生物工程與藥物輸送

王一凡

傳統(tǒng)的用藥法是口服和注射，因此藥物的輸送都要依賴于血液循環(huán)將藥物分子遞送到靶器官和組織上，再與受體結(jié)合，產(chǎn)生治療效果。這樣的藥物輸送法當(dāng)然有利，但也受到限制。由于藥物會通過肝臟降解，所以任何藥物都有半衰期。許多藥物只能在血液中停留幾個小時，就會被肝臟分解。為了保持藥物有效濃度，一是要持續(xù)給藥，二是用藥量較大。

因此，對藥物輸送方式和系統(tǒng)進(jìn)行改革一直是研究人員關(guān)注和研究的課題。基本設(shè)想是，以生物工程為基礎(chǔ)（生物工程是以生物學(xué)的理論和技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合化工、機械、電子計算機等現(xiàn)代工程技術(shù)，進(jìn)行生命改造和疾病防治的技術(shù)），用細(xì)胞、分子和亞分子作為載體來輸送藥物，盡管這樣的方法也可能是注射，但有可能讓藥物的效果更好、更持久，而且會減少用藥量，從而更為經(jīng)濟，并能降低藥物的副作用。

諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的啟示

美國耶魯大學(xué)教授詹姆斯·E·羅斯曼、美國加州大學(xué)伯克利分校教授蘭迪·W·謝克曼和德國生物化學(xué)家托馬斯·C·蘇德霍夫由于發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)囊泡運輸調(diào)控機制，也即發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)主要運輸系統(tǒng)的機理而獲得2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這一機制其實就可以成為藥物輸送的新方式。

人體的細(xì)胞可以生產(chǎn)很多蛋白質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)），并且要把它們輸送到人體所需要的地方。例如，胰島細(xì)胞生產(chǎn)胰島素，但是，需要把胰島素運送并釋放到血液中。細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運輸比現(xiàn)實生活中的物流更為復(fù)雜、精準(zhǔn)并且具有自我調(diào)控的能力，因為細(xì)胞產(chǎn)生的分子，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和酶等物質(zhì)有的要被運輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)的其他地方，有的則要被轉(zhuǎn)運出細(xì)胞。這就要求細(xì)胞生產(chǎn)的所有物質(zhì)都要在正確的時刻被轉(zhuǎn)運到正確的地點。

細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運輸最本質(zhì)的機理是，物質(zhì)不是散裝運輸?shù)模且饋?，即以?xì)胞囊泡的形式傳遞的。囊泡是由膜包裹的微型小泡，能夠帶著細(xì)胞貨物穿梭于細(xì)胞器之間，也能夠與細(xì)胞膜融合，將貨物釋放到細(xì)胞外部。囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于神經(jīng)激活過程中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、代謝調(diào)節(jié)過程中激素的釋放等都非常重要。如果沒有囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，或該系統(tǒng)受到干擾，就不僅不能維持正常的生理機能，而且會對有機體有害，如導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病和糖尿病等病癥。

受到這種細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運輸機理的啟示，研究人員最近發(fā)明通過基因工程改造紅細(xì)胞來運送藥物。美國馬薩諸塞州懷特海德生物醫(yī)學(xué)研究所的哈維·魯?shù)鲜驳热擞棉D(zhuǎn)基因和酶催化技術(shù)改造紅細(xì)胞，把紅細(xì)胞變成一種全身通行的細(xì)胞和分子運輸車，以便把藥物、疫苗、抗體、造影劑等輸送到相應(yīng)的器官和組織。

讓紅細(xì)胞輸送藥物

利用紅細(xì)胞作為藥物輸送載體的主要優(yōu)點在于，紅細(xì)胞數(shù)量多，而且壽命較長（循環(huán)周期120天），可以搭載很多藥物，有望在治療領(lǐng)域大顯身手。最重要的是，由于紅細(xì)胞的特點，可以避免轉(zhuǎn)基因的副作用。紅細(xì)胞分前體細(xì)胞和成熟細(xì)胞。紅細(xì)胞成熟后會拋棄細(xì)胞核和其中所有的DNA，因此，如果在紅細(xì)胞前體細(xì)胞中轉(zhuǎn)入某種基因，在紅細(xì)胞成熟后，就不會遺留任何外源性基因，從而避免轉(zhuǎn)基因有可能導(dǎo)致的腫瘤或其他副作用。

讓人高興的是，人們期待的初步結(jié)果已經(jīng)獲得。研究人員采集一些小鼠骨髓，將尚未發(fā)育成熟的紅細(xì)胞的前體細(xì)胞分離出來，插入一段能表達(dá)Kell蛋白的基因。在紅細(xì)胞成熟并排出細(xì)胞核后，這種蛋白仍留在紅細(xì)胞表面。如此，Kell蛋白就像細(xì)胞上的一種囊袋，用酶和想要遞送的藥物分子浸泡紅細(xì)胞的前體細(xì)胞，能讓這些分子附著在Kell蛋白上。研究人員在Kell蛋白上附著了一種叫作生物素的容易跟蹤的分子，發(fā)現(xiàn)這些分子能隨紅細(xì)胞到達(dá)小鼠身體的各個地方。

這也意味著，下一步可以把藥物、抗體和疫苗等搭載在Kell蛋白上。由于經(jīng)基因改造的人體紅細(xì)胞能在體內(nèi)循環(huán)達(dá)4個月之久，可以用它們來運載各種藥物、抗體和疫苗，從而達(dá)到長期有效的治病效果。例如，可以讓紅細(xì)胞攜帶“清潔劑”藥物來清除血液里的壞膽固醇;也可讓紅細(xì)胞攜帶抗凝蛋白以治療缺血性卒中或深靜脈血栓;還可以讓紅細(xì)胞遞送抗炎癥抗體以緩解慢性炎癥。

