在腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域默默耕耘的虔誠學(xué)者

王霞

“健康夢助力中國夢”。健康是促進人類全面發(fā)展的第一要素，有健康才有未來，有健康才有發(fā)展。隨著國家經(jīng)濟水平的不斷提高，健康成為普通百姓最關(guān)注的話題之一，但是，在日常生活中，我們總能聽到身邊朋友或者熟人罹患癌癥的不幸消息，癌癥已經(jīng)成為人類死亡的主要原因。據(jù)國家衛(wèi)生計生委統(tǒng)計，我國腫瘤患者每年新增200萬人，死亡140萬人；目前全國約有600萬腫瘤患者，每年用于惡性腫瘤治療的醫(yī)療費用約達800億元，約占衛(wèi)生總費用的20%，這已然成為一個必須引起全社會高度重視的社會公共衛(wèi)生問題。

鑒于上述因素，本刊記者帶著對癌癥的種種疑問，采訪了供職于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室的錢海利研究員。

癌情迅猛，不容樂觀

錢海利研究員介紹說，癌癥是起源于上皮組織的惡性腫瘤，是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，繼而導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物。惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的重大疾病，伴隨著人口老齡化加劇、生態(tài)環(huán)境遭受破壞、不健康生活方式及食品安全問題的日益凸現(xiàn)，我國惡性腫瘤發(fā)病率多年持續(xù)上升，而且發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。2012年全球癌癥發(fā)病患者中，中國人占五分之一，約為306.5萬人；而中國癌癥死亡人數(shù)也已占到全球的四分之一，約為220.5萬人。

為什么惡性腫瘤的死亡率那么高呢？針對這一問題錢海利研究員詮釋說：腫瘤患者死亡的最主要原因，是腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移。一般而言，惡性腫瘤如果沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，經(jīng)過正確治療，一般預(yù)后很好；如果腫瘤一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癥狀，也就意味著徹底治愈患者腫瘤的機會已經(jīng)很小了。全國惡性腫瘤患者平均5年存活率目前僅為25%左右。臨床統(tǒng)計有80%以上的腫瘤病人死于腫瘤侵襲和遠處轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤轉(zhuǎn)移的機制研究，是當(dāng)前是的研究熱點之一，腫瘤臨床治療過程中也迫切需要解決腫瘤轉(zhuǎn)移問題。研究腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機理，可為發(fā)展新的診斷方法和治療靶點提供理論和應(yīng)用基礎(chǔ)。

瘤細胞和間質(zhì)是腫瘤的重要組成部分。瘤細胞、尤其是惡性腫瘤細胞有許多特征與正常細胞不同，如形態(tài)、結(jié)構(gòu)、細胞代謝、生理功能、生長分化、基因調(diào)節(jié)及其微環(huán)境等。血管和纖維結(jié)締組織構(gòu)成了間質(zhì)，起支持瘤細胞、為瘤細胞提供營養(yǎng)成分并清除代謝產(chǎn)物等作用。惡性腫瘤細胞具有以下顯著的生物學(xué)特征：生長信號自給自足，抗生長信號不敏感，逃避凋亡，復(fù)制潛能無限，血管生成能力持續(xù)存在，組織浸潤和轉(zhuǎn)移，逃避免疫摧毀，促腫瘤性的炎癥多發(fā)，細胞能量異常，基因組不穩(wěn)定和突變。

在惡性腫瘤細胞的生物學(xué)特征中，侵襲性和轉(zhuǎn)移性非常關(guān)鍵，如良性腫瘤雖然生長比較快，但并不發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使它長到十幾公斤以上，手術(shù)切除腫瘤后病人就可以完全康復(fù)。什么是腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移呢？錢海利研究員解釋說：“侵襲和轉(zhuǎn)移一般被認為是同一個過程的兩個不同階段，也有人認為二者是腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)過程中密切相關(guān)的兩個環(huán)節(jié)，前者是后者的前奏，后者是前者的延續(xù)與發(fā)展。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個非常復(fù)雜的生物學(xué)過程，它是多基因參與、多步驟發(fā)展、多階段進行的。在這個過程中，腫瘤細胞的生物學(xué)狀態(tài)會發(fā)生改變，而且許多細胞外微環(huán)境以及機體大環(huán)境的因素也參與其中，從而形成了一個陽性篩選、自我促進的交互信號網(wǎng)絡(luò)。由此可以看出，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是醫(yī)務(wù)工作者面對不同種類癌癥時遇到的共同難題，也是戰(zhàn)勝癌癥過程中最為重要、非常關(guān)鍵的戰(zhàn)役。研究轉(zhuǎn)移瘤的治療方法以及腫瘤轉(zhuǎn)移機制，是當(dāng)前業(yè)內(nèi)急切需要加快推進的工作。”

腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的機制研究

據(jù)記者了解，腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)成分對腫瘤細胞的生長、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生顯著影響，所以腫瘤的惡性行為不僅涉及到腫瘤細胞自身的生物學(xué)特性方面的變化，還包括被腫瘤細胞侵犯后的宿主細胞、細胞外基質(zhì)所產(chǎn)生的反應(yīng)性變化。有人認為，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移在分子水平上可分為黏附、降解、運動這三個步驟。首先，腫瘤細胞表面的受體可以介導(dǎo)腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)中的黏附蛋白發(fā)生特異性結(jié)合；其次，腫瘤細胞被激活，或者細胞外基質(zhì)中的蛋白水解酶被活化，導(dǎo)致位于腫瘤細胞表面的局部區(qū)域內(nèi)的基質(zhì)降解；最后，腫瘤細胞被趨化因子誘導(dǎo)，進入被降解的基質(zhì)區(qū)，并可以向縱深方向移動，但是，腫瘤細胞為什么會發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移呢？錢海利研究員解釋說，現(xiàn)在有諸多關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同理論，比如種子與土壤學(xué)說、腫瘤干細胞學(xué)說、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化學(xué)說和腫瘤休眠學(xué)說。

錢海利研究員深入介紹說，有一種腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子與土壤”學(xué)說，是Steven Paget在1889年提出來的。這一假說充分體現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的重要作用。該學(xué)說認為腫瘤細胞是“種子”，器官微環(huán)境是“土壤”，腫瘤轉(zhuǎn)移之所以對器官有傾向性是因為“種子”和“土壤”之間產(chǎn)生了有利于彼此發(fā)展的交互作用的結(jié)果；“種子與土壤”學(xué)說提示腫瘤學(xué)專家們在治療腫瘤時要從抑制腫瘤細胞本身（如化療）和控制腫瘤微環(huán)境（如抗血管生成治療）兩個角度來考慮腫瘤治療策略，而且，這個觀點也正是當(dāng)前被廣泛接受的腫瘤治療的宏觀出發(fā)點。

此外還有腫瘤干細胞學(xué)說，也是近些年來發(fā)展起來的理論。這一理論認為，腫瘤中存在著數(shù)量很少、可以自我更新、具有增殖和分化潛能的一小部分細胞，這部分細胞就是腫瘤干細胞。它們是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根本原因。在這一理論基礎(chǔ)上，在發(fā)展腫瘤轉(zhuǎn)移的治療策略時，只有以具有干細胞特性的腫瘤細胞為治療靶點，才有可能最終治愈腫瘤，但是，腫瘤干細胞相對處于未分化狀態(tài)，而且特異抗原很少，這使得以腫瘤干細胞為靶點發(fā)展腫瘤治療策略，比去發(fā)展傳統(tǒng)的腫瘤治療方案更為困難，因而目前尚無在此理論指導(dǎo)下的腫瘤臨床治療策略，但相關(guān)工作一直在探索與開發(fā)。

錢海利研究員進一步解析說，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指具有上皮表型的細胞通過特定程序向具有間質(zhì)表型的細胞轉(zhuǎn)化的生物學(xué)過程，這一過程是細胞去分化的過程，過程使發(fā)生了EMT的腫瘤細胞在某些方面具有跟干細胞相似的性質(zhì)。EMT是來源于上皮細胞的惡性腫瘤增強其侵襲和遷移能力的重要途徑。在某種程度上，這一理論也提示腫瘤干細胞有可能來源于已分化的細胞。針對EMT理論，如果發(fā)展一個可以切斷上皮向間皮轉(zhuǎn)化進程的腫瘤治療策略，腫瘤轉(zhuǎn)移的機會就有可能大大降低或消除。

而“腫瘤休眠學(xué)說”認為，新的腫瘤灶是由離開原發(fā)灶到達轉(zhuǎn)移靶器官定居的腫瘤細胞繼續(xù)生長形成的，但并不是所有到達靶器官的具有形成轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細胞都立即進入細胞增殖周期，其中一部分定居細胞處于穩(wěn)定狀態(tài)的靜止期，相當(dāng)長的時間內(nèi)都不會形成新的轉(zhuǎn)移灶，這種現(xiàn)象就是腫瘤細胞休眠。但這部分休眠的腫瘤細胞是具有轉(zhuǎn)移能力的，這意味著患者雖然可帶瘤長期生存，但一旦休眠的腫瘤細胞被激活，它就有可能快速形成新的腫瘤灶。這樣患者的預(yù)后會很差。因此，針對腫瘤休眠狀態(tài)調(diào)控進行的研究，也可能產(chǎn)生腫瘤治療的新策略。

