膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C＞T/In9基因多態(tài)性與廣西人群2型糖尿病亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

余博先，肖常青，龐翠軍，袁雁，宋琳，廖碧芝

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C＞T/In9基因多態(tài)性與廣西人群2型糖尿病亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

余博先，肖常青，龐翠軍，袁雁，宋琳，廖碧芝

目的探討廣西地區(qū)人群膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)C＞T/In9(rs289714)基因多態(tài)性分布特點(diǎn)，及其與糖代謝和2型糖尿病(T2DM)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化(SA)的相關(guān)性。方法選擇2012年12月—2014年6月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科住院的T2DM患者83例為T2DM組，均符合1999年WHO推薦的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn);選擇該院體檢中心同期體檢健康者68例為對(duì)照組。采用聚合酶鏈反應(yīng)－限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)法檢測(cè)兩組CETPC＞T/In9基因多態(tài)性。結(jié)果對(duì)照組和T2DM組C＞T/In9基因型分布及等位基因頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.943、0.004，P＞0.05)。T2DM組SA亞組TT、CC、CT基因型分布分別為67.4%、10.9%、21.7%，非SA亞組分別為45.9%、2.7%、51.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.367，P=0.014)。T2DM組SA亞組與非SA亞組T、C等位基因頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.972，P=0.324)。多因素Logistic回歸分析顯示，CETPC＞T/In9基因型和年齡是廣西人群T2DM發(fā)生SA的影響因素〔OR(95%CI)=0.560(0.317，0.989)、1.126(1.054，1.203)，P＜0.05〕。結(jié)論在廣西人群中，暫不能認(rèn)為CETPC＞T/In9基因多態(tài)性與糖代謝有關(guān);CETPC＞T/In9基因型在T2DM SA和非SA人群中分布不同，CETPC＞T/In9基因多態(tài)性可能與T2DM SA相關(guān)，基因型TT可能是損害性基因型。

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)類;C＞T/In9;糖尿病，2型;亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化

余博先，肖常青，龐翠軍，等．膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C＞T/In9基因多態(tài)性與廣西人群2型糖尿病亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(29):3582－3586．［www.chinagp.net］

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膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)介導(dǎo)膽固醇酯和三酰甘油(TG)在高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)和含載脂蛋白B(ApoB)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、極低密度脂蛋白膽固醇間轉(zhuǎn)運(yùn)，在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用［1］。人CETP基因位于16號(hào)染色體長(zhǎng)臂16q21，長(zhǎng)25 kb，含16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子，是脂多糖結(jié)合蛋白基因家族的成員之一［2］。有研究表明，血漿CETP水平與血管內(nèi)皮增厚程度呈正相關(guān)，提示CETP具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生的作用［3］。國(guó)外研究表明，CETP C＞T/In9(rs289714)基因多態(tài)性對(duì)CETP的表達(dá)有影響，并顯著影響脂質(zhì)的代謝［4］。國(guó)內(nèi)外對(duì)CETP C＞T/In9(rs289714)基因多態(tài)性與大血管病變或動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究較少。本研究分析了廣西人群CETP C＞T/In9(rs289714)基因多態(tài)性特點(diǎn)及其與糖代謝和2型糖尿病(T2DM)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化(SA)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究選擇在廣西壯族自治區(qū)長(zhǎng)期居住(居住時(shí)間＞10年)的無(wú)血緣關(guān)系的個(gè)體為研究對(duì)象，T2DM組:選擇2012年12月—2014年6月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科住院的T2DM患者83例，年齡30～75歲，平均年齡(55.9±9.9)歲;男51例，女32例;均符合1999年WHO推薦的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組:選擇來(lái)自本院體檢中心同期體檢健康者共68例，平均年齡(52.3±11.4)歲;男42例，女26例;無(wú)糖尿病病史，經(jīng)空腹及餐后血糖檢測(cè)排除糖尿病。

以下研究對(duì)象均除外:(1)其他類型糖尿病;(2)肝腎功能不全者;(3)近期有嚴(yán)重代謝紊亂、嚴(yán)重感染者。SA診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者無(wú)臨床癥狀但彩色超聲檢查證實(shí)為頸總動(dòng)脈、股動(dòng)脈或髂總動(dòng)脈內(nèi)－中膜厚度(IMT)≥1.0 mm和/或有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊出現(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集由專業(yè)人員測(cè)定體質(zhì)量、身高、血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及IMT測(cè)定受試者禁食12 h以上于次日清晨抽取靜脈血，TG、總膽固醇(TC)、HDLC、LDL－C、載脂蛋白A(ApoA)、ApoB均在日立7600型全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行檢測(cè)。由本院超聲影像專業(yè)人員測(cè)定T2DM組雙側(cè)頸總動(dòng)脈、雙下肢股動(dòng)脈及髂總動(dòng)脈IMT。

