重癥急性胰腺炎診療進(jìn)展

黃典棟

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是累及胰腺和全身其它器官的臨床危重癥，具有發(fā)病急，進(jìn)展快，并發(fā)癥多及病程長(zhǎng)的特點(diǎn)。病死率高達(dá)約20%～40%。胰腺組織壞死繼發(fā)感染及多臟器功能衰竭是SAP患者主要死亡原因。

1.發(fā)病機(jī)制

是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。

2.臨床分級(jí)

2.1 輕度AP（mild acute pancreatitis，AP） 具備的臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變，不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥，通常在1-2周內(nèi)恢復(fù)，病死率極低。

2.2 中度 AP（ acute pancreatitis，MSAP） 具備AP的臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變，伴有一過性的器官功能衰竭（48h內(nèi)可自行恢復(fù)），或伴有局部或全身并發(fā)癥而不存在持續(xù)性的器官功能衰竭（48h內(nèi)不能自行恢復(fù)）對(duì)于有重癥傾向的 AP患者，要定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生命體征并持續(xù)評(píng)估。

2.3 重度AP（ acute pancreatitis，AP） 具備 AP 的臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變，須伴有持續(xù)的器官功能衰竭（持續(xù)48h以上！不能自行恢復(fù)的呼吸系統(tǒng)！心血管或腎臟功能衰竭，可累及一個(gè)或多個(gè)器官）SAP病死率較高，為36%--50%如后期合并感染則病死率更高。

3.診斷與鑒別診斷

依據(jù)病史、體征及輔助檢查，急性胰腺炎診斷多無因難，但需注意其類型。輕型預(yù)后良好，重型治療難度大。Ransons 11項(xiàng)指標(biāo)可幫助分型及判斷預(yù)后，其中前5項(xiàng)為入院時(shí)查，后6項(xiàng)為住院48小時(shí)內(nèi)查，陽性結(jié)果3項(xiàng)以內(nèi)為輕型，≥3項(xiàng)為重型。

附：Ranson指標(biāo)：

1.年齡在55歲以上。

2.血糖（BS）11μmol/L以上。

3.白細(xì)胞（WBC）16×109/L以上。

4.乳酸脫氫酶（LDH）700U/dl以上。

5.谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）250U（FranKel法）以上。

6.紅細(xì)胞壓積（Ht）下降10%。

7.血清鈣（Ca++）小于2mmo1/L。

8.堿儲(chǔ)備（BE）小于-4mmo1/L。

9.尿素氮（BUN）上升1.8mmo1/L以上。

10.氧分壓（PaO?z）小于8kPa。

11.體液丟失大于6L。

鑒別診斷的疾病主要有急性膽管炎、急性上消化道穿孔，絞窄性腸梗阻等。

4.治療

近百年來，隨著對(duì)急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制、病理生理等認(rèn)識(shí)的逐步深入，目前急性胰腺炎尤其重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的發(fā)病早期治療模式通常以液體復(fù)蘇、臟器功能支持等保守治療為主。

4.1 早期液體復(fù)蘇

重癥急性胰腺炎發(fā)病早期，因大量炎性介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致全身毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，大量血漿蛋白和水分從血管中漏出，臨床表現(xiàn)為血液濃縮，有效循環(huán)血量不足，其將促進(jìn)全身器官功能損害的發(fā)生。我們前期的研究顯示，SAP早期器官功能不全持續(xù)時(shí)間對(duì)預(yù)后有重要影響，器官功能不全持續(xù) 3 d 以上是預(yù)示 SAP 病人死亡的重要危險(xiǎn)因素[3]。早期液體治療在重癥急性胰腺炎的作用已經(jīng)確認(rèn)，且目前多已認(rèn)可限制性復(fù)蘇的治療方案，但復(fù)蘇目標(biāo)仍不一致。我們認(rèn)為，SAP急性反應(yīng)期器官組織低灌注的發(fā)生機(jī)制與感染性休克相似。2004年，拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)提出感染性休克的早期目標(biāo)治療（early goal-directed therapy，EGDT）方案，要求在 6 h 內(nèi)：（1）平均動(dòng)脈壓>65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（2）中心靜脈壓8～12 mmHg；（3）尿量>0.5 mL（/kg·h）；（4）中心靜脈血氧飽和度>70%。我們對(duì)80例SAP病人的研究顯示，EGDT治療雖不能顯著降低病人的胰周感染率和病死率，但能顯著改善病人的器官功能。全國(guó)多中心研究也顯示EGDT治療有助于減輕液體扣押、降低腹腔內(nèi)壓和APACHEⅡ評(píng)分、保護(hù)器官功能[4]。對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)的薈萃分析的結(jié)果顯示，早期液體復(fù)蘇顯著降低SAP病人APACHEⅡ評(píng)分，減少感染性并發(fā)癥及死亡的發(fā)生。不管采用何種復(fù)蘇目標(biāo)，最終目的是在不顯著增加腹腔內(nèi)壓和肺毛細(xì)血管滲漏的前提下，保證胰腺的充分灌注。

