癌癥探秘（下）

劉聲遠

2011年，50歲的美國新罕布什爾州男子詹姆斯·拉格諾的病情很重，醫(yī)生估計他只剩大約1年的壽命。在他被確診患有晚期肺癌后，哪怕是最強大的化療和放療都無法阻止他的腫瘤變大。雪上加霜的是，他還被確診患有甲狀腺癌。幾個月后，他又被診斷患有腦癌。于是，醫(yī)生建議他考慮寫遺囑。幸運的是，他的妻子力勸他接受了一次活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種與肺癌有關的罕見基因變異。他立即加入了一項臨床試驗。該試驗旨在測試一種相對新的癌癥療法——靶向療法（也稱靶向治療）。

由靶向療法初步治愈的詹姆斯·拉格諾

傳統(tǒng)抗癌藥物是不加區(qū)分的，也就是說，它們不僅攻擊癌細胞，也攻擊正常細胞。而像拉格諾接受的一種分子靶向藥物（此類藥物如今已不再處于試驗階段，而是正在被越來越廣泛地使用）那樣，這類藥物都旨在瞄準特定的癌突變。事實上，許多癌癥都與新型蛋白質(zhì)有關。這些蛋白質(zhì)高度活躍，而且經(jīng)常被激活，這樣就刺激了癌瘤生長。靶向藥物正是旨在鎖定這些新型蛋白質(zhì)并關閉它們。

靶向治療看來對拉格諾有效。從2011年到2015年，他每天服用一種靶向藥物——色瑞替尼兩粒。雖然他的癌瘤并未徹底消失，但癌瘤也沒有再生長和擴散。而拉格諾并不是靶向藥物治療有效的第一人。2014年年初，美國食品和藥物管理局（簡稱FDA）一次就批準了包括色瑞替尼在內(nèi)的5種靶向藥物?，F(xiàn)在，色瑞替尼被美國各大醫(yī)院普遍用于治療肺癌。甚至在接受化療和放療之前，患者就首先接受靶向藥物治療。

由于基因測序已變得越來越簡單和常見，每年辨識的腫瘤類型也越來越多，這讓制藥公司能以更高的精確度研發(fā)腫瘤藥物。因此，F(xiàn)DA削減了許多耗時長、費用高的藥物試驗，這促成靶向藥物以比過去更快的速度用于普通患者。對一些類型的癌癥來說，靶向治療已經(jīng)開始取代化療、放療等癌癥傳統(tǒng)療法。在許多病例中，靶向藥物不僅比傳統(tǒng)療法更有效，而且副作用更小。

大多數(shù)標準的化療藥物（也稱化學藥物）起作用，是通過殺死體內(nèi)分裂過快的細胞。癌細胞分裂很快，這就是化療藥物有效的原因。但化療藥物也會影響人體內(nèi)其他分裂迅速的細胞，這有時候可能會導致嚴重副作用。而最重要的是，化療藥物并不總是對癌癥有效，或者它們有時候起效一陣子后就無效了。靶向藥物不同于化療藥物，前者針對的是癌細胞的某些部分，而這些部分使得癌細胞有別于其他細胞。或者，靶向藥物針對幫助癌細胞生長的其他細胞。

癌細胞通常擁有許多使得自己有別于正常細胞的基因（DNA）改變。這些基因改變可能會導致細胞制造過多的某種蛋白質(zhì)，這又可能導致細胞生長、分裂過快。讓細胞成為癌細胞的因素，正是這樣的改變。然而，癌癥類型有許多，而且并非所有癌細胞都是一樣的。例如，腸癌和乳癌細胞經(jīng)常有不同的基因改變，正是這些改變促進了癌瘤生長或轉(zhuǎn)移。就算多個人患的都是腸癌，他們的癌細胞也可能有不同的基因改變。

靶向療法（也稱基因組藥物）已經(jīng)帶來了在癌癥治療方面的許多重要突破。一些在10年前依然被認為是不治之癥的肺癌和黑素瘤，對靶向療法有75%以上的應答率（有效率）。在不遠的將來，或許只要再過5年，藥物將可能真正個人化——基于一個人的獨特基因組，開發(fā)適合于這個人的藥物。

