運(yùn)動(dòng)療法對(duì)腦缺血后神經(jīng)與血管再生的作用機(jī)制

劉海娟

【摘 要】缺血性腦卒中的病理、生理反應(yīng)都比較復(fù)雜，臨床試驗(yàn)研究表明，只針對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行挽救，不能有效達(dá)到對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用。本文主要分析了運(yùn)動(dòng)療法對(duì)缺血性腦卒后的保護(hù)和治療作用機(jī)制，探討了血管再生的重要性，以期其能成為缺血性腦卒中治療的新途徑。

【關(guān)鍵詞】運(yùn)動(dòng)療法；腦缺血；神經(jīng)再生；血管再生

1 引言

神經(jīng)元是神經(jīng)傳導(dǎo)的基本單位，也是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非常重要的細(xì)胞，如果神經(jīng)元出現(xiàn)死亡，或者發(fā)生功能障礙，都會(huì)對(duì)患者的腦功能產(chǎn)生極大的影響。因此，如何保護(hù)神經(jīng)，是臨床上缺血性腦卒中的主要治療目的。但是，從臨床試驗(yàn)來(lái)看，幾乎所有卒中后神經(jīng)保護(hù)3期臨床試驗(yàn)，都未能證實(shí)單純保護(hù)神經(jīng)元對(duì)患者具有明確的裨益，這表明，只依靠拯救神經(jīng)元是不夠的。還需要進(jìn)一步研究探討新的治療方法。

2 神經(jīng)再生與血管再生

成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在兩個(gè)神經(jīng)再生功能的腦區(qū)：室管膜下（subvenricular zone，SVZ）和海馬齒狀回的顆粒下層（subgramilarzone，SGZ）。缺血性卒中能刺激SVZ和SGZ的神經(jīng)細(xì)胞再生。這些成神經(jīng)細(xì)胞不斷生成直到卒中后4個(gè)月，它們可以發(fā)育成成熟的神經(jīng)元并通過釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)激素和其他因子來(lái)維持神經(jīng)元存活。

血管再生主要通過以下途徑發(fā)揮作用：首先，生長(zhǎng)因子的表達(dá)可提高半暗帶區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的存活；其次，新血管形成有助于清除壞死組織；另外，這種促血管生成狀態(tài)創(chuàng)建了“血管龕”結(jié)構(gòu)，血管龕有助于神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生和遷移。近年來(lái)對(duì)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞等組成的復(fù)合體——NVU成為卒中后病理生理、藥物治療等方面的研究熱點(diǎn)。NVU中神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間通過細(xì)胞-細(xì)胞間信號(hào)、神經(jīng)血管偶聯(lián)等機(jī)制，共同調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，維護(hù)血-腦屏障的穩(wěn)定。腦缺血損傷修復(fù)階段，NVU中多種細(xì)胞之間又通過偶聯(lián)、串話（crosstalk）等方式共同參與神經(jīng)血管的重塑。在NVU中，新生的不成熟的神經(jīng)干/祖細(xì)胞與重構(gòu)的血管密切關(guān)聯(lián)，新生血管促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)過程（神經(jīng)再生和突觸發(fā)生），進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。而神經(jīng)再生也可能促進(jìn)血管再生。

3 運(yùn)動(dòng)療法的作用機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)療法與腦的可塑性和功能重組

