磁納米粒子在無創(chuàng)測溫中的應用

郭盛楠，馬吉明，蘇日建，孫漢鋒，張向梅

（鄭州輕工業(yè)學院計算機與信息工程學院，鄭州　450000）

磁納米粒子在無創(chuàng)測溫中的應用

郭盛楠，馬吉明，蘇日建，孫漢鋒，張向梅

（鄭州輕工業(yè)學院計算機與信息工程學院，鄭州450000）

0　引言

在生物醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)，在體溫度測量方式分為侵入式測量和非侵入式測量兩種。侵入式測量方法簡單，測量位置便于影像直接監(jiān)控，測量精度高，實時性高，然而它導致的創(chuàng)傷性較大，所測得的數(shù)據(jù)為探針接觸點的溫度，而非所需測量區(qū)域的溫度場的溫度分布情況［4］。而非侵入式溫度測量能夠有效避免創(chuàng)口感染或癌細胞擴散，不使用插針，無副作用，提供較高精度的在體溫度實時信息及組織深處溫度成像分布圖。在腫瘤治療的過程中，溫度控制是關(guān)鍵的步驟?，F(xiàn)代熱生物學表明：腫瘤細胞對生存環(huán)境的溫度比較敏感，當溫度高于42℃時，癌細胞就會被殺傷；當正常的組織細胞受熱時，身體機能會自我調(diào)節(jié)，不容易造成損傷。腫瘤熱療正是利用活體正常細胞和腫瘤細胞可耐受溫度的差異性來治療腫瘤。在現(xiàn)在醫(yī)學腫瘤治療中，由于熱療技術(shù)還不夠成熟，熱療只能作為放療和化療的輔助療法。病灶區(qū)域的藥物運輸，主要是利用載有藥物的多聚體包覆的磁納米粒子，通過射頻加熱實現(xiàn)藥物的定點定位定量釋放。在此過程中，測量和控制磁納米粒子的溫度對于藥物的定點定位定量釋放至關(guān)重要［3］。

1　磁納米粒子

磁納米粒子（MNP）具有量子尺寸效應、小尺寸效應、協(xié)同效應表面、界面效應。磁納米粒子粒徑一般為幾納米到幾十納米，由于磁納米粒子的粒徑非常小，會表現(xiàn)出與普通磁性材料不同的特有物理性質(zhì)，如矯頑力變化、超順磁性、易溶性等［1］。磁流體是含有磁納米粒子的液體，它具有固體磁性材料的磁性和液體的流動性。磁流體在腫瘤熱療中體現(xiàn)了其優(yōu)越性，它的工作原理是將磁流體通過一定的方法 （可由外加靜態(tài)磁場定向定位）到達病灶區(qū)域后，磁性納米顆粒在交變磁場的作用下由電能轉(zhuǎn)化成熱能來產(chǎn)生熱量，使腫瘤組織細胞溫度升至42℃-45℃之間的有效治療溫度，并維持一定的時間，達到加速致死并分解腫瘤細胞的目的，而由于靜態(tài)磁場的保護磁性納米粒子在其密度很小或者幾乎沒有致使周圍的正常組織的溫度不升高或升溫不明顯，達到無副作用的腫瘤治療［2］。

在上世紀六十年代早起，研究者們成功合成了磁流體——納米膠體溶劑。相比普通的磁體，它們表現(xiàn)出很強的磁特性，其技術(shù)的應用打開一個相當大的領(lǐng)域。它的合成過程并不復雜，亞鐵和三價鐵鹽的水溶液通過堿（氨水）沉淀在煤油乳劑。將反應形成具有約10納米的特征尺寸的磁鐵礦（Fe3O4）粒子。磁鐵礦顆粒接觸到煤油乳液的液滴，并且覆蓋了一層吸附煤油液滴的表面上的表面活性劑分子，然后擴散到這些液滴。形成磁流體乳化液滴沉淀到水底。接下來準備階段包括水的蒸發(fā)，所述中間產(chǎn)物的分餾和更換的載體流體。在制備過程的最后階段少量的抗氧化劑的混合物加入到穩(wěn)定化的亞油酸的流體。將抗氧化劑加入到該溶液中形成一個緩慢的亞油酸聚合過程。從抗氧化劑品種上我們選擇三亞磷酸酯，因為它具有在碳水化合物的低熔點和高有解可用性。磁性納米粒子材料較為多見的是Fe、Co、Ni金屬合金和鐵氧化物（Fe3O4，F(xiàn)e2O3）［9-10］、鐵氧體（BaFe12O19，CoFe2O4）［12］及CrO2等。

