STAT3在惡性腫瘤耐藥中的研究進(jìn)展

劉來(lái)振 黃桂林

【摘要】信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子家族的重要成員，在腫瘤的增殖、分化、凋亡、耐藥等方面有著重要作用，持續(xù)激活的STAT3可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控，凋亡抑制，免疫逃逸，耐藥性產(chǎn)生。STAT3在耐藥細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)提示其參與并增強(qiáng)了腫瘤的多藥耐藥。本文對(duì)STAT3在惡性腫瘤的多藥耐藥方面的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

【關(guān)鍵詞】STAT3，惡性腫瘤，耐藥

【中圖分類(lèi)號(hào)】R969【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2015）01-0576-02

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducersandactivitorsoftranscriptions，STAT）家族是一種存在于胞漿通過(guò)激活可轉(zhuǎn)入核內(nèi)結(jié)合DNA的蛋白家族，其在細(xì)胞中起到傳遞信號(hào)和啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的雙重作用，特別是STAT3，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均有重要作用，已被公認(rèn)是一種癌基因[1]。其中磷酸化STAT3的異常表達(dá)使腫瘤具有耐藥性，因此檢測(cè)腫瘤中STAT3的水平可用來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，抑制其表達(dá)會(huì)逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥[2]，有關(guān)這方面的研究已獲得了一定的成果。

1 STAT3概述

STAT3是Danell在1990年在做干擾素方面研究時(shí)發(fā)現(xiàn)的，在1994年作為IL-6信號(hào)傳遞的急性期反應(yīng)因子而被提純[3，4]。它的編碼基因主要位于人17號(hào)染色體q21.2，它的分子量為84-113kDa，由約750～850個(gè)氨基酸組成，自然狀態(tài)下存在三種異構(gòu)體一STAT3a，STAT3p和STAT3y。其結(jié)構(gòu)可分為6個(gè)功能區(qū)[5]：氨基端的保守序列、卷曲螺旋區(qū)、DNA結(jié)合域、SH2結(jié)構(gòu)域、連接區(qū)域、竣基端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。在正常組織中，STAT3的活化是瞬時(shí)的、受?chē)?yán)格調(diào)控的。STAT3的異常持續(xù)活化與眾多腫瘤的增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡、耐藥等關(guān)系緊密。

2 STAT3信號(hào)通路

STAT3位于胞漿中，存在于細(xì)胞膜表面的STAT3通路特異性受體可與多種細(xì)胞外信號(hào)相結(jié)合，使羧基端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)的酪氨酸磷酸化從而激活胞漿中的STAT3，活化的STAT3相互作用而形成二聚體或四聚體，而后轉(zhuǎn)入核內(nèi)誘導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。目前發(fā)現(xiàn)的可激活STAT3的胞外信號(hào)包括：（1）表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）等生長(zhǎng)因子；（2）如白介素6（IL-11）、抑瘤素M（OSM），睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）和瘦素（Leptin）等細(xì)胞因子；（3）v-Src，v-Abl等非受體酪氨酸激酶；（4）促甲狀腺素（TSH），巨噬細(xì)胞炎癥蛋白質(zhì)1（MIP-1）等G蛋白。STAT3下游的靶基因主要包括：負(fù)調(diào)免疫應(yīng)答的因子（如IL-10，VEGF，TGF-β等），細(xì)胞增殖、凋亡、周期相關(guān)的基因（bcl-xl，cyclinD1，mcl-1，suivivin，cyclinE等）以及轉(zhuǎn)移相關(guān)基因（MMP-2，MMP-9等）[6，7]。它們促使腫瘤增殖、耐藥、抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管生成和逃逸免疫監(jiān)視。