Kim等采用功能磁共振成像（functional magenetic resonance imaging，fMRI）研究5例慢性卒中患者，接受強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法（constraint induced movementtherapy，CIMT）治療前后運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的激活情況，所有患者治療后上肢功能都得到了顯著改善，3例患者治療后在損傷對(duì)側(cè)大腦半球主要運(yùn)動(dòng)區(qū)有激活現(xiàn)象，另外2例患者損傷同側(cè)的皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)激活增加。Levy等利用fMRI觀察到，CIMT治療后，病變邊緣可見大量激活區(qū)，而且在病變同側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)，甚至病變對(duì)側(cè)半球都可見到廣泛的激活。這些研究提示CIMT能明顯促進(jìn)腦損傷后的功能重組和神經(jīng)再生。運(yùn)動(dòng)無(wú)論對(duì)于功能性的可塑性，還是結(jié)構(gòu)上的可塑性都是非常重要的。有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后的為期3周的CIMT可使大鼠腦內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell derivedfactor 1，SDF-1）蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)SDF-1能夠通過抑制Rho激酶活性來(lái)促進(jìn)神經(jīng)元軸突延伸。膠質(zhì)細(xì)胞生成的神經(jīng)軸突生長(zhǎng)抑制劑A（neurite outgrowthinhibitor-A，Nogo-A）、髓鞘相關(guān)蛋白、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白等均能抑制受損神經(jīng)元軸突的再生。上述各種物質(zhì)在與Nogo受體結(jié)合后激活Rho激酶而發(fā)揮其抑制作用。注射Nogo信號(hào)下游分子Rho激酶的小分子抑制因子Y27632于脊髓損傷部位可導(dǎo)致類似于Nogo或其受體失活時(shí)觀察到的促再生效應(yīng)。Zhao等發(fā)現(xiàn)CIMT顯著降低梗死周圍皮質(zhì)Nogo-A及RhoA的表達(dá)。

3.2 運(yùn)動(dòng)療法與血管再生

運(yùn)動(dòng)維持和改善腦血流灌注的方式包括側(cè)支循環(huán)的建立和微血管再生。越來(lái)越多的證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可能對(duì)腦血管病、血管性癡呆起到預(yù)防作用。腦缺血前運(yùn)動(dòng)可通過很多機(jī)制誘導(dǎo)腦對(duì)缺血的耐受，包括上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）、刺激血管和神經(jīng)再生等機(jī)制。側(cè)支動(dòng)脈向外生長(zhǎng)所致的“動(dòng)脈生成”也參與到運(yùn)動(dòng)所致的血管生成過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)大鼠齒狀回的神經(jīng)和血管再生。規(guī)范的運(yùn)動(dòng)鍛煉可影響NVU中神經(jīng)和血管再生間的復(fù)雜作用，能增強(qiáng)腦神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)的功能。

有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)療法能減小大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠腦缺血后的梗死體積，降低其神經(jīng)功能缺損程度，減輕腦損傷。并且，這與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxidesynthase，eNOS）表達(dá)增加、一氧化氮依賴的血管舒張及局部腦血流量增加有關(guān)。大鼠卒中后運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)血管再生和改善長(zhǎng)期的神經(jīng)功能預(yù)后，而且抑制內(nèi)皮的NOS或血管生成效應(yīng)會(huì)消除運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)神經(jīng)修復(fù)的有益作用。運(yùn)動(dòng)療法還能通過降低大鼠細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表達(dá)導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）過表達(dá)來(lái)抑制炎癥損傷。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，通過大量研究表明，EPCs、VEGF、BDNF等的表達(dá)，可能會(huì)從細(xì)胞分子水平闡明腦缺血后血管再生的相關(guān)機(jī)制。腦缺血損傷是解剖結(jié)構(gòu)上的，而其功能恢復(fù)卻可通過運(yùn)動(dòng)鍛煉重新獲得。運(yùn)動(dòng)療法通過刺激卒中后修復(fù)機(jī)制，可以促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的激活、血管再生、神經(jīng)軸突的再生，有可能達(dá)到治療缺血性腦損傷的目的，而且不受時(shí)間、地點(diǎn)限制。但是，各種細(xì)胞因子之間具體的誘導(dǎo)過程，及哪些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)傳導(dǎo)途徑參與神經(jīng)功能恢復(fù)，還有待于進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]唐強(qiáng)，葛騰，朱路文.腦缺血后神經(jīng)血管單元保護(hù)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2014，10：991-994.

[2]翟志永，聶瑩雪，趙傳勝，等.強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法對(duì)大鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)修復(fù)及Rho激酶表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，37：295-298.