2008年，陳明潔等［14］采用化學共沉淀法制備了磁納米Fe3O4顆粒，二價鐵和三價鐵離子比例的多少、溫度高低的變化對顆粒的粒徑、磁性和形狀的影響。2010年，楊宇翔等［15］以有機堿（甲基氫氧化銨）為沉淀劑合成了Fe3O4和Co2+混合的磁納米Fe3O4粒子，磁納米的粒徑為30nm左右，研究發(fā)現(xiàn)有機堿可以促使磁納米粒子間分布散開。液相反應法能夠運用對反應條件的調(diào)節(jié)掌控其粒度、形狀及組成來制備所需的磁性納米材料。為后續(xù)磁納米材料的化學合成奠定了堅實的基礎(chǔ)。

磁性納米材料主要包括超順磁體，磁性納米粒子，磁流體，磁性脂質(zhì)體等。磁性納米材料具有鐵磁性與超順磁性［2］。居里溫度是磁性材料的一個主要特點，當溫度低于居里溫度時，材料表現(xiàn)為鐵磁性，在交變磁場下，磁性材料可以利用磁滯現(xiàn)象產(chǎn)生熱量來升高溫度；當溫度高于居里溫度時，材料由鐵磁性轉(zhuǎn)變?yōu)槌槾判裕针姶挪芰康哪芰蜁?，繼而停止加熱；溫度降低到居里溫度以下后又變?yōu)殍F磁性。如此反復，就能達到自動控制溫度的目的。因此找到適合人體的低居里溫度的磁性納米材料，將對于腫瘤熱療的發(fā)展有著重要的意義。

2　無創(chuàng)溫度測量的方法

溫度是國際單位制規(guī)定的七個基本單位量之一，也是自然界中物質(zhì)最基本的物理量之一。溫度的測量對工業(yè)，農(nóng)業(yè)和醫(yī)療等領(lǐng)域具有重要的影響。目前，非侵入式溫度測量主要有微波測溫、核磁共振測溫、電阻抗測溫、超聲測溫和磁納米遠程測溫。

電阻抗測溫主要通過測量目標的導電參數(shù)的變化，利用圖像重建技術(shù)生成反應物體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的斷層掃描圖像，由于物體的導電參數(shù)變化與物體內(nèi)部的溫度變化有關(guān)，測得導電參數(shù)后經(jīng)過計算并得出溫度變化，從而實現(xiàn)溫度測量。微波測溫是通過在外部測量物體內(nèi)部輻射出來的熱功率來推知內(nèi)部的溫度。核磁共振測溫是通過測量物體內(nèi)部的特性（弛豫時間、分支擴散）與溫度變化的關(guān)系進行溫度測量。超聲測溫是通過測量超聲波的不同特性參數(shù)在物體內(nèi)部加熱前后的變化，根據(jù)超聲波的特性參數(shù)（聲速、聲波衰減系數(shù)、非線性參數(shù)、回波頻移和時移等聲學參數(shù)）和溫度的關(guān)系來得到物體內(nèi)部的溫度信息。磁納米粒子遠程測溫是通過磁納米粒子的特性（磁化率、濃度）和溫度的關(guān)系來獲取溫度信息。