那么，靶向療法究竟是怎樣的一種療法呢？

癌癥靶向療法（簡稱靶向療法或靶向藥物）是指用于阻滯癌瘤生長和擴散的藥物或其他物質(zhì)。這些物質(zhì)通過干擾參與癌瘤生長、發(fā)展和擴散的特定分子（“分子標靶”）而起作用。靶向療法有時也被稱為“分子標靶藥物”“分子標靶療法”和“精確醫(yī)藥”等等。

腫瘤遺傳標記提供了一種可能：為不同的癌癥開發(fā)不同的藥物（示意圖）

靶向療法與傳統(tǒng)化療有以下多方面區(qū)別：靶向療法作用于與癌癥有關的特定分子標靶，而大多數(shù)化療藥物作用于所有迅速分裂的正常細胞和癌細胞;靶向療法被刻意選擇和設計來與各自的標靶交互作用，而許多標準化療藥物的識別是因為它們能殺死細胞;靶向療法常常屬于抑制細胞生長型藥物，即它們會阻滯癌細胞增殖，而傳統(tǒng)化療藥物是細胞毒素型藥物，即它們會殺死腫瘤細胞。

靶向療法目前已成為大多數(shù)抗癌藥物研發(fā)的焦點。它們是精確醫(yī)療的基礎。所謂精確醫(yī)療，是指應用有關一個人的基因和蛋白質(zhì)信息來預防、診斷和治療疾病的醫(yī)療方式。許多靶向療法已獲得美國食品和藥物管理局（簡稱FDA）的批準，它們能治療一些特定類型的癌癥。其他一些藥物正在接受臨床試驗（針對人的研究），還有更多藥物正在接受臨床前試驗（針對動物的試驗）。

下面，是一些關于靶向治療的問答。

問：怎樣識別靶向療法的標靶（靶子）？

答：靶向療法要求找到好的標靶，即在癌細胞生長、存活當中起關鍵作用的標靶。識別潛在標靶的途徑之一，是對癌細胞中各種蛋白質(zhì)的數(shù)量與正常細胞中的這些數(shù)量進行比較。存在于癌細胞中、但不存在于正常細胞中的蛋白質(zhì)，或者在癌細胞中數(shù)量更多的蛋白質(zhì)，尤其是在已知它們參與細胞生長或存活的條件下，就是潛在的標靶。例如，這樣一個有區(qū)別表達的標靶是人類表皮生長因子受體2蛋白（簡稱HER-2），它在一些癌細胞表面高水平表達。包括曲妥單抗在內(nèi)的多種靶向藥物直接對準HER-2。曲妥單抗在美國已被批準用于治療某些乳癌和胃癌，而這些癌癥都過度表達HER-2。

識別潛在標靶的另一種途徑，是確定癌細胞是否在制造推動癌癥發(fā)展的變異蛋白質(zhì)。例如，對于許多黑素瘤（一種皮膚癌）患者來說，其癌癥生長信號蛋白質(zhì)BRAF都以一種變異的形式（BRAF V600E）存在。一種名叫維羅非尼的靶向藥物瞄準的正是BRAF蛋白質(zhì)的這種變異形式。維羅非尼在美國已獲準用于治療無法手術或已經(jīng)轉(zhuǎn)移、并且包含這種變異BRAF蛋白質(zhì)的黑素瘤。

科學家也在尋找存在于癌細胞里、但在正常細胞中不存在的染色體異常。有時，這些染色體異常會形成一個融合基因（包含兩個基因的各自一些部分的基因）。融合基因的產(chǎn)物——融合蛋白質(zhì)可能會推動癌癥發(fā)展。融合蛋白質(zhì)也是靶向療法的潛在標靶。例如，甲磺酸伊馬替尼定靶（瞄準）BCR-ABL融合蛋白。這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生自兩個基因的碎片。這兩個基因在一些白血病細胞中合并在一起，并且促進白血病細胞的生長。

