雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對(duì)肝損傷的防護(hù)作用

李冰 李東良 張志強(qiáng) 汪曉 陳豐穗 張世安

·臨床與基礎(chǔ)研究·

雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對(duì)肝損傷的防護(hù)作用

李冰 李東良 張志強(qiáng) 汪曉 陳豐穗 張世安

目的 探討雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對(duì)肝損傷的防護(hù)作用。方法 選擇符合入組標(biāo)準(zhǔn)，首次行腎移植術(shù)后4W以上肝功能異常，且采取以他克莫司（FK506）為主抗排斥反應(yīng)治療的患者共20例。隨機(jī)分為兩組，每組各10例，均采用常規(guī)FK506、霉酚酸酯、潑尼松聯(lián)合抗排斥反應(yīng)治療。雙環(huán)醇治療組在上述免疫抑制劑的基礎(chǔ)上加雙環(huán)醇25mg，3次/d口服；對(duì)照組加多烯磷脂酰膽堿膠囊456mg，3次/d口服；兩組其他用藥大致相同。分別于治療前和治療后14d清晨空腹采血，分別檢測(cè)患者在治療前后的FK506血藥濃度和肝腎功能，記錄FK506的用量。結(jié)果 腎移植患者中加服雙環(huán)醇，在治療劑量范圍內(nèi)對(duì)患者的FK506血藥濃度無(wú)明顯影響（與治療前比較t=0.55，P=0.59；與對(duì)照組比較t=1.68，P=0.11）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能異常的腎移植患者，加服藥物雙環(huán)醇14d后ALT有明顯下降（與對(duì)照組比較t=6.025，P=0.000；與治療前比較t=9.55，P=0.000）。結(jié)論 治療劑量的雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者FK506血藥濃度無(wú)明顯影響，但是保肝降酶作用較顯著，對(duì)腎移植術(shù)后FK506血藥濃度正常的肝功能異常的患者使用較安全有效。

腎移植；雙環(huán)醇；他克莫司；藥物相互作用；血藥濃度

腎移植是目前慢性腎功能衰竭患者最有效的治療手段。由于異體移植器官存在排異反應(yīng)，移植受者術(shù)后必須長(zhǎng)期接受免疫抑制治療。他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是目前器官移植術(shù)后，最常用的一種免疫抑制劑，但在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用過(guò)程中，尤其是與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，有一些患者會(huì)出現(xiàn)包括肝損傷在內(nèi)的各種不良反應(yīng)或毒副作用，并且FK506價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)給患者帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。因此，近年來(lái)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的學(xué)者不斷研究和探索減少免疫抑制劑用量和減輕其對(duì)人體不良影響及毒副作用的策略和方法。有報(bào)道，以五味子甲素為主要成分的五酯膠囊有顯著提高FK506血藥濃度的作用［2，3］。目前臨床最常用的抗炎保肝藥物雙環(huán)醇是一種人工合成的五味子丙素中間體，其對(duì)FK506血藥濃度的影響尚不明確。本研究以腎移植患者為研究對(duì)象，探討雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者FK506血藥濃度的影響及對(duì)肝損傷的防護(hù)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選擇2012年3月至2013年3月在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院首次腎移植術(shù)后4W以上，采取以FK506為主的免疫抑制治療出現(xiàn)肝功能異常的腎移植患者20例，男性12例，女性8例，平均年齡39.35±9.51歲。試驗(yàn)排除了觀察期間有FK506劑量調(diào)整者，服用有確切證據(jù)提示影響FK506濃度藥物者（如紅霉素、氯霉素、酮康唑、利托那韋、地爾硫卓、利福平、苯妥英鈉等），肝功能?chē)?yán)重受損者（TBil≥1.5ULN，ALT≥3ULN）以及合并肝炎病毒感染及其他并發(fā)癥的患者。

