聚丙烯藥包材原輔料總有機(jī)碳的E/L研究

周林璆　宋丹

摘? 要：本文通過提取研究和浸出物研究對(duì)醫(yī)用聚丙烯專用料的總有機(jī)碳（TOC）含量進(jìn)行了分析。提取研究中通過比對(duì)2種不同提取方法的TOC測(cè)試結(jié)果，給出了適合生產(chǎn)企業(yè)的TOC質(zhì)量控制分析方法。浸出物研究模擬藥企0.9%氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝，考察從醫(yī)用聚丙烯專用料塑料包裝中析出的實(shí)際總有機(jī)碳含量。方法對(duì)醫(yī)用包材原輔料的質(zhì)量控制提供了技術(shù)手段。對(duì)研究醫(yī)用聚丙烯藥包材原輔料與藥液相容性有重要參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：聚丙烯藥包材;總有機(jī)碳

1? 前言

直接接觸藥品的包裝材料是構(gòu)成藥品的基本要素，對(duì)藥品質(zhì)量和用藥安全有重要影響。溶出物是指從藥品接觸材料上遷移進(jìn)入藥物制劑的一類物質(zhì)。如果總有機(jī)碳控制在一個(gè)較低的水平，意味著從包裝材料遷移進(jìn)藥液的有機(jī)物、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染處于較好的受控狀態(tài)。藥品包裝材料總有機(jī)碳超標(biāo)，不但影響藥品質(zhì)量，對(duì)人的健康安全也有重要影響。

目前國(guó)內(nèi)沒有聚丙烯藥包材原輔料總有機(jī)碳的研究方法。中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》的化學(xué)性能和生物學(xué)性能中沒有總有機(jī)碳檢測(cè)項(xiàng)目。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)包裝材料溶出物的易氧化物、不揮發(fā)物等進(jìn)行檢測(cè)，但不檢測(cè)總有機(jī)碳含量。歐洲藥典8.0只是對(duì)純化水的總有機(jī)碳進(jìn)行了規(guī)定，對(duì)藥包材原輔料的總有機(jī)碳未做要求。2016年，美國(guó)藥典USP<661>提出對(duì)大包裝注射劑的包裝材料，檢測(cè)浸出液的總有機(jī)碳含量。但也只是針對(duì)醫(yī)用塑料包裝材料，對(duì)原輔料的總有機(jī)碳未做要求。《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》也只針對(duì)直接包裝材料進(jìn)行研究。

提取研究和浸出物研究簡(jiǎn)稱E/L研究，是研究化學(xué)藥品與包裝材料相容性的有效工具。本文對(duì)藥品包裝原輔料的總有機(jī)碳進(jìn)行了提取研究和浸出物研究。在提取研究中，測(cè)試條件采用了較藥企實(shí)際加工工藝更高的溫度和更長(zhǎng)的加熱時(shí)間，制備不同檢驗(yàn)液，對(duì)包裝原輔料的總有機(jī)碳進(jìn)行提取。比對(duì)了2種提取條件下的TOC測(cè)試結(jié)果。浸出物研究模擬藥企0.9%氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝，考察從塑料包裝中析出的實(shí)際總有機(jī)碳含量。

2? 試驗(yàn)部分

2.1? 主要原料與儀器設(shè)備

醫(yī)用聚丙烯樹脂，蘭州石化公司。0.9%氯化鈉注射液，四川科倫藥業(yè)股份有限公司?？偺紭?biāo)準(zhǔn)樣品，精確稱取鄰苯二甲酸氫鉀2.125g，用無二氧化碳水稀釋至1000mL，混勻，稀釋至所需濃度備用。無機(jī)碳標(biāo)準(zhǔn)樣品，先精確稱取3.50g的碳酸氫鈉，再稱取4.41g的碳酸鈉，用無二氧化碳水稀釋至1000mL，混勻，稀釋至所需濃度備用。TOC-V wp總有機(jī)碳分析儀，日本島津公司。P400P型壓片機(jī)，德國(guó)COLLIN公司。DSX-280B型手提式壓力蒸汽滅菌器，上海申安。

