯(lián)合柳氮磺胺吡碇片對(duì)大腸濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎患者NO及IL-13的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2014，23（3）：432-433.

［12］Fan Y，Liu B.Expression of Toll-like receptors in the mucosa of patients with ulcerative colitis［J］.Exp Ther Med，2015，9（4）：1455-1459.

［13］Li J，Wang F，Zhang HJ，et al.Corticosteroid therapy in ulcerative colitis：clinical response and predictors［J］. World J Gastroenterol，2015，21（10）：3005-3015.

［14］Sameshima S，Koketsu S，Takeshita E，et al.Surgical resections of ulcerative colitis associated with dysplasia or carcinoma［J］.World J Surg Oncol，2015，13（1）：499-500.

［15］Bressler B.In ulcerative colitis，current use of thiopurines was associated with nonmelanoma skin cancer［J］.Ann Intern Med，2015，162（6）：12-13.

［16］袁曉虹.美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效對(duì)比研究［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（2）：25-26.

［17］石玉花.美沙拉嗪及柳氮磺砒啶在治療潰瘍性結(jié)腸炎中的對(duì)比分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（24）：42-45.

［18］劉宏晶，劉茂坤，苗德芳，等.中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪及布拉氏酵母菌治療潰瘍性結(jié)腸炎34例［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2013，6（12）：943-946.

［19］金友.劉友章教授治療潰瘍性結(jié)腸炎經(jīng)驗(yàn)［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7（5）：371-373.

［20］陳先社，張曉林，郭聯(lián)斌，等.巴柳氮鈉聯(lián)合康復(fù)新液治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效觀察［J］.成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，7（3）：454-456.

Clinical observation of Sulfasalazine combined with Medilac-S or Bifidobiogen in the treatment of ulcerative colitis

DUAN ZhiyingLI FengchunHE LiZHU XiufangHUO Xiaohui▲
Department of Gastroenterology，the First Hospital of Hebei Medical University，Hebei Province，Shijiazhuang 050030，China

Objective To observe the clinical effect of Sulfasalazine combined with Medilac-S or Bifidobiogen in the treatment of ulcerative colitis（UC）.Methods Ninety six cases of patients with UC who received treatment in the First Hospital of Hebei Medical University from March 2012 to December 2014 were selected to carry on research.They were divided into group A，B，C according to the random number table，with 32 cases in each group.Group C was only given Sulfasalazine Tablets，based on group C，group A was added with Medilac-S，group B was added with Bifidobiogen.The fecal flora scores，decline percentage of symptom scores，Sutherland indexes，colonoscopy classification integral，pathologic grading integral，colonoscopy image and histological image of the three groups before and after treatment were compared，and the incidence of complications among the three groups was compared.Results The fecal flora scores of group A and B after treatment were lower than before treatment and group C after treatment，and the decline percentages of symptom scores were higher than that of group C，the differences were all statistically significant（P＜0.01 or P＜0.05）.The Sutherland indexes of the three groups after treatment were lower than before treatment，the differences were all highly statistically significant（all P＜0.01）.The Sutherland indexes of group A and B after treatment were all lower than that of group C，and the difference values of group A and B were all higher than that of group C，the differences were all statistically significant（all P＜0.05）.The colonoscopy classification integral and pathologic grading integral of the three groups after treatment were lower than before treatment，the differences were all highly statistically significant（all P＜0.01）.The colonoscopy classification integral and pathologic grading integral of group A and B were lower than that of group C，and the difference values of group A and B were all higher than that of group C，the differences were all statistically significant（all P＜0.05）.There were no significant differences of the incidence of complications among the three groups（P＞0.05）.Conclusion Sulfasalazine combined with Medilac-S or Bifidobiogen in the treatment of UC is both effective，with high safety，which is worthy of clinical promotion and application.

Sulfasalazine；Medilac-S；Bifidobiogen；Ulcerative colitis

R574.62

A

1673-7210（2015）09（a）-0137-04

2015-03-30本文編輯：張瑜杰）