用生物分子運送藥物

如果說利用基因工程改造紅細(xì)胞只是細(xì)胞和分子結(jié)合的新型藥物輸送系統(tǒng)或方式，那么，用納米制造的納米注射器就是一種分子輸送藥物技術(shù)或方式，這種輸送藥物的技術(shù)可以精準(zhǔn)到對細(xì)胞進(jìn)行注射給藥。

近日，英國帝國理工大學(xué)的研究人員宣布，他們發(fā)明了納米注射器，注射器的針尖只有50納米（相當(dāng)于頭發(fā)絲直徑的1/1600）。而一般人體細(xì)胞的直徑是10微米左右（相當(dāng)于頭發(fā)絲直徑的1/8），因此，納米注射器可以用來給細(xì)胞注射。方法是，將納米小針組成微陣列，納米小針就可以刺入細(xì)胞，針尖上帶有的核酸藥物可以直接被注入到細(xì)胞核中。此外，由于這種納米針是可以降解的，也可以用于體內(nèi)的藥物遞送。

利用細(xì)胞和分子輸送藥物已經(jīng)獲得了初步結(jié)果，這樣的藥物輸送方式也受到2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎內(nèi)容的啟示。盡管納米小針輸送藥物已經(jīng)可以做到，但如何操作納米小針，讓其把藥物和疫苗輸送到正確的地方——靶器官，以及需要輸送多少劑量則是需要解決的問題。顯然，這一要求非常之高。

不過，另一項研究似乎在朝這個方向邁進(jìn)。美國賓夕法尼亞大學(xué)的艾克曼等人利用一個納米載體，可以成功遞送地塞米松到達(dá)肺血管的內(nèi)皮細(xì)胞，并且新的藥物遞送系統(tǒng)能有效預(yù)防小鼠肺部炎癥。

艾克曼等人使用的是一種納米凝膠，由兩個分子組成，一個是右旋糖酐（糖），另一個是溶菌酶（一種蛋白質(zhì)）。另外，研究人員將一個特異性的靶向肺的分子附著于載體表面，并且將地塞米松加載到納米凝膠中。如此，納米載體會結(jié)合到肺血管襯里的內(nèi)皮細(xì)胞中。這也意味著將來可以用納米載體準(zhǔn)確輸送藥物到肺部治療肺炎。當(dāng)然，這種方法也與目前采用的癌癥靶向治療方式相似。

不過，癌癥的靶向治療更為復(fù)雜，是在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，但不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。同時，根據(jù)癌癥的靶向治療技術(shù)的不同屬性可以分為生物性靶向治療、化學(xué)性靶向治療、物理性靶向治療三大類。

生物機器人運送藥物

生物機器人是用人的細(xì)胞或分子制成的能移動的微型動力裝置，可以搭載藥物分子在人體內(nèi)移動，到達(dá)靶器官和組織。

以前，研究人員研發(fā)了用小鼠心臟細(xì)胞制造的一種能自己“行走”的生物機器人，但由于心臟細(xì)胞會不停地收縮，而且，這種生物機器人不能隨意開關(guān)、加快或減慢速度，因而難以控制，也就不能按人的要求來攜帶藥物，并到達(dá)準(zhǔn)確的人體部位。

現(xiàn)在，美國伊利諾斯大學(xué)的拉什德·巴什爾等人改用人的肌肉細(xì)胞來研制生物機器人，取得了比較理想的結(jié)果。這種生物機器人由肌肉細(xì)胞推動、電脈沖控制，而且研究人員能對其發(fā)號施令，因此可以有目的和可控地運載藥物。

巴什爾等人制造生物機器人受到自然的肌腱和骨骼結(jié)構(gòu)啟發(fā)。他們用3D打印技術(shù)制造出一種柔韌的水凝膠，讓其成為主要骨架，它既能支持生物結(jié)構(gòu)，又能像關(guān)節(jié)一樣彎曲。然后，研究人員再把一條骨骼肌錨接在主骨架上，就像肌腱把肌肉附著在骨骼上一樣。這種水凝膠和活細(xì)胞組成的生物機器人移動的速度可以由電脈沖頻率來控制，電脈沖頻率越高，肌肉收縮越快，生物機器人也就走得越快。因此，這一過程是可以由人來控制的。

這種生物機器人由于體積較小，而且可以由人來控制，就可以讓它們攜帶藥物到達(dá)靶向器官釋放。這種生物機器人還可以用作手術(shù)機器人、移動環(huán)境分析器等。例如，像細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)脑硪粯樱覀兛梢宰屔餀C器人攜帶一些用生物膜包裹起來的藥物膠囊，如抗癌藥物，然后用電脈沖頻率控制它，使其移動到靶器官，如患癌的肺臟或肝臟，再引導(dǎo)其釋放藥物。如此，就會既用藥精準(zhǔn)，避免誤傷健康細(xì)胞，又減少用藥量，達(dá)到有效治療癌癥的目的，這實際上也是一種靶向治療，但是，并不僅僅針對癌癥治療，而是有多種用途。當(dāng)然，控制生物機器人的方法也不只是電脈沖，還可以用光或化學(xué)物質(zhì)控制，以指導(dǎo)生物機器人向不同方向運動。

當(dāng)然，現(xiàn)在這些細(xì)胞和分子輸送藥物的方式還不完全成熟，還需要經(jīng)過更多的動物和人體試驗才能應(yīng)用于臨床。但不管怎樣，目前的細(xì)胞和分子輸送藥物方式已經(jīng)展現(xiàn)了無限美妙的希望，通過不懈努力，新型的細(xì)胞和分子輸送藥物方式將會進(jìn)入臨床。如此，將是人類醫(yī)藥和治療的一次巨大的革命。

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