3 STAT3與腫瘤

STAT3在人類(lèi)的多種惡性腫瘤中存在異常激活與過(guò)度表達(dá)現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中STAT3的表達(dá)量較正常組織細(xì)胞明顯增高，包括頭頸鱗癌、皮膚癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道惡性腫瘤等，腫瘤的生長(zhǎng)、分化、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等與其表達(dá)水平聯(lián)系緊密。Grandis等[8]試驗(yàn)中對(duì)19例頭頸鱗癌患者癌組織與癌周粘膜上皮及7例非癌患者粘膜上皮的STAT3表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果癌組織與癌周上皮組織中STAT3的表達(dá)分別是非癌患者粘膜上皮的10.6與8.8倍；免疫組化顯示非癌患者p-STAT3的表達(dá)局限于粘膜上皮基底層細(xì)胞，而在癌旁粘膜表達(dá)于上皮全層，在癌組織中則呈過(guò)表達(dá)。因此可推知，STAT3異常激活是頭頸鱗癌發(fā)生中的早期事件。LauraPedranzini[9]等應(yīng)用化學(xué)致癌二步法誘導(dǎo)STAT3缺乏的小鼠皮膚癌發(fā)生，結(jié)果STAT3缺乏的小鼠對(duì)化學(xué)致癌誘導(dǎo)具有完全性抵抗。近期有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在使用致癌物誘導(dǎo)小鼠肺癌模型實(shí)施前選擇性刪除其肺上皮STAT3，出現(xiàn)肺部損傷及炎癥，增加K-Ras誘導(dǎo)的成瘤現(xiàn)象和突變，然而在成功建立小鼠肺癌模型后，刪除其肺上皮STAT3可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，若同時(shí)刪除小鼠肺部STAT3和致瘤的K-Ras的表達(dá)，則損傷、炎癥、成瘤現(xiàn)象會(huì)加重，而腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制。由此可見(jiàn)，STAT3在致癌物作用下通過(guò)保持肺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)抑制了肺癌的發(fā)生，而在腫瘤發(fā)生后又通過(guò)加速細(xì)胞生長(zhǎng)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[10]。因此STAT3在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用可能是具有多重性。

4STAT3與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥性的產(chǎn)生對(duì)化療的效果有著顯著地負(fù)面影響。惡性腫瘤化療后，藥物通過(guò)影響細(xì)胞周期、促進(jìn)凋亡等方面抑制腫瘤發(fā)展，延緩疾病進(jìn)程。而腫瘤細(xì)胞中STAT3的異常活化可影響腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤抵抗藥物的作用增強(qiáng)，使耐藥性產(chǎn)生。