1.2.3 CETP C＞T/In9基因多態(tài)性檢測(cè)采用聚合酶鏈反應(yīng)－限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)法對(duì)受試者進(jìn)行基因型檢測(cè)。采用苯酚氯仿法提取外周血細(xì)胞基因組DNA，溶于TE液中凍存于－20℃。常規(guī)PCR體系:25μl，包括12μl Premix Taq(大連寶生物工程有限公司)，DNA模板1μl(50～300 ng/μl)，上下游引物(上海生工生物公司)各0.5μl(10 pmol/L)，上游引物:5'－AGTTTTGTCTGCGGTTCGTC－3'，下游引物:5'－TCAGTTTCCCCATCTGCACT－3'，體積不足部分用去離子水(ddH2O)補(bǔ)充。擴(kuò)增反應(yīng)在熱循環(huán)儀(BIO－RAD)上完成，循環(huán)參數(shù)為:94℃預(yù)變性5 min;94℃變性30 s，57℃退火30 s，72℃延伸1 min，共30個(gè)循環(huán);最后72℃延伸8 min。PCR擴(kuò)增片段長(zhǎng)520 bp。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物用BamHI限制性內(nèi)切酶(上海生工生物公司)37℃恒溫箱中酶切6 h。酶切體系為20 μl:10×K Buffer 1μl，PCR產(chǎn)物10μl，BamHI 0.5μl，最后加ddH2O補(bǔ)足至20μl。產(chǎn)物以1.5%瓊脂糖凝膠電泳。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，用基因計(jì)數(shù)法計(jì)算兩組的基因型和等位基因頻率;計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;偏態(tài)資料以M (QR)表示，行非參數(shù)檢驗(yàn)。基因型分布及等位基因頻率的比較行χ2檢驗(yàn)，行Hardy－Weinberg平衡分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.1.1 臨床資料比較T2DM組:壯族37例、漢族35例、其他民族11例;對(duì)照組:壯族29例、漢族31例、其他民族8例，兩組民族構(gòu)成間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.198，P=0.906);兩組性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.002，P=0.968)。兩組BMI、TC、TG、LDL－C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組年齡、HDL－C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。

2.1.2 T2DM組中SA亞組與非SA亞組比較兩亞組BMI、糖尿病病程、TC、TG、HDL－C、LDL－C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組年齡、高血壓患病率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表2)。

T2DM患者中CETP C＞T/In9 3種基因型患者血清TC、TG、HDL－C、LDL－C水平間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。

表1 對(duì)照組與T2DM組臨床資料比較(±s)Table 1 Comparison of clinical data between control group and T2DM group

表1 對(duì)照組與T2DM組臨床資料比較(±s)Table 1 Comparison of clinical data between control group and T2DM group

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL－C =高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇

組別例數(shù)年齡(歲) BMI (kg/m2) TC (mmol/L) TG (mmol/L) HDL－C (mmol/L) LDL－C (mmol/L)對(duì)照組68 52.3±11.4 23.8±2.0 5.57±0.88 1.44±0.92 1.59±0.39 3.27±0.74 T2DM組83 55.9±9.9 23.9±3.0 5.22±1.42 1.91±1.34 1.37±0.31 3.07±0.95 t 值2.071 0.298 1.770 1.544 3.567 1.435 P值0.040 0.766 0.078 0.125＜0.001 0.153

表2 T2DM組SA亞組與非SA亞組臨床資料比較Table 2 Comparison of general data between SA subgroup and non－SA subgroup in T2DM group

表3 T2DM組各基因型患者血脂水平比較(±s，mmol/L)Table 3 Comparison of serum lipid level among patients with different genotypes in T2DM group

表3 T2DM組各基因型患者血脂水平比較(±s，mmol/L)Table 3 Comparison of serum lipid level among patients with different genotypes in T2DM group

基因型例數(shù)TC TG HDL－C LDL－C TT 48 5.23±1.52 2.06±1.97 1.42±0.41 3.04±1.03 CC 6 4.67±0.61 1.97±1.25 1.27±0.14 2.71±0.20 CT 29 5.31±1.37 1.64±0.95 1.31±0.33 3.20±0.91 F 值0.505 0.283 1.109 0.732 P值0.605 0.755 0.335 0.484

2.2 CETPC＞T/In9基因型CETPC＞T/In9基因型有3種:TT、CC、CT，其中基因型CC的PCR產(chǎn)物可完全被內(nèi)切酶BamHI切開，有194、326 bp 2個(gè)條帶;基因型TT的PCR產(chǎn)物不能被切開，有520 bp 1條條帶;基因型CT的PCR產(chǎn)物被部分切開，有194、326、520 bp 3條條帶(見圖1)。