錢海利研究員繼續(xù)解釋說，事實上，上述幾種理論并非彼此孤立的、排他的，而是從不同角度闡明具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細胞的特性或闡述腫瘤轉(zhuǎn)移的過程的。它們是相互聯(lián)系、相互銜接、甚至是共存的現(xiàn)象與機制。針對這些理論之間的內(nèi)在聯(lián)系進行的深入探索，將有助于闡釋許多重要的生物學(xué)問題，進一步推動腫瘤轉(zhuǎn)移的機制研究以及形成新的理論體系。

瞄準促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的“禍首”

錢海利研究員自攻讀博士學(xué)位開始，就始終十分關(guān)注腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移機制的研究，他一直在圍繞腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)基因MTA1進行著深入系統(tǒng)的研究工作。

錢海利介紹說，MTA（metastasis associated）是一類與腫瘤進展有關(guān)的基因家族，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，它的成員有來自3個不同基因的6種不同的基因產(chǎn)物（MTA1、MTAls、MTA1-ZG29p、MTA2、MTA3、MTA 3L）。MTA1是這個家族中最早被發(fā)現(xiàn)的一員，在家族中占據(jù)著重要位置。MTA1在包括乳腺癌、胃腸癌、胰腺癌和肺癌在內(nèi)的許多人類惡性腫瘤中表達上調(diào)，與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。1994年，Toh等人在高轉(zhuǎn)移大鼠乳腺腺癌細胞系中采用差異cDNA文庫掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)了該基因，利用同源方法，他們在1995年又發(fā)現(xiàn)了人的MTAl基因。MTA1基因表達產(chǎn)物的分子量為82 kD，由715個氨基酸組成，具有多個酪氨酸激酶、蛋白激酶C和酪氨酸激酶磷酸化位點。MTA1含有核定位序列，它的表達主要定位在細胞核，但有研究發(fā)現(xiàn)MTA1在細胞漿中也有表達。盡管種種跡象表明MTA1是一個重要分子，但它的分子功能一直是個謎團，直到1998年質(zhì)譜分析表明MTA1是NuRD復(fù)合體的一個必須的組分，提示MTA1在染色質(zhì)重塑中可能具有功能。然而，它在染色質(zhì)重塑中的直接作用仍待揭示，直到2001年雌激素受體α成為第一個鑒定出來的MTA1的直接靶點，由此建立了MTA1-NuRD復(fù)合體與轉(zhuǎn)錄抑制的直接聯(lián)系。這也第一次提出了MTA1過表達可能通過阻斷雌激素受體α的轉(zhuǎn)錄激活，從而有助于他莫昔芬耐藥的和進展的人乳腺癌表型的分子機制。這些早期的發(fā)現(xiàn)開啟了闡明MTA1在腫瘤進展中的作用機制以及生理功能研究的新紀元。然而，越來越多的跡象表明，MTA1的功能并不局限于MTA1/NuRD復(fù)合體和/或轉(zhuǎn)錄功能。它以環(huán)境依賴模式參與抑制或激活轉(zhuǎn)錄因子、通過影響蛋白泛素化控制蛋白的穩(wěn)態(tài)，參與腫瘤發(fā)生、上皮間質(zhì)化、炎癥反應(yīng)、DNA損傷修復(fù)，在各種人類上皮和血液腫瘤中過量表達，與多種人類惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程緊密相關(guān)。

與此同時，MTA1的新的分子功能也正逐漸被人們發(fā)現(xiàn)；而且從發(fā)現(xiàn)至今，MTA1已被研究了20 多年，但是學(xué)界對于 MTA1 的作用機制依然不甚了解。錢海利研究員表示：“我們把圍繞MTA1的研究工作作為主要方向，期望能進一步闡明MTA1所調(diào)控的基本生物學(xué)行為的分子機制，為腫瘤轉(zhuǎn)移的早期診斷和治療提供理論基礎(chǔ)?！?/p>