電阻抗測溫法容易受外界環(huán)境的影響，其空間分辨率、實時性和抗干擾性都比較差。超聲測溫法由于受生物體體積的制約多采用反射回波的形式，缺陷在于必須預先測出各種組織的聲特性及其溫度特性，然而各組織的溫度特性存在較大差異且不穩(wěn)定。微波測溫法只適用于淺表層，滲透深度有限。考慮到體表測定的熱噪聲微波涉及到測定范圍內(nèi)的溫度分布、組織結(jié)構(gòu)及電性能，此法的缺陷在于必須先推定溫度的分布和測定生物體的結(jié)構(gòu)參數(shù)及電性參數(shù)。核磁共振測溫法的缺陷在于價格昂貴，不利于普及應用，其空間分辨率及溫度分辨率有限，更重要的是其無法獲得組織的絕對溫度，只能得到溫度的變化值。利用磁納米粒子進行遠程無創(chuàng)溫度測量可以克服上述缺點的同時，有望提供一種高精度的組織深處溫度場測量技術(shù)。此方法實現(xiàn)在體溫度的測量和對腫瘤熱療過程的溫度的測量和控制進行實時的監(jiān)控和有效調(diào)整。

3　磁納米測溫方法

磁納米溫度測量方法，是一種全新的、無創(chuàng)的和非侵入式的溫度測量方法。它主要通過測量磁納米粒子的磁化強度，通過一定的模型關(guān)系反演計算出溫度信息。磁納米粒子溫度測量方法非侵入特性，使得其在特殊環(huán)境下，如活體深處和其他密閉空間內(nèi)，具有廣泛的應用前景［7］。

納米膠體溶劑中，粒子磁矩在外部磁場的作用下產(chǎn)生磁流體的磁化系數(shù)。自由波動的磁矩集合的磁化系數(shù)可以通過經(jīng)典朗之萬函數(shù)描述為：

這里μ=4π×10-7H/m是磁性常數(shù)，m2是粒子磁矩的均方值。n是粒子的濃度。k為玻爾茲曼常數(shù)，T為絕對溫度。

有關(guān)磁性測量技術(shù)的發(fā)展，為解決活體內(nèi)精密實時的溫度測量這一世界難題帶來曙光，也為無創(chuàng)腫瘤熱療的發(fā)展開啟了新的篇章。近年來，磁共振測溫學的發(fā)展為進行活體內(nèi)的溫度測量技術(shù)提供了一種可靠的方案。2008年，Warren等人利用磁共振中內(nèi)部分子的相干性實現(xiàn)高精度的溫度成像技術(shù)，對研究腫瘤熱療和藥物運輸具有重要的意義［6］。此外，2009年J.B.Weaver利用磁納米粒子交流磁化強度的三次諧波和五次諧波幅值比，通過實驗研究實現(xiàn)磁納米溫度測量技術(shù)。同時，2012年劉文中［5］基于郎之萬函數(shù)模型，通過理論模型的推導和實驗驗證，利用磁納米粒子直流磁化率實現(xiàn)磁納米粒子的精密溫度測量技術(shù)。通過實驗仿真研究，利用溫度和磁納米粒子的磁化率的關(guān)系來完成磁納米粒子溫度測量技術(shù)的理論模型研究［8］。這些研究為實現(xiàn)活體內(nèi)精密的非侵入式的溫度測量技術(shù)提供鋪墊。然而，由于缺乏完善的理論模型研究和充分的實驗研究，磁納米溫度測量技術(shù)尚未成熟，尤其是實時精密的溫度測量技術(shù)更是缺乏足夠的理論和實驗研究。因此，實現(xiàn)非侵入式的實時精密的溫度測量技術(shù)，仍然生物醫(yī)學等領(lǐng)域需解決的問題。

磁納米測溫的研究方向有如下幾種：第一種是利用三角波激勵磁場實現(xiàn)磁納米粒子磁化曲線的快速測量，進而通過相關(guān)反演算法和郎之萬函數(shù)模型計算溫度信息，最終實現(xiàn)快速精密的溫度測量。第二種是通過采集在交流激勵磁場作用下的磁納米試劑的交流磁化強度，檢測出磁性納米粒子的交流磁化強度信號中的各奇次諧波分量，最后根據(jù)諧波分量和溫度的關(guān)系式得出在體溫度。具體步驟如下：