圖1 CETPC＞T/In9經(jīng)過PCR擴(kuò)增片段BamHI酶切產(chǎn)物電泳圖Figure 1 Electropherogram of BamHI enzyme－digested PCR product of CETPC＞T/In9

2.3 CETP C＞T/In9基因型及等位基因頻率分布采用Hardy－Weinberg平衡定律檢驗(yàn)CETP C＞T/In9基因型頻率分布，在對(duì)照組與T2DM組中均符合Hardy－ Weinberg平衡定律=0.306，P=0.580)，各基因型的分布具有群體代表性。對(duì)照組與T2DM組各基因型分布及等位基因頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表4)。在T2DM組中，SA亞組與非SA亞組比較，各基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)，各等位基因頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表5)。

表4 對(duì)照組與T2DM組CETPC＞T/In9基因型分布及等位基因頻率比較〔n(%)〕Table 4 Comparison of CETP C＞T/In9 genotype distribution and allele frequency between control group and T2DM group

表5 T2DM組中SA亞組與非SA亞組CETPC＞T/In9基因型分布及等位基因頻率比較〔n(%)〕Table 5 Comparison of CETP C＞T/In9 genotype distribution and allele frequency between SA subgroup and non－SA subgroup in T2DM group

2.4 多因素Logistic回歸分析以T2DM患者有無(wú)SA為因變量，以CETP C＞T/In9基因型(TT基因型賦值為1，CC基因型賦值為2，CT基因型賦值為3)、年齡、高血壓為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示CETPC＞T/In9基因型和年齡是廣西人群T2DM患者發(fā)生SA的影響因素(P＜0.05，見表6)。

表6 廣西人群T2DM患者發(fā)生SA影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for SA in T2DM patients in Guangxi

3 討論

糖尿病大血管病變是T2DM患者的主要死亡原因，而SA是大血管病變的前期病變，為心血管事件較好的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。有文獻(xiàn)報(bào)道SA是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，冠狀動(dòng)脈鈣化程度會(huì)以平均每年15%～25%的速度增長(zhǎng)［5］。因此，早期識(shí)別和干預(yù)T2DM患者SA的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)降低T2DM心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，減輕社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)具有重大意義。

3.1 T2DM及T2DM SA危險(xiǎn)因素分析本研究顯示，高齡不僅是T2DM發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，而且還能促進(jìn)T2DM患者發(fā)生SA。隨著年齡增長(zhǎng)，各器官生理功能衰退，人體總體代謝水平下降，T2DM、高血壓、AS等各種代謝性疾病發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，需更加積極地預(yù)防各種代謝疾病的發(fā)生。

肥胖和血脂異常是T2DM發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。BMI是被廣泛應(yīng)用的肥胖診斷指標(biāo)，但BMI是一個(gè)全身性肥胖指標(biāo)，而T2DM患者多以腹型肥胖為主，BMI不能有效反映T2DM的肥胖情況，不能作為較好的T2DM發(fā)病及其大血管病變的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子［6］。T2DM血脂異常主要表現(xiàn)為TG、LDL－C的升高及HDL－C的降低，本研究顯示，T2DM組HDL－C水平低于對(duì)照組，提示高HDL－C水平是T2DM的保護(hù)因素;兩組中TG和LDL－C水平間無(wú)明顯差異，不排除樣本量偏小導(dǎo)致的結(jié)果偏差。

本研究T2DM患者中SA組與非SA組高血壓患病率差異明顯。高血壓與血管AS高度相關(guān)，兩者相互促進(jìn)。血管AS會(huì)導(dǎo)致血管彈性下降，從而降低血管對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用，引起血壓增高。同時(shí)，高血壓使動(dòng)脈管壁的壓力負(fù)荷加大，可致內(nèi)膜損害，高血壓使縮血管物質(zhì)、炎性遞質(zhì)和黏附分子表達(dá)增加，造成血管收縮作用加強(qiáng)、血流減慢、血小板聚集作用加強(qiáng)［7］。這些均導(dǎo)致IMT增厚，斑塊檢出率增加。

3.2 CETP C＞T/In9基因多態(tài)性與T2DM及T2DM SA的關(guān)系本研究顯示，對(duì)照組和T2DM組CETP C＞T/ In9基因型分布和等位基因頻率間無(wú)明顯差異，目前暫不能認(rèn)為C＞T/In9與糖代謝相關(guān)，不排除樣本量偏小導(dǎo)致的結(jié)果偏差。在T2DM組中SA亞組與非SA亞組C＞T/In9基因型分布間差異明顯，CETP C＞T/In9多態(tài)性可能與廣西人群T2DM SA的發(fā)生有關(guān)。在T2DM組SA亞組中TT基因型頻率高于非SA亞組，多因素Logistic回歸分析顯示，CETP C＞T/In9基因型是T2DM患者發(fā)生SA的影響因素。

