姜黃素在治療神經(jīng)退行性疾病方面的實驗研究及探討

羅華兵

摘要：目的：探討姜黃素在治療神經(jīng)退行性疾病方面的研究進(jìn)展。方法：總結(jié)姜黃素在神經(jīng)退行性疾病不同實驗?zāi)Ｐ椭械淖饔茫⒒?010例老年癡呆亞洲人的一個大群體調(diào)查進(jìn)行了姜黃素效果的流行病學(xué)研究。結(jié)論：姜黃素能幫助幾種神經(jīng)退行性疾病和其它衰老相關(guān)疾病明顯改善健康狀態(tài)，可能成為神經(jīng)退行性疾病營養(yǎng)干預(yù)的候選藥物。

姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分，為橙黃色結(jié)晶粉末，味稍苦。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以防止體外和細(xì)胞培養(yǎng)中Aβ聚集物的形成[1]，說明姜黃素可以改變動物模型和潛伏期病人體內(nèi)蛋白聚集的影響。姜黃素在以形成聚集的纖維蛋白沉積為特征的特殊類型疾病中起有利作用。接下來我們將總結(jié)姜黃素在神經(jīng)退行性疾病不同實驗?zāi)Ｐ椭械淖饔茫茰y在不久的將來該領(lǐng)域的發(fā)展方向并重點介紹在嚙齒類動物模型實驗和人類臨床實驗中對姜黃素的研究進(jìn)展。

1.神經(jīng)退行性疾病及其機制特征

1.1帕金森?。≒arkinsons disease，PD）

PD以運動徐緩，震顫，強直，癡呆和抑郁為主要特征。在分子水平上，運動障礙與黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)病理性球狀包涵體，又稱Lewy小體有關(guān)，同時伴有黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的丟失。PD的發(fā)病機制還不是很清楚。但是，衰老過程中紋狀體神經(jīng)元的丟失可能引發(fā)或者促進(jìn)疾病的發(fā)展。環(huán)境毒素，興奮性毒素，氧化應(yīng)激或者a-syncline基因的突變都可加快病理進(jìn)程。因為黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的缺失，紋狀體膽堿能神經(jīng)元的功能去抑制，導(dǎo)致膽堿能/多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)。多巴胺（Dopamine， DA）不能透過血腦屏障，藥理學(xué)治療PD主要致力于發(fā)展可以增強腦內(nèi)多巴胺能作用或者降低膽堿能活性的藥物。

1.2阿爾茨海默??？（Alzheimer disease，AD）

AD是神經(jīng)退行性疾病，最初以短期記憶丟失和認(rèn)知障礙為特征，最終發(fā)展為癡呆。這種疾病與特殊的腦病變有關(guān)，包括神經(jīng)纖維堆積和老年斑（β-淀粉狀蛋白，A-β）產(chǎn)生。老年斑中聚集的Aβ有一個β折疊二級結(jié)構(gòu)并形成纖維絲。AD進(jìn)展過程中大量神經(jīng)細(xì)胞丟失（在基底前腦，海馬和相關(guān)大腦皮質(zhì)）。在分子水平，這些神經(jīng)元的丟失和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性下降有關(guān)，最后導(dǎo)致ACh水平的明顯降低。現(xiàn)在沒有藥物可以抑制這種神經(jīng)退化。目前，針對AD的潛在抗淀粉樣沉積治療措施主要集中于淀粉樣蛋白級聯(lián)理論，例如抗體疫苗或金屬絡(luò)合劑治療[2， 3]。

1.3亨廷頓病（huntington，HD）

HD是Htt基因常染色體顯性突變引起的神經(jīng)退行性疾病。蛋白聚集的改變影響肌肉協(xié)調(diào)，導(dǎo)致異常的不隨意運動，如舞蹈病，還有認(rèn)知和精神疾病。丁苯那嗪，囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2（VMT2）可以促進(jìn)多巴胺降解，用來治療HD舞蹈病，但對HD本身無療效。