領(lǐng)跑全國腫瘤學(xué)科領(lǐng)域

據(jù)了解，錢海利研究員所在的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，創(chuàng)建于1958年，它的原名是日壇醫(yī)院。1983年該院所搬遷至北京市二環(huán)東南方向的龍?zhí)逗?，并更名為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所。該院所擁有的腫瘤防治研究中心在亞洲地區(qū)是最大的，該醫(yī)院也是最早的一個腫瘤?？漆t(yī)院，1996年即通過三級甲等醫(yī)院的評審。這家醫(yī)院所具有的治療手段包括腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、放射治療及介入治療、生物治療等。該醫(yī)院在食管癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌、惡性淋巴瘤等多種腫瘤的多學(xué)科規(guī)范化綜合治療方面位居國內(nèi)前列，部分達到國際先進水平。在腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域已經(jīng)達到國際先進水平，還是國家藥品監(jiān)督管理總局國家藥品臨床研究基地，集腫瘤醫(yī)療、科研、教學(xué)為一體，主要進行腫瘤預(yù)防研究、開展腫瘤診斷及腫瘤治療工作；現(xiàn)擁有包括3名中國科學(xué)院院士、4名中國工程院院士在內(nèi)的國內(nèi)頂級專家團隊，多名專家在50 余個全國性專業(yè)學(xué)術(shù)組織中擔(dān)任主任委員或副主任委員職務(wù)。

分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室是國內(nèi)腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的“領(lǐng)頭羊”。該實驗室的研究以腫瘤的細胞生物學(xué)行為和分子機制為主要著眼點，采用細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等研究手段，堅持密切結(jié)合基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的研究方式，始終圍繞國家戰(zhàn)略目標，開展原創(chuàng)性、前沿性和系統(tǒng)性研究，研究過程中注重相互協(xié)作、共享資源，在腫瘤預(yù)防、早期診斷、個體化治療和腫瘤的轉(zhuǎn)歸等方面的研究，力爭實現(xiàn)重大突破，為未來攻克癌癥而努力奮斗。分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室目前由詹啟敏院士任實驗室主任，程書鈞院士任學(xué)術(shù)委員會主任。目前實驗室設(shè)有16個課題組，科研和技術(shù)人員共有100余人。錢海利研究員就是一個在這樣高水平的研究平臺上默默耕耘著的學(xué)者，他說他希望自己能在腫瘤轉(zhuǎn)移機制及腫瘤治療的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域獲得更多、更新的發(fā)現(xiàn)。

采訪結(jié)束之際，錢海利研究員補充道：“總的來說，得了癌癥并不等于死亡。如果患者處于癌癥早期，通過采取以外科手術(shù)為主的綜合治療手段，腫瘤患者是可以做到臨床治愈的，目前提倡的‘帶瘤生存和國外已經(jīng)廣泛開展的‘姑息療法也十分流行。癌癥目前已經(jīng)被歸類到像糖尿病、高血壓等慢性病里面。在治療癌癥時，能根治的就根治，不能治愈的，就應(yīng)當(dāng)以控制癌癥病情，改善患者生活質(zhì)量為主。病人在積極配合治療的同時，應(yīng)該保持良好的心態(tài)。隨著醫(yī)療科技手段的進步，癌癥患者的生活質(zhì)量是可以逐漸改善的，生存期也會逐漸延長的……”

專家簡介

錢海利，博士，分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室研究員、碩士研究生導(dǎo)師。畢業(yè)于中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，獲博士學(xué)位，受聘于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院從事腫瘤基礎(chǔ)研究工作，主要方向為腫瘤轉(zhuǎn)移及生物治療的基礎(chǔ)研究。2008年6月到2009年7月在美國北卡萊羅納大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究，在人工轉(zhuǎn)錄因子設(shè)計和調(diào)控干細胞功能（iPS）方面積累了較豐富的經(jīng)驗。多年來在腫瘤基因治療、免疫治療和腫瘤轉(zhuǎn)移的分子阻遏以及機制探索等方面做了較多原創(chuàng)性工作。近年主要致力于轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的功能及對于腫瘤轉(zhuǎn)移治療的評價、含促凋亡結(jié)構(gòu)域的靶向肽藥物研究、細胞周期檢驗點磷酸化蛋白質(zhì)組研究和調(diào)控干細胞功能（iPS）等方面。承擔(dān)國家自然基金項目4項，973、863科技計劃項目3項，以及其他多項科技計劃項目。迄今在腫瘤治療研究領(lǐng)域發(fā)表國內(nèi)外論文50余篇，獲省部級獎勵2項，申請專利3項。現(xiàn)為美國基因與細胞治療協(xié)會會員，目前擔(dān)任國內(nèi)外多家專業(yè)期刊的執(zhí)行編委和審稿專家、國家自然科學(xué)基金函審專家、首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金評審專家。