T2DM患者的血脂異常是致AS的重要因素。CETP活性增高可以明顯地影響血脂代謝，造成TG、LDLC、極低密度脂蛋白水平升高，HDL－C水平下降;研究表明CETP水平升高有促AS作用，而較低CETP水平有抗AS作用［8］。CETP抑制劑可提高HDL－C水平，從而發(fā)揮抗AS及降低心血管事件發(fā)生的作用［9］。CETP的活性及轉(zhuǎn)運(yùn)作用受遺傳因素及環(huán)境因素的影響，而其中CETP基因表達(dá)對(duì)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)活性及體內(nèi)脂蛋白組成有著決定性作用。本研究中SA亞組和非SA亞組間及各基因型受試者血脂指標(biāo)間無(wú)明顯差異。有研究結(jié)果表明CETP某些基因位點(diǎn)如TaqIB的多態(tài)性與血脂水平的關(guān)系受到人群特異性［10］、吸煙［11］、飲酒［12］、肥胖［13］和性別［14］等諸多因素的影響。此外每例患者個(gè)體對(duì)血脂的調(diào)節(jié)力度有差異，樣本量不足時(shí)差異無(wú)法體現(xiàn)。

總之，本研究表明，CETP基因C＞T/In9基因多態(tài)性是影響廣西人群T2DM發(fā)生SA的獨(dú)立因素。目前尚不能確定C＞T/In9基因多態(tài)性與糖代謝及脂代謝的關(guān)系，需對(duì)更大規(guī)模不同遺傳背景人群進(jìn)行系統(tǒng)的研究。

本文要點(diǎn):

(1)SA是大血管病變的前期病變，本研究對(duì)廣西人群T2DM SA進(jìn)行基因水平的研究，能更好地預(yù)測(cè)T2DM大血管病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并為T2DM大血管病變的預(yù)防和治療提供新的方向。

(2)本研究探討廣西人群CETP C＞T/In9 (rs289714)基因多態(tài)性分布特點(diǎn)，及其與糖代謝和T2DM SA的相關(guān)性，結(jié)果顯示T2DM組SA亞組和非SA亞組TT、CT、CC基因型分布不同，CETP C＞T/In9基因多態(tài)性可能與T2DM SA相關(guān)，基因型TT可能是損害性基因型。

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Correlation Between Cholesterol Ester Transfer Protein C＞T/In9 Gene Polymorphism and Subclinical Atherosclerosis in PatientsW ith Type 2 Diabetes M ellitus in Guangxi

YU Bo－xian，XIAO Chang－
qing，PANG Cui－jun，et al．Department of Endocrinology and Metabolism，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Objective To investigate the distribution characteristics of cholesterol ester transfer protein(CETP)C＞T/In9(rs289714)gene polymorphism of the population in Guangxi and its correlation with subclinical atherosclerosis(SA)in patientswith type 2 diabetes mellitus(T2DM)．M ethods We enrolled 83 T2DM patients who were admitted into the Department of Endocrinology and Metabolism of the First Affiliated Hospital of GuangxiMedical University from December2012 to June 2014 as T2DM group，and the 83 patients all accorded with the criteria of diabetes diagnosis and typing．We also enrolled 68 healthy people who received physical examination in the hospital in the same period as control group．PCR-RFLP was employed to examine the CETPC＞T/In9 gene polymorphism．Results Control group and T2DM group were not significantly different in the distribution of C＞T/In9 genotypes and allele frequency(χ2=0.943，0.004;P＞0.05)．In T2DM group，the proportions of TT，CC and CTgenotypeswere67.4%，10.9%and 21.7%for SA subgroup and 45.9%，2.7%and 51.4%for non－SA subgroup，with significant differences between the two subgroups(χ2=8.367，P=0.014)．In T2DM group，SAsubgroup and non－SA subgroup were not significantly different in T and C allele frequency(χ2=0.972，P=0.324)．Multivariate Logistic regression analysis showed thatCETPC＞T/In9 genotype and agewere influencing factors for T2DM patients with SA in Guangxi Province〔OR(95%CI)=0.560(0.317，0.989);1.126(1.054，1.203)，P＜0.05〕．Conclusion For the population of Guangxi，CETP C＞T/In9 gene polymorphism could not be considered related with glycometabolism;T2DM patientswith SA and those without SA are different in CETPC＞T/In9 genotype distribution．CETP C＞T/In9 gene polymorphism may be related with SA in T2DM patients，and TT genotypemay be the damaging genotype．

Cholesterol ester transfer proteins;C＞T/In9;Diabetesmellitus，type 2;Subclinical atherosclerosis

R 543.5 R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.019

2015－04－20;

2015－07－20)

(本文編輯:趙躍翠)

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2011GXNSFA018257);廣西中醫(yī)藥管理局基金項(xiàng)目(GZKZ10－113)

530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

肖常青，530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科;E－mail:chqxiao@263.net