4.2 預(yù)防性抗生素應(yīng)用

感染是SAP病人后期死亡的主要原因，在SAP自然病程中發(fā)生感染者高達(dá) 40%～70%，約有80%的急性胰腺炎死亡病例與感染并發(fā)癥有關(guān)。SAP繼發(fā)感染多源于腸道，部位以胰腺局部感染多見，約占所有感染病例的35.3%56.7%，而胰腺外感染中，以肺部感染最為常見[5]。SAP預(yù)防性應(yīng)用抗生素充滿爭(zhēng)議。近20年來，有多篇關(guān)于此話題的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果發(fā)表，總結(jié)其中文獻(xiàn)亦獲得超過10篇的薈萃分析結(jié)果，但至今未獲得一致的結(jié)論，各國(guó)指南對(duì)此也無一致的推薦意見。國(guó)內(nèi)普遍存在抗生素濫用的問題，鮮有設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟±龑?duì)照研究結(jié)果。為進(jìn)一步探討SAP中預(yù)防性抗生素應(yīng)用的意義，我們總結(jié)現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)預(yù)防使用抗生素不能降低急性重癥胰腺炎病人的胰腺（或胰周）感染發(fā)生率（OR 0.67，95% CI：0.43～1.02，P=0.06）、手 術(shù) 率（OR 0.90，95% CI：0.60～1.36，P=0.63）和 病 死 率（OR 0.69，95% CI：0.41～1.15，P=0.16），但能顯著降低胰腺外感染的發(fā)生率（OR0.48，95%CI 0.31～0.74，P=0.001）[6]，其原因尚不清楚。我們的研究發(fā)現(xiàn)，腸道屏障功能在預(yù)防SAP感染過程中有著至關(guān)重要的作用，預(yù)防性應(yīng)用抗生素可能導(dǎo)致腸屏障功能的進(jìn)一步破壞，腸道菌群紊亂及真菌感染的增加?？偨Y(jié)我院1993-2003年85例SAP合并感染的臨床資料，43例真菌感染者多器官功能不全的發(fā)生率（88.4% vs.66.7%，P=0.015）及病死率（44.2% vs.21.4%，P=0.024）均高于細(xì)菌感染者，可能抵消了胰腺外感染降低帶來的益處。臨床上，我們對(duì)不伴有膽道感染的輕型胰腺炎及其他類型的輕型胰腺炎不使用抗生素，而對(duì)SAP病人則常規(guī)預(yù)防性使用。

4.3 血液濾過治療

血液濾過（hemofiltration，HF）能通過對(duì)流作用去除過多的炎性細(xì)胞因子，減輕全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS），降低多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生率。1991 年Blinzler首先報(bào)道血液濾過用于治療SAP。HF方案主要分為持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hen-mofiltration，CVVH）和短時(shí)靜脈-靜脈血液濾過（short ve-no-venous henmofiltration，SVVH）。目前以高通量CVVH常用，其主要指征為：（1）SAP合并MODS；（2）高血脂性SAP；（3）SAP并發(fā)急性腎功能障礙；（4）SAP合并嚴(yán)重水電酸堿平衡紊亂[7]。從目前報(bào)告的文獻(xiàn)來看，HF在我國(guó)南方地區(qū)應(yīng)用更加普遍，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院均有大宗病例報(bào)道[8-9]?，F(xiàn)有的結(jié)論均認(rèn)為，HF能顯著改善病人生命體征，降低MODS發(fā)生率，甚至降低胰腺感染和死亡風(fēng)險(xiǎn)。北京地區(qū)中日友好醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示CVVH顯著降低了SAP病人APACHEⅡ評(píng)分、血清淀粉酶、TNF-α及IL-6水平[10]。目前，國(guó)外鮮有HF治療SAP的文獻(xiàn)，此部分可作為我國(guó)學(xué)者對(duì)SAP治療的重要貢獻(xiàn)。