二、分組處理

將腎移植術(shù)后出現(xiàn)肝功能異常的20例患者，隨機(jī)分為2組，即對(duì)照組和免疫抑制劑加雙環(huán)醇組。兩組患者均采用FK506、霉酚酸酯、潑尼松聯(lián)合抗排斥反應(yīng)治療，對(duì)照組加多烯磷脂酰膽堿456mg，3次/d口服保肝治療，免疫抑制劑加雙環(huán)醇組，在上述免疫抑制劑的基礎(chǔ)上加雙環(huán)醇25mg，3次/d口服，兩組患者其他用藥大致相同。

三、血藥采集及血藥濃度檢測(cè)

兩組患者分別于治療前和治療后14d清晨空腹采血4mL，檢測(cè)患者治療前后的FK506血藥濃度和患者的肝腎功能。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以-x±s表示，兩組之間及治療前后差異應(yīng)用t檢驗(yàn)分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者血液FK506濃度的影響

治療前基線水平兩組患者FK506劑量無(wú)明顯差異（t=0.54，P=0.60）。治療期間FK506劑量保持不變，加服雙環(huán)醇的患者FK506血藥濃度無(wú)明顯變化，無(wú)論是治療前后對(duì)比，還是與未加雙環(huán)醇對(duì)照組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與治療前比較t=0.55，P=0.59；與對(duì)照組比較t=1.68，P=0.11），表1。

表1 雙環(huán)醇對(duì)器官移植患者血液FK506濃度的影響

二、雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者肝功能的影響

肝功能異常的腎移植患者治療前基線水平ALT、TBil兩組患者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.38，P=0.71）。加服藥物雙環(huán)醇組患者14d后ALT有明顯下降，而對(duì)照組ALT下降不明顯，且加雙環(huán)醇組與對(duì)照組及治療前基線水平相比差異均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與對(duì)照組比較t=6.025，P=0.000；與治療前比較t=9.55，P=0.000）。在膽紅素代謝方面，基線水平及治療后兩組均無(wú)差異，波動(dòng)在正常范圍，表2。

表2 五味子制劑對(duì)器官移植患者肝損傷的治療作用（-x±s）

討論

FK506是目前器官移植后最常用的免疫抑制劑之一，也是現(xiàn)階段療效最佳的免疫抑制藥物，但其口服生物利用度變異較大（5％～90％），平均僅有25％。生物利用度在肝移植患者約為21.8％，腎移植患者約為20.1％，健康自愿者為14.4％～17.4％。藥代動(dòng)力學(xué)為二室模型。腎移植患者單次口服本品后，曲線下面積（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6m維持相對(duì)穩(wěn)定［4］。因而FK506口服劑量相對(duì)較大，既增加了發(fā)生藥物不良反應(yīng)的幾率，又增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該藥主要通過(guò)肝臟藥物代謝酶-細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝及腸道P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）轉(zhuǎn)運(yùn)［5］。因此，能夠影響肝微粒體CYP3A酶活性及P-gp表達(dá)的因素均有可能影響FK506的血藥濃度［7］。

文獻(xiàn)顯示，抗真菌藥物（酮康唑、氟康唑、伏立康唑）、抗菌藥物（紅霉素、克拉霉素）以及鈣離子拮抗劑（地爾硫卓）等肝酶抑制劑均有不同程度地升高FK506血藥濃度的作用；而利福平、糖皮質(zhì)激素等肝酶誘導(dǎo)劑則可能會(huì)使FK506血藥濃度顯著降低［8，9］。臨床上為了減少FK506的用量，不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試使用小分子化合物和天然產(chǎn)物提高FK506的血藥濃度以減少其用量。其中，中藥五味子及其相關(guān)制劑，五酯膠囊及雙環(huán)醇與FK506的相互作用及對(duì)其血藥濃度的影響備受人們關(guān)注，臨床聯(lián)合使用也較為多見(jiàn)。因?yàn)殡p環(huán)醇具有較好的抗炎保肝作用，與FK506聯(lián)合使用，如果能提高FK506血藥濃度，即可減少FK506的用藥量，也能發(fā)揮預(yù)防和治療抗排斥藥物引起肝損傷的作用，將會(huì)成為一種理想的器官移植患者的輔助用藥。目前臨床上已經(jīng)有較多聯(lián)合用藥的嘗試［9］，但是缺乏較系統(tǒng)和深入的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。