問：靶向治療怎樣進行？

靶向藥物打擊癌細胞（示意圖）

答：一旦識別了一個標靶，下一步就是發(fā)展一種影響標靶的療法（藥物），影響方式是干擾標靶促進癌細胞生長或生存的能力。例如，靶向藥物可能會降低標靶活性，或者阻止標靶與一個受體結(jié)合（通常情況下，標靶會激活這個受體）。大多數(shù)靶向藥物要么是小分子，要么是單克隆抗體。小分子化合物靶向藥物通常針對位于細胞內(nèi)的標靶，因為這類藥物能夠相對安全地進入細胞內(nèi)。單克隆抗體相對大，一般不能進入細胞，因此它們僅被用于細胞外或細胞表面的標靶。

候選小分子常常通過“高通量篩選”來識別。在這一篩選過程中，要檢驗成千上萬種化合物對一個特定靶蛋白的效果。接著，能影響靶蛋白的化合物（有時也稱“先導化合物”）被化學改進，目的是產(chǎn)生多種先導化合物的緊密相關的版本。然后，這些相關的化合物被一一測試，以確定哪一種最有效，同時又對非標靶分子的影響最小。

單克隆抗體靶向藥物的研發(fā)是通過向動物（通常是老鼠）注射提純的靶蛋白，使動物制造許多不同類型的抗體來針對標靶。接著，測試這些抗體，看其中哪一種與標靶能最好地結(jié)合，同時又不與非標靶蛋白結(jié)合。

單克隆抗體在用于人體之前需要被“人源化”——用相應的人類抗體盡可能多地替換大部分老鼠抗體。人源化是為了防止人體免疫系統(tǒng)把單克隆抗體視為“異物”，避免在它有機會與其靶蛋白結(jié)合之前就把它摧毀。對小分子化合物來說人源化不是一個問題，因為它們通常不會被人體視為異物。

用超聲波和微泡遞送靶向藥物（示意圖）

問：目前已經(jīng)有了哪些類型的靶向療法？

答：在美國，許多不同的靶向療法已獲準用于癌癥治療。這些療法包括激素療法、信號轉(zhuǎn)導抑制劑、基因表達調(diào)節(jié)劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑、免疫療法及毒素傳遞分子。

激素療法能減緩或阻止對激素敏感的腫瘤生長，這類腫瘤的生長離不開某些激素。激素療法通過阻止身體制造這些激素起作用，或者通過干擾這些激素的活動起作用。激素療法已被批準用于治療乳腺癌和前列腺癌。

信號轉(zhuǎn)導抑制劑能阻滯參與信號轉(zhuǎn)導的分子的活性。所謂信號轉(zhuǎn)導，是指細胞應答（回應）來自自身環(huán)境的信號的過程。在此過程中，一旦細胞收到一個特殊信號，該信號就被通過一系列生物化學反應在細胞內(nèi)傳導。這些生物化學反應最終產(chǎn)生合適的反應（一種或多種）。在一些癌癥中，惡性細胞被刺激持續(xù)分裂，而無需外部生長因子激發(fā)它們這么做。信號轉(zhuǎn)導抑制劑能干擾這種不恰當?shù)男盘栟D(zhuǎn)導。

基因表達調(diào)節(jié)劑能改善在控制基因表達中起作用的蛋白質(zhì)的功能。

T細胞免疫療法是指：改造患者自身細胞，讓它們能識別癌細胞中存在的一種蛋白質(zhì)，從而使得這些細胞能找出并殺滅癌細胞。（示意圖）

細胞凋亡誘導劑導致癌細胞經(jīng)歷凋亡（一種程序性細胞死亡過程）。凋亡是人體用來擺脫不需要的分子或異常細胞的手段之一，但癌細胞有策略來避開凋亡。細胞凋亡誘導劑則能克制這些策略，造成癌細胞死亡。

血管生成抑制劑能阻斷與腫瘤相連的新血管的生成（這一過程被稱為“腫瘤血管生成”）。腫瘤生長要超過一定大小的話就必須有血液供應，因為血液提供腫瘤持續(xù)生長所需的氧和養(yǎng)分。干擾血管生成的療法或許能阻滯腫瘤生長。抑制血管生成的一些靶向療法能干擾血管內(nèi)皮生長因子（這種物質(zhì)會刺激新血管形成）的作用。其他血管生成抑制劑則定靶刺激新血管生長的其他分子。

免疫療法激發(fā)免疫系統(tǒng)摧毀癌細