對(duì)于慢性粒細(xì)胞白血病的治療，甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，針對(duì)性抑制Bcr-Abl蛋白，緩解疾病進(jìn)程，但長(zhǎng)期用藥易引起耐藥性產(chǎn)生從而影響療效。研究發(fā)現(xiàn)SOCS-3（suppressorofcytokinesignaling3）在負(fù)調(diào)控JAK/STAT3信號(hào)通路中扮演了重要角色，長(zhǎng)期暴露在伊馬替尼作用下的慢性白血病細(xì)胞極易產(chǎn)生耐藥性，而SOCS3基因的甲基化使得Bcr-Abl蛋白活化的伊馬替尼耐藥細(xì)胞在STAT3蛋白的誘導(dǎo)下瘋狂增殖，而在SOCS3基因非甲基化情況下未見(jiàn)STAT3磷酸化發(fā)生，同時(shí)耐藥細(xì)胞凋亡比例明顯提高[11]。肺癌是一種臨床常見(jiàn)腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)與耐藥腫瘤細(xì)胞株與藥物敏感株相比，STAT3的mRNA表達(dá)水平偏高，使用經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的具STAT3抑制作用的siRNA與順鉑連用，可增加原代及耐藥非小細(xì)胞肺癌的化療敏感性，增加細(xì)胞凋亡率[12]。很多消化系統(tǒng)腫瘤術(shù)后或是晚期復(fù)雜病例需要化療，例如食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等，但這些腫瘤多數(shù)存在不同程度的原發(fā)性和獲得性耐藥，所以提高其化療敏感性則顯得尤為重要。HuangS等[13]發(fā)現(xiàn)用質(zhì)子泵抑制劑作用于耐藥胃癌細(xì)胞后，其STAT3表達(dá)水平下降，同時(shí)其c-myc、cyclinD1、bcl-2等下游癌基因表達(dá)水平下降，胃癌細(xì)胞的耐藥性下降，凋亡率增加。STAT3的表達(dá)與腫瘤增加的放化療抵抗均有關(guān)，在使用siRNA、shRNA、小分子抑制劑STATTIC等抑制劑作用于SW480和SW837細(xì)胞后，其生存率明顯下降，同時(shí)它明顯增加了小鼠皮下移植模型的放化療敏感性，這證明以STAT3為靶點(diǎn)的治療可顯著提高結(jié)直腸癌的放化療敏感性[14]。胰腺癌是實(shí)體瘤中預(yù)后相對(duì)較差者，吉西他濱是治療胰腺癌的常規(guī)一線藥物，但由于腫瘤快速出現(xiàn)的耐藥性導(dǎo)致其療效不佳，但是用shRNA敲除STAT3基因后，使得PDAC細(xì)胞系的藥物敏感性提高，且通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡前信號(hào)和控制細(xì)胞周期進(jìn)程，使得腫瘤生長(zhǎng)受抑，也有學(xué)者研究是用中藥穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)對(duì)抑制STAT3、AKT等蛋白表達(dá)，從而使p21、Bax表達(dá)上調(diào)，下調(diào)cyclinD1，cyclinE，survivin，X-IAP和Bcl-2等蛋白的表達(dá)[15，16]。紫杉醇是一種臨床常用的化療藥物，但耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)使其療效不甚理想，F(xiàn)alamarzianA等[17]在研究中使用siRNA及聚乙烯亞胺等STAT3抑制劑對(duì)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行作用，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的化療敏感性明顯提高。抑制STAT3同樣也提高了頭頸鱗癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等對(duì)順鉑等化療藥物的敏感性，這說(shuō)明STAT3可作為眾多惡性腫瘤治療的靶點(diǎn)[18]。

5STAT3介導(dǎo)腫瘤耐藥的機(jī)制

STAT3的活化在正常情況下是瞬時(shí)的，然而在許多間葉及實(shí)體惡性腫瘤中存在著STAT3的異常活化，而STAT3的持續(xù)激活直接導(dǎo)致了腫瘤的耐藥。STAT3基因發(fā)生突變可導(dǎo)致其異常表達(dá)，并對(duì)多種免疫細(xì)胞的增值、分化等起到重要作用，如抑制B細(xì)胞分化成熟、降低NK細(xì)胞、Th17細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，從而促使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[19]。在腫瘤細(xì)胞中，磷酸化的STAT3促進(jìn)VEGF和IL-10等因子的表達(dá)，它們?cè)谝种泼庖呦到y(tǒng)同時(shí)激活腫瘤微環(huán)境中各免疫細(xì)胞上的STAT3通路的免疫抑制性成分，包括IL-6，IL-10，TGF-β、和VEGF等，從而誘導(dǎo)耐受性的DC和Treg細(xì)胞大量增多，抑制各種免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能[20]。STAT3在細(xì)胞的增值和凋亡過(guò)程中扮演了重要角色，研究提示STAT3異常活化促增殖及抑凋亡的作用可能是通過(guò)調(diào)控bcl-xl，bcl-2，fas，c-myc等癌基因、抗凋亡基因的高表達(dá)，調(diào)控p53、Bax、Bad等抑癌基因蛋白低表達(dá)實(shí)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)野生小鼠與p53基因敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠成癌過(guò)程中，野生小鼠表現(xiàn)出增加的抗增殖蛋白及p53、Bax、Bad等凋亡促進(jìn)因子表達(dá)增加，bcl-cl，bcl-2表達(dá)減少，轉(zhuǎn)基因小鼠組則出現(xiàn)相反的情況，而在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其相類(lèi)似[21]。研究發(fā)現(xiàn)STAT3結(jié)合到P53的啟動(dòng)子區(qū)，在正常細(xì)胞中STAT3的活化抑制P53的功能并且影響紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯，使STAT3結(jié)合P53的特異性位點(diǎn)突變對(duì)P53產(chǎn)生抑制作用。阻斷癌細(xì)胞中STAT3上調(diào)P53的表達(dá)，可導(dǎo)致P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。TOPOII又稱(chēng)回旋酶，是與細(xì)菌DNA回旋酶具有同源的二聚體蛋白，通過(guò)其DNA螺旋結(jié)構(gòu)在分裂的DNA發(fā)生雙鏈斷裂，改變核酸的局部狀態(tài)控制其生理功能。TOPOII活性降低，表達(dá)減低或基因突變可使抗癌藥物靶點(diǎn)減少或喪失，產(chǎn)生耐藥，在siRNA沉默STAT3人胰腺癌細(xì)胞其表達(dá)增加2.48倍[22]，推測(cè)STAT3通過(guò)調(diào)控TOPOII來(lái)介導(dǎo)腫瘤耐藥。非磷酸化的STAT3可與NF-κB形成異源二聚體，進(jìn)入核內(nèi)介導(dǎo)NF-κB下游基因蛋白的表達(dá)，炎癥因子IL-6既是NF-κB的靶基因又是STAT3的中藥激活子，二者結(jié)合后調(diào)節(jié)很多癌基因，與炎癥因子的表達(dá)[23，24]。MicroRNAs是一類(lèi)小分子非編碼RNA，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后的細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)靶基因的下調(diào)。miR-21是一種癌基因，起到抗凋亡的作用，而在其增強(qiáng)子上存在兩個(gè)嚴(yán)格保守的STAT3結(jié)合位點(diǎn)，IL-6介導(dǎo)的miR-21激活也是存在STAT3依賴性的[25]。腫瘤干細(xì)胞在惡性腫瘤耐藥中扮演了至關(guān)重要的角色，在乳腺癌細(xì)胞株經(jīng)過(guò)紫杉醇處理后，大部分的細(xì)胞死亡，然而仍有小部分細(xì)胞存活，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)這部分細(xì)胞主要為CSC，而CSC中往往STAT3高表達(dá)，持續(xù)激活的STAT3調(diào)節(jié)了CSC的自我更新，介導(dǎo)了CSC的耐藥[26]。諸多研究表明p-STAT3可促進(jìn)EMT的進(jìn)展，EMT可促進(jìn)胰腺癌的耐藥和復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療耐藥。結(jié)直腸癌細(xì)胞中Snail誘導(dǎo)的EMT可促使腫瘤產(chǎn)生化療耐藥[27]。STAT3可與P-gp發(fā)生相互作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥，利用計(jì)算機(jī)輔助搜索P-gP啟動(dòng)子區(qū)域潛在的STAT3結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)果顯示，在啟動(dòng)子區(qū)域中含有一個(gè)與STAT3結(jié)合的DNA序列，這個(gè)序列位于P-gP啟動(dòng)子中P-gP起始編碼位點(diǎn)上游1014bp處，并具有較強(qiáng)的結(jié)合能力，抑制STAT3可下調(diào)P-gP的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)腫瘤化療耐藥[28，29]。

6結(jié)語(yǔ)

大量研究標(biāo)明STAT3與腫瘤耐藥密切相關(guān)，阻斷或抑制其表達(dá)可逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，是惡性腫瘤治療的重要靶點(diǎn)，幾種藥物已經(jīng)被證實(shí)是STAT3通路的可靠抑制劑，但是大部分藥物仍然沒(méi)有得到在癌癥治療臨床價(jià)值方面的可靠證據(jù)[30]，同時(shí)也有如vonManstein等[31]的研究標(biāo)明STAT3受抑后腫瘤可能通過(guò)其他補(bǔ)償通路繼續(xù)增殖、生長(zhǎng)，由此可見(jiàn)，我們還需要更多的臨床、基礎(chǔ)研究來(lái)探究STAT3通路的功能、誘導(dǎo)耐藥的機(jī)制，以及它所在的更為廣泛詳細(xì)的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的分子關(guān)系網(wǎng)，從中發(fā)現(xiàn)更具價(jià)值的腫瘤治療方法。

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