4.4 微創(chuàng)外科處理對(duì)SAP外科處理的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷“早期手術(shù)——保守——擴(kuò)大手術(shù)——縮小手術(shù)——以微創(chuàng)治療為先導(dǎo)的綜合治療”的轉(zhuǎn)變。在微創(chuàng)治療蓬勃發(fā)展的時(shí)代，開放手術(shù)時(shí)期

的“3D”策略，即延期手術(shù)（delay）、引流（drain）和清（debride）仍然適用。Besselink等[11]對(duì)83例AP感染病人的研究顯示，手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)病人預(yù)后有重要影響，發(fā)病14 d內(nèi)、15～29 d、30 d

以上手術(shù)病人病死率分別為8%、45%、75%，本組病人的平

均手術(shù)時(shí)間為發(fā)病后28d。Cheung等[12]對(duì)26例SAP研究也

發(fā)現(xiàn)，早期手術(shù)病人病死率顯著高于延期手術(shù)者（62.5%vs.11.1%，P=0.014）。對(duì)11項(xiàng)研究共1136例病人的研究發(fā)現(xiàn)，總體的病死率為25%，手術(shù)時(shí)間為發(fā)病后25d，病人死亡與手術(shù)時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)[11]。目前，多數(shù)觀點(diǎn)傾向于認(rèn)可手術(shù)盡量在發(fā)病4周后進(jìn)行。充分引流是SAP繼發(fā)感染外科治療的核心所在，合理、通暢的引流對(duì)SAP治療成功與否至關(guān)重要。SAP外科引流應(yīng)遵循微創(chuàng)、簡(jiǎn)單、有效的原則，在正確把握引流時(shí)機(jī)的基礎(chǔ)上，選擇創(chuàng)傷小、易于獲得、便于管理且能保證引流效果的 方 式[13]。經(jīng) 皮 穿 刺 置 管 引 流（percutaneous catheterdrainage，PCD）與內(nèi)鏡引流是目前常用的引流方式。最近對(duì)384例病人的薈萃分析顯示，55.7%的病人經(jīng)PCD治療可

避免手術(shù)，并發(fā)癥發(fā)生率及病死率分別為21.2%及17.4%[14]。

內(nèi)鏡引流包括經(jīng)消化道壁及經(jīng)十二指腸乳頭引流，前者治

療成功率為80%～90%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%～15%，復(fù)發(fā)率為0～30%，加入內(nèi)鏡下超聲后，治療成功率可提高至90%以上，并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率降低至10%左右；后者治療成功率為50%～100%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%～15%，復(fù)發(fā)率為10%～20%。

SAP的微創(chuàng)外科治療主要包括腹腔鏡、內(nèi)窺鏡、腎鏡等。腹腔鏡治療經(jīng)腹腔和腹膜后兩種入路。經(jīng)腹腹腔鏡行胰腺/胰周壞死組織清創(chuàng)，術(shù)中需打開胃結(jié)腸韌帶，有使位于腹膜后的感染物進(jìn)入腹膜腔的危險(xiǎn)。理論上，不是理想的手術(shù)入路與清創(chuàng)選擇。“進(jìn)階式（step-up approach）”治療的觀念提出之后，視頻輔助的腹膜后清創(chuàng)（video-assisted retroperitoneal necrosectomy，VARD）愈 發(fā) 受 到 重 視[15]。VARD治療SAP繼發(fā)感染可以較好的清除壞死組織，由于借助腹膜后入路，使得感染不會(huì)波及腹腔。VARD治療所需的進(jìn)入腹膜后的通道可利用PCD治療建立或重新穿刺獲得。VARD使用的視頻輔助設(shè)備主要包括：后腹腔鏡、內(nèi)鏡及腎鏡。腎鏡操作僅有一個(gè)平行視野的操作孔，因此操作上較為不便，出血不易控制。后腹腔鏡操作無需離斷胰周韌帶和牽開其他臟器，直視下二孔或三孔操作安全性高，術(shù)中可徹底清除壞死組織，出血易處理，可隨意放置引流管。由于不入腹腔，對(duì)腹部臟器干擾小，也不會(huì)造成腹膜后積液與腹腔相通，避免腹腔感染。解放軍總醫(yī)院是開展SAP微創(chuàng)治療較早的單位，后腹腔鏡及腎鏡亦均有應(yīng)用，報(bào)道的9例病人治療成功8例，無死亡病例[16]。一直以來，我們以“進(jìn)階式”的治療策略指導(dǎo)SAP治療，PCD作為SAP繼發(fā)感染的治療首選，多選擇腹膜后路徑到達(dá)液體積聚的區(qū)域，常需多點(diǎn)穿刺已達(dá)到徹底引流的效果，約有1/3的病人可避免手術(shù)治療；對(duì)PCD治療無效者進(jìn)行腹膜后腎鏡、