2.2 ?標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作

以標(biāo)準(zhǔn)樣品的濃度做橫坐標(biāo)，平均面積做縱坐標(biāo)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線?？偺紭?biāo)準(zhǔn)曲線為Y=194.6X+39.41，r=0.9999。無機(jī)碳標(biāo)準(zhǔn)曲線為Y=160.5X+21.2，r=0.9996。

2.3? 測(cè)試與表征

2.3.1? 提取研究

稱取相同質(zhì)量樣品，采用粒料直接提取和壓塑片材提取兩種方法制備檢驗(yàn)液。提取方法如下：

粒料直接提取法：取2個(gè)250mL三角燒瓶（帶磨口塞），稱取12g粒料樣品分別裝入三角燒瓶，加入0.9%氯化鈉注射液100mL。同時(shí)做空白試驗(yàn)。以牛皮紙將三角燒瓶封口，置于高壓滅菌鍋中121℃，滅菌1h。檢驗(yàn)液冷卻后備用。

壓塑片材提取法：分別稱取粒料樣品12g，采用溢料式模具制樣，壓塑0.45mm厚試樣。將壓好的試樣裁成0.45mm×5mm×50mm的樣片。取2個(gè)250mL三角燒瓶（帶磨口塞）分別裝入壓好的樣片，加入0.9%氯化鈉注射液100mL。同時(shí)做空白試驗(yàn)。以牛皮紙將三角燒瓶封口，置于高壓滅菌鍋中121℃，滅菌1h。檢驗(yàn)液冷卻后備用。

在總有機(jī)碳分析儀上對(duì)制備的檢驗(yàn)液進(jìn)行檢測(cè)。采用差減法，將樣品中總碳的含量減去無機(jī)碳的含量得到TOC含量。

2.3.2? 浸出物研究

模擬藥企0.9%氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝。不添加其它添加劑，在無菌化驗(yàn)室用醫(yī)用聚丙烯專用料吹瓶，吹瓶溫度與瓶子厚度與藥企一致。灌裝0.9%氯化鈉溶液，將灌裝好的溶液在115℃下恒溫滅菌0.5h后降溫至60℃以下，靜置至室溫。對(duì)0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行TOC分析。

3? 結(jié)果與討論

3.1? 提取研究

3.1.1? 兩種提取法TOC結(jié)果比對(duì)

對(duì)粒料直接提取制備的檢驗(yàn)液和壓塑片材制備檢驗(yàn)液進(jìn)行TOC測(cè)定，考察同一批次下兩種提取法的TOC含量。對(duì)于同一批試樣，在同一重量、同一溫度和加熱時(shí)間下，壓塑片材制備檢驗(yàn)液的TOC含量均大于粒料直接提取的TOC含量。說明對(duì)于相同重量樣品，壓塑片材制備檢驗(yàn)液可以更多的提取出樣品中的添加物質(zhì)，更能反映包裝原輔料對(duì)藥品的污染程度。

4? 結(jié)論

4.1? 壓塑片材提取法和粒料直接提取法的TOC含量重復(fù)性均較好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差在4%以內(nèi)。

4.2? 浸出物研究表明，醫(yī)用聚丙烯專用料塑料包裝遷移進(jìn)藥液的TOC含量低于0.2mg/L

4.3?? 壓塑片材提取法的TOC測(cè)試靈敏度更高，更能反映包裝原輔料對(duì)藥品的污染程度。并且不需要對(duì)樣品進(jìn)行吹瓶，操作簡(jiǎn)便快捷，更適合工廠產(chǎn)品質(zhì)量控制。所以適宜選擇壓塑片材提取法分析TOC含量配合生產(chǎn)分析。

參考文獻(xiàn)

[1]USP661.1 Plastic Materials of Construction、USP661.2 Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use.

[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，2012年9月27日發(fā)布.

作者簡(jiǎn)介：周林璆（出生日期1989.9.22 ），女 ，漢族 ，籍貫：寧夏 ，工程師 ，大學(xué)本科 .