目前治療PD，AD和HD的藥物除了改善癥狀，并沒有神經(jīng)保護(hù)的作用或者改善病程的能力，甚至對癥狀的緩解也是暫時的[4]。另外，所有的這些化合物具有高毒性并可引起嚴(yán)重的副作用（惡心，胃痙攣，頭暈，嗜睡，失眠，頭痛，腹瀉，口干，瞳孔散大，更嚴(yán)重的譫妄，抑郁或者出現(xiàn)幻覺）。那么尋求療效好而副作用少的藥物成為現(xiàn)在研究的熱點。

2.姜黃素的嚙齒類動物實驗

2.1姜黃素對AD的作用

幾個嚙齒類動物實驗檢測到姜黃素可降低氧化應(yīng)激再生；能減少微珠蛋白、突觸蛋白和突觸后信號丟失，亦能減少大鼠腦室內(nèi)Aβ肽侵入導(dǎo)致的Aβ沉積物。Lim等對Aβ過表達(dá)的模型小鼠進(jìn)行高劑量（500ppm）和低劑量（160ppm）姜黃素飼養(yǎng)6個月后檢測發(fā)現(xiàn)這兩個劑量都顯著降低蛋白氧化劑和促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1b的水平，它們通常在這些小鼠腦內(nèi)呈現(xiàn)升高趨勢。低劑量姜黃素減弱Aβ的過表達(dá)，降低氧化應(yīng)激損傷，也可減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白的水平[5]。另外在一個姜黃素靜脈給藥治療Aβ過表達(dá)小鼠的試驗中出現(xiàn)一些包括斑塊的降解和損傷性神經(jīng)炎的減少的有利現(xiàn)象。另外姜黃素還可以減弱昆明鼠Alcl3和D-半乳糖誘導(dǎo)的記憶缺失現(xiàn)象。

2.2姜黃素對PD的作用

大量數(shù)據(jù)說明了姜黃素有逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行和改變AD相關(guān)的認(rèn)知缺陷的潛能，當(dāng)然也有數(shù)據(jù)顯示姜黃素可具有抵抗PD中神經(jīng)退行性的保護(hù)效應(yīng)。幾個研究也發(fā)現(xiàn)姜黃素在嚙齒類動物中有神經(jīng)保護(hù)潛能可抵抗MPTP-和6-OHDA誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的退化[6]。在這些調(diào)查中，口服和靜脈給予姜黃素可通過一系列機制抑制凋亡和誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞活性來調(diào)節(jié)6-OHDA導(dǎo)致的嚙齒類多巴胺能神經(jīng)元損傷。飲食，靜脈和腹膜內(nèi)姜黃素給藥可逆轉(zhuǎn)MPTP誘導(dǎo)的嚙齒類多巴胺能神經(jīng)毒性。在這些實驗中，姜黃素可以降低氧化應(yīng)激，抑制B型單胺氧化酶的活性，減弱凋亡，抑制蛋白硝化作用，升高谷胱甘肽水平，減少MPTP影響誘導(dǎo)的線粒體復(fù)合體1的活化[7]。

3.姜黃素的臨床試驗

近來基于1010例老年癡呆亞洲人的一個大群體調(diào)查進(jìn)行了姜黃素效果的流行病學(xué)研究。在這個研究中時?；蝾l繁使用咖喱粉的受試者認(rèn)知功能強于很少或者從不食用咖喱粉者。另外兩個獨立的臨床試驗證明了姜黃素的治療作用。一個是香港AD病人中實施的為期6個月，利用隨機法，安慰劑對照，雙盲的姜黃素治療效果研究[8]。在這項測試中，34名受試者開始試驗，27名完成。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的血清水平在進(jìn)食后1.5小時達(dá)到最大250nM，進(jìn)水后4h達(dá)到最大270nM。未測出姜黃素的相對保護(hù)作用可能是因為安慰劑組認(rèn)知減退缺失。但是，和安慰劑對照組相比，姜黃素可升高血漿中維生素E水平和增加血清Ab40，說明姜黃素可以分解腦中Aβ沉積物，釋放Aβ進(jìn)入再循環(huán)和清除。第二個臨床試驗是對輕至中度AD病人的二期雙盲研究[9]，在美國CA實施，每個患者接受為期6個月每日2-10mg姜黃素的治療。但未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能和血漿及CSF中Aβ，總tau和磷酸化tau水平變化的顯著改變。