（1）離散化對朗之萬函數(shù)進行離散化。

（2）利用傅里葉變換建立各奇次諧波分量與在體溫度關(guān)系式。

（3）通過粒子群算法進行該關(guān)系式的求解，從而實現(xiàn)在體溫度的精確檢測。

磁納米粒子測溫方法存在下面一些尚需解決的問題，磁納米粒子與溫度相關(guān)的屬性包括粒徑、飽和磁矩和磁性納米粒子在體內(nèi)的濃度分布等。在理想情況下，磁流體的磁化率倒數(shù)與溫度的關(guān)系符合居里定律描述的線性關(guān)系。然而在現(xiàn)實的環(huán)境下，磁流體在測量區(qū)域內(nèi)有些粒子聚集形成聚集體，磁納米粒子的密度分布情況就會受到影響，溫度與磁化率在經(jīng)典朗之萬方程中的反比關(guān)系就不再成立?？紤]到外界因素的影響，必須對經(jīng)典朗之萬定理進行修正，重新推導出溫度與磁化率的關(guān)系。

4　結(jié)語

磁納米粒子無創(chuàng)測溫方法因其特有的性質(zhì)，在生物科技，醫(yī)療衛(wèi)生和電磁物理等領(lǐng)域得到廣泛的應用，在醫(yī)學腫瘤熱療中也有著非常好的應用前景。目前其應用受到限制的主要原因是磁納米粒子在體內(nèi)的濃度分布情況確實難以測量，目前也未提出任何測量方案。磁納米粒子在體內(nèi)的濃度分布與空間分布的不確定性將會導致活體內(nèi)溫度測量的極大誤差。精確的磁納米無創(chuàng)測溫模型的建立和改進仍需進一步的研究和實驗，找出合適的反演算法和求解算法，探索在不知磁納米粒子濃度情況下實現(xiàn)遠程溫度測量成為磁納米無創(chuàng)測溫函需解決的問題。

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Magnetic Nanoparticles；Noninvasive Temperature；Magnetic Susceptibility

Application of Magnetic Nanoparticles in Noninvasive Temperature

GUO Sheng-nan，MA Ji-ming，SU Ri-jian，SUN Han-feng，ZHANG Xiang-mei
（Department of Computer and Information Engineering，Zhengzhou University of Light Industry，Zhengzhou 450000）

1007-1423（2015）20-0016-04

10.3969/j.issn.1007-1423.2015.20.004

郭盛楠（1988-），男，河南衛(wèi)輝人，碩士研究生，學生，研究方向為智能信息處理

馬吉明（1965-），男，山西陽高人，碩士，教授，研究方向為數(shù)據(jù)庫與信息集成、數(shù)據(jù)挖掘

蘇日建（1970-），男，黑龍江佳木斯人，博士，副教授，研究方向為嵌入式系統(tǒng)、智能信息處理

孫漢鋒（1986-），男，河南信陽人，碩士研究生，學生，研究方向為智能信息處理

張向梅（1989-），女，河南商丘人，碩士研究生，學生，研究方向為智能信息處理

2015-03-26

2015-07-01

主要介紹磁納米粒子在無創(chuàng)測溫中的應用，并對磁納米粒子的特性進行詳細的說明。磁納米粒子無創(chuàng)測溫方法屬于非侵入式測量，它的工作原理是磁納米粒子注射進入體內(nèi)后能適形分布于測試區(qū)域，磁納米粒子可被看作無數(shù)個微小的溫度傳感器放置于測量區(qū)域，溫度分布情況是通過測量其在外加磁場下的磁化率得到的。

磁納米粒子；無創(chuàng)測溫；磁化率

Introduces magnetic nanoparticles noninvasive temperature measurement application，and describes the magnetic properties of nanoparticles in details.Magnetic nanoparticles noninvasive temperature measuring method which belongs to the non intrusive measurement，its working principle is that the magnetic nanoparticles injected into the body and distribute in the test area，which can be spread over the target area，it is seen countless tiny temperature sensor，the accurate temperature distribution will be caught by measuring the magnetic susceptibility in external magnetizing field.