環(huán)磷酸腺苷cAMP的生理功能

樓秀余

【摘要】環(huán)磷酸腺苷是一種環(huán)狀核苷酸，（yclicAdenosinemonophosphate）簡寫為cAMP，亦稱“腺苷-3'，5'-環(huán)化一磷酸”，“環(huán)化腺核苷一磷酸”，“環(huán)腺一磷”。cAMP是由三磷酸腺苷（ATP）脫掉兩個(gè)磷酸分子后環(huán)化反應(yīng)而成。細(xì)胞膜受體在神經(jīng)遞質(zhì)分子或激素分子作用下，可促進(jìn)細(xì)胞合成cAMP，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理活動和物質(zhì)代謝。

激素類被稱為細(xì)胞的“第一信使”，而cAMP則稱其為“第二信使”。含氮類激素一般與細(xì)胞膜受體結(jié)合誘導(dǎo)生成第二信使，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)。固醇類甾體激素一般直接通過膜進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體結(jié)合，然后進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮其作用。

【關(guān)鍵詞】環(huán)磷酸腺苷cAMP信使含氮類激素甾體激素

【中圖分類號】R284.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1005-0019（2015）01-0272-01

一、cAMP的分子作用機(jī)制

激素是一類微量的化學(xué)信息分子，由機(jī)體內(nèi)一部分細(xì)胞產(chǎn)生，通過擴(kuò)散、體液運(yùn)送至另外一部分細(xì)胞，并起到代謝調(diào)節(jié)控制的作用。因此，被稱為“第一信使”。而環(huán)腺苷酸（cAMP）是在細(xì)胞受到胞外化學(xué)信息分子刺激，如激素分子或神經(jīng)遞質(zhì)分子并與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合形成復(fù)合體，然后激活細(xì)胞膜上G蛋白，被激活的Gs-蛋白再激活細(xì)胞內(nèi)膜上的腺苷酸環(huán)化酶（AC），催化ATP脫去兩個(gè)磷酸分子，再經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)生成cAMP。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中cAMP合成增多時(shí)，又激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的其他蛋白酶而發(fā)揮作用。因此，cAMP被稱為“第二信使”。

cAMP廣泛而微量地分布于生物體細(xì)胞中，屬于信號傳導(dǎo)的第二信使。cAMP作為第二信使，通過激活激酶A（PKA——proteinkinaseA）（cAMP依賴性蛋白激酶），使靶細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白酶磷酸化而被激活，從而調(diào)節(jié)控制細(xì)胞生物化學(xué)反應(yīng)速率。cAMP最終又被磷酸二酯酶（PDE）水解成5-AMP而失活。cAMP在細(xì)胞內(nèi)合成和分解過程都依賴Mg2+的存在。AC和PDE以兩個(gè)不同的方向調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，從而影響細(xì)胞、組織、器官的功能。當(dāng)腺苷酸環(huán)化酶AC的活性升高時(shí)，cAMP濃度升高；當(dāng)磷酸二酯酶PDE濃度增高時(shí)，cAMP濃度降低。PDE對cAMP的調(diào)控，不僅取決于PDE的活化、抑制因素，還取決于細(xì)胞內(nèi)PDE的組成以及在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中分布。cAMP不光在神經(jīng)細(xì)胞起作用，體內(nèi)很多細(xì)胞的信號傳導(dǎo)都以此作為調(diào)控機(jī)制。

二、cAMP對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用

cAMP是一種基因表達(dá)調(diào)控的重要物質(zhì)。在原核生物中cAMP被認(rèn)為是直接活化RNA聚合酶以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，即通過該酶的6因子的磷酸化來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)InRNA轉(zhuǎn)錄。近年來的研究表明，真核細(xì)胞中cAMP的作用與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)有關(guān)。Montndny等發(fā)現(xiàn)許多cAMP誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的真核基因的啟動子周圍多含有一致或近乎一致的8個(gè)堿基對的回文序列5-TGACGTCA-3，并命名為cAMP反應(yīng)序列（cAM-responsi、ele。nt，CRE），是這些基因識別cAMP信號的重要部位。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)cAMP誘導(dǎo)的靶基因表達(dá)還需要PKA的激活。cAMP水平增高激活PKA，PKA又可能通過使某些特異的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行磷酸化，介導(dǎo)cAMP引起的基因表達(dá)。許多試驗(yàn)表明，PKA可使組蛋白磷酸化，磷酸化的組蛋白由于帶電狀態(tài)及構(gòu)象的改變，與DNA結(jié)合松弛而分離，從而解除了組蛋白對這段基因的抑制，使轉(zhuǎn)錄得以進(jìn)行。另有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在體外PKA可使非組蛋白磷酸化，磷酸化的蛋白質(zhì)酸性增強(qiáng)，帶有較多的負(fù)電荷，與帶正電荷的組蛋白有較強(qiáng)的親和力而相互結(jié)合，使組蛋白與DNA分離，解除組蛋白對基因DNA的抑制而進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。