雖然目前部分臨床實驗結(jié)果令人失望，但完全否定姜黃素在AD或PD中的作用還為時過早。另外也需要更多病例更長治療周期的實驗來改進(jìn)臨床條件，延緩病程發(fā)展，改善疾病進(jìn)程。

4.結(jié)論和展望

衰老是人類多種疾病的一個主要危險因素，可以延緩衰老的化合物廣受歡迎，因為它們有治療衰老相關(guān)疾病的潛能。姜黃素是一個典型代表，因為其在體外實驗中的多重有益功效已有報道。另外有很多證據(jù)表明姜黃素能幫助幾種神經(jīng)退行性疾病和其它衰老相關(guān)疾病明顯改善健康狀態(tài)。

當(dāng)前可利用的治療神經(jīng)退行性疾病的大部分藥物手段都表現(xiàn)為功效小和多重副作用，那么利用姜黃素這種無害且低廉的化合物進(jìn)行飲食干預(yù)可能成為一個治療這種疾病的主要途徑。利用姜黃素進(jìn)行飲食干預(yù)的主要限制是它生物利用率有限。可以對姜黃素進(jìn)行化學(xué)修飾，將其與親脂化合物相連或者同時服用能促進(jìn)姜黃素吸收的化合物。當(dāng)然，更多的實驗需要探究這種化合物在長效營養(yǎng)制品中的效用以及姜黃素確實對人類無害，這些可以促進(jìn)對姜黃素在幾種神經(jīng)退行性疾病發(fā)病和進(jìn)程中作用的更多研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]張莉莉， et al.，？姜黃素對阿爾茨海默病中Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性保護(hù)作用的研究進(jìn)展.？亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥， 2012（08）： p. 199-201.

[2]Hamaguchi， T.， et al.， Phenolic Compounds Prevent Alzheimer's Pathology through Different Effects on the Amyloid-beta Aggregation Pathway. American Journal of Pathology， 2009.？175（6）： p. 2557-2565.

[3]Strong， R.， et al.， Evaluation of resveratrol， green tea extract， curcumin， oxaloacetic acid， and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci， 2013.？68（1）： p. 6-16.

[4]Hickey， M.A.， et al.， Improvement of neuropathology and transcriptional deficits in CAG 140 knock-in mice supports a beneficial effect of dietary curcumin in Huntington's disease. Mol Neurodegener， 2012.？7： p. 12.

[5]Rajeswari， A.， Curcumin protects mouse brain from oxidative stress caused by1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine. [J].？？Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2006.？10（4）： p. 157-61.

[6]Rajeswari， A. and M. Sabesan， Inhibition of monoamine oxidase-B by the polyphenolic compound， curcumin and its metabolite tetrahydrocurcumin， in a model of Parkinson's disease induced by MPTP neurodegeneration in mice. Inflammopharmacology， 2008.？16（2）： p. 96-9.

[7]Mythri， R.B.， et al.， Glutamoyl diester of the dietary polyphenol curcumin offers improved protection against peroxynitrite-mediated nitrosative stress and damage of brain mitochondria in vitro： implications for Parkinson's disease. Mol Cell Biochem， 2011.？347（1-2）： p. 135-43.

[8]Baum， L.， et al.， Six-month randomized， placebo-controlled， double-blind， pilot clinical trial of curcumin in patients with Alzheimer disease. J Clin Psychopharmacol， 2008.？28（1）： p. 110-3.

[9]Ringman， J.M.， et al.， Biochemical markers in persons with preclinical familial Alzheimer disease. Neurology， 2008.？1（2）： p. 85-92.