后腹腔鏡或內(nèi)鏡清創(chuàng)治療，入路通過擴(kuò)張?jiān)璓CD通道獲得；傳統(tǒng)開放手術(shù)作為必要的補(bǔ)充用于微創(chuàng)治療失敗者。需要指出的是，自1992年亞特蘭大分型應(yīng)用于臨床以來，對(duì)急性胰腺炎及并發(fā)癥的定義鮮有修訂，但不同領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)其理解的差異導(dǎo)致臨床應(yīng)用的一定困難。2007年，急性胰腺炎分類工作組（Acute Pancreatitis Classification Working Group）更新了急性胰腺炎及其相關(guān)并發(fā)癥的概念。在新定義下，SAP繼發(fā)感染有4種情況：（1）感染性急性胰周液體積聚（acute peripancreatic fluid collections，APF-Cs）、（2）感染性急性壞死后胰腺/胰周液體積聚（acutepost-necrotic pancreatic/peripancreatic fluid collections，AP-

NPFCs）、（3）感染性假性囊腫（pancreatic pseudocysts，PPs）、（4）感染性邊界清楚的胰腺壞死（walled-off pancreatic ne-crosis，WOPN），發(fā)病是否大于4周是前、后兩者的區(qū)分要點(diǎn)。我們總結(jié)過去1年60例急性胰腺炎病人資料，胰周液體積聚的發(fā)生率約為55%，其中自行吸收的病人占60.7%，15.4%的病人出現(xiàn)了并發(fā)癥。46例水腫型急性胰腺炎病人，未發(fā)生感染性APFCs，1例PPs病人發(fā)生感染；14例壞死性胰腺炎中，分別出現(xiàn)2例感染性APNPFCs和3例感染性WOPN。新定義是否能更好的指導(dǎo)SAP的治療、預(yù)測(cè)病人預(yù)后有待于臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步檢驗(yàn)。

過去10年，SAP治療經(jīng)歷了一些重要變革，包括早期液體復(fù)蘇、預(yù)防性抗生素應(yīng)用、血液濾過在內(nèi)的部分治療手段的作用得到闡明。但不可否認(rèn)，SAP診治經(jīng)歷一個(gè)多世紀(jì)的沿革已進(jìn)入一個(gè)相對(duì)瓶頸的時(shí)期。近10年來，從總體治療的效果來看，治療手段日新月異并沒有帶來臨床結(jié)局的顯著改善。SAP仍是一個(gè)高并發(fā)癥及致死性的疾病。未來，治療效果的突破寄希望于對(duì)SAP轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)一步深入[17]。從發(fā)表文章的情況看，北京地區(qū)醫(yī)院能夠緊跟SAP的研究熱點(diǎn)，并很好的參與了SAP診治的臨床研工作，北京地區(qū)對(duì)SAP的診治現(xiàn)狀基本可代表目前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及治療水平；另一方面，北京地區(qū)醫(yī)院文章數(shù)量及病例數(shù)偏少，可能與北京地區(qū)三級(jí)醫(yī)院數(shù)量多、病人分散有關(guān)。為提高研究水平，北京地區(qū)醫(yī)院應(yīng)多聯(lián)合開展多中心的臨床試驗(yàn)。

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