在正常成人志愿者試驗(yàn)中，F(xiàn)K506的消除半衰期為（32±10）h，在肝移植患者約為11.7h。故患者器官移植術(shù)后20d測(cè)得的FK506血藥濃度基本可以達(dá)到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平［1］。本研究以腎移植術(shù)后1m以上的患者為研究對(duì)象，觀察了雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者FK506血藥濃度的影響及對(duì)肝損傷的防護(hù)作用，結(jié)果顯示，與五味子丙素結(jié)構(gòu)相似的雙環(huán)醇在治療劑量?jī)?nèi)對(duì)腎移植患者FK506血藥濃度的影響較小，但是保肝降酶作用較好，對(duì)器官移植術(shù)后FK506血藥濃度正?；蜓帩舛绕叩母喂δ墚惓５幕颊呤褂幂^安全可靠，不用擔(dān)心使用保肝藥物對(duì)FK506血藥濃度產(chǎn)生影響，避免出現(xiàn)FK506血藥濃度過(guò)高或過(guò)低給患者帶來(lái)的危害。

由于FK506主要通過(guò)腸黏膜上皮細(xì)胞P-gP轉(zhuǎn)運(yùn)，并主要在肝內(nèi)由CYP3A進(jìn)行代謝失活，只有不到1％的原形藥物從尿糞中排泄［10］。從藥物代謝角度分析，五味子制劑影響FK506血藥濃度的機(jī)制可能主要通過(guò)2個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：一是抑制CYP3A4的活性，使經(jīng)CYP3A4代謝的藥物失活減慢，從而間接提高這些藥物的血藥濃度；二是抑制腸道黏膜上皮細(xì)胞P-gP對(duì)其泵出，從而起到對(duì)FK506的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。扈金萍等［11］研究了雙環(huán)醇對(duì)大鼠CYP450同工酶及Ⅱ相酶的影響，結(jié)果顯示，雙環(huán)醇10μmol/L與正常大鼠肝微粒體體外溫孵后，對(duì)CYP3A，1A2，2E1以及2C同工酶選擇性底物氨苯砜、非那西丁、氯唑沙宗以及奧美拉唑的代謝速率有一定抑制作用，其中對(duì)CYP3A底物抑制最強(qiáng)。因此，雙環(huán)醇可通過(guò)對(duì)CYP3A的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用來(lái)提高FK506的血藥濃度，我們?cè)谇捌趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)高濃度雙環(huán)醇（200mg/kg·d）具有提高大鼠FK506血藥濃度的作用。但是在本研究中，治療劑量的雙環(huán)醇對(duì)腎移植患者FK506血藥濃度并無(wú)產(chǎn)生明顯影響，提示雙環(huán)醇對(duì)CYP3A的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用具有劑量依賴性。器官移植患者大劑量使用雙環(huán)醇時(shí)仍要注意對(duì)FK506血藥濃度的監(jiān)測(cè)，防止因免疫抑制過(guò)強(qiáng)和FK506血藥濃度過(guò)高對(duì)患者帶來(lái)的危害。

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2014-12-08）

（本文編輯：賴榮陶）

福建省社會(huì)發(fā)展重點(diǎn)資助項(xiàng)目（2011Y0043）；南京軍區(qū)醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目（2007534）

350001 福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院肝膽內(nèi)科（李東良，張志強(qiáng)，汪曉，陳豐穗，張世安）；河南省直第三人民醫(yī)院（李冰）

李東良，Email：dongliangli93@163.com