三、cAMP對激素分泌、神經(jīng)遞質(zhì)合成和膜蛋白活性的影響

環(huán)磷酸腺苷cAMP對激素分泌的影響。大量試驗(yàn)表明，一些二級促激素，促進(jìn)次級激素合成過程是通過cAMP途徑調(diào)節(jié)的。促腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合到腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞后，激活A(yù)C，增加cAMP濃度，激活PKA，PKA磷酸化又激活皮質(zhì)酮、醛甾酮的合成酶。在卵巢細(xì)胞中，也有類似的情況，促濾泡激素通過cAMP途徑增加雌二醇、孕酮的合成。cAMP還能誘導(dǎo)GH的釋放，從而促進(jìn)肝臟內(nèi)蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成，并能加強(qiáng)脂肪分解，刺激機(jī)體蛋白質(zhì)的合成。

McAfee首先證明cAMP參與神經(jīng)節(jié)突觸傳遞的調(diào)節(jié)。當(dāng)某些神經(jīng)細(xì)胞興奮時(shí)，突觸前神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)分子，作用于突觸膜上相應(yīng)的受體并激活A(yù)C，在突觸內(nèi)膜合成cAMP，進(jìn)而激活PKA，通過膜蛋白的磷酸化改變膜對離子的通透性，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。神經(jīng)組織內(nèi)含有高水平的cAMP及其代謝調(diào)節(jié)酶。在腦、脊髓、腦脊液和外周神經(jīng)中都有大量cAMP存在。在脊椎動物腦中，cAMP含量最高，是非神經(jīng)組織約高10倍，腺苷酸環(huán)化酶AC和磷酸二酯酶PDE含量也比其他組織高10～20倍。以上說明在神經(jīng)組織中cAMP的合成和分解速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他組織，cAMP在神經(jīng)組織中起重要調(diào)節(jié)作用。

cAMP可促使非神經(jīng)細(xì)胞膜上某些蛋白的磷酸化，使其構(gòu)型發(fā)生改變，從而調(diào)節(jié)膜對一些物質(zhì)的通透性。例如在紅細(xì)胞中，cAMP激活細(xì)胞膜上的蛋白激酶，使膜上的Spectin蛋白磷酸化后，對紅細(xì)胞膜的理化性質(zhì)及紅細(xì)胞的形態(tài)產(chǎn)生極為重要的調(diào)節(jié)作用。在血小板中，cAMP可通過PKA有效地刺激膜上的一種分子量為22000的蛋白磷酸化，并通過對鈣攝入的影響，調(diào)節(jié)血小板聚集、收縮等功能。在心肌細(xì)胞中，cAMP可使心肌細(xì)胞鈣通道發(fā)生磷酸化，使膜對Ca2﹢的通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致Ca2﹢內(nèi)流增加而使心肌收縮力增加，心率加快。在腎臟的試驗(yàn)中證明，加壓素等通過cAMP使細(xì)胞膜物理性質(zhì)改變，增加對水的吸收。

四、cAMP對細(xì)胞代謝和免疫功能的調(diào)節(jié)

cAMP調(diào)節(jié)細(xì)胞的眾多代謝過程是通過調(diào)節(jié)酶的活性來實(shí)現(xiàn)的。在有ATP存在的條件下，PKA可以激活細(xì)胞內(nèi)許多代謝關(guān)鍵酶活性（如脂肪酶）或抑制某些酶的活性（如有活性的糖原合成酶I），最終導(dǎo)致某些代謝反應(yīng)的加速或抑制。1962年Krebs等人研究了cAMP對糖原合成和糖原分解酶系的調(diào)節(jié)。腎上腺素及胰高血糖素等激素可使，cAMP水平升高，激活PKA，PKA進(jìn)而激活糖原磷酸化激酶，使糖原磷酸化酶磷酸化，從而使糖原磷酸化酶從無活性的β構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘摩翗?gòu)型，后者催化糖原分解為1-磷酸-葡萄糖。cAMP水平降低，可通過PKA使糖原合成酶去磷酸化，導(dǎo)致具有活性的糖原合成酶α構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的糖原合成酶β構(gòu)型，從而抑制糖原的合成。cAMP還能激活糖酵解中的一個(gè)關(guān)鍵酶——磷酸果糖激酶，催化6-磷酸果糖生成1，6，-二磷酸果糖。另外，cAMP還能阻止ATP對磷酸果糖的抑制。此外，，cAMP還可通過PKA激活脂肪蛋白激酶，使脂肪水解關(guān)鍵酶——脂肪酸磷酸化而激活，從而促進(jìn)脂肪水解為甘油和游離脂肪酸。脂肪酸被轉(zhuǎn)移到血液中，結(jié)合在血清白蛋白里，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到其他組織中，特別是心臟、肌肉、腎等組織，進(jìn)入脂肪酸β-氧化和三羧酸循環(huán)中，產(chǎn)生能量ATP，為細(xì)胞生化功能提供直接的能源。cAMP還可激活碳酸酐蛋白激酶，后者可使碳酸酐酶磷酸化而激活，催化CO？形成碳酸，碳酸再電離出H+，對調(diào)節(jié)細(xì)胞的酸堿平衡有重要調(diào)節(jié)作用，而且，此過程可使胃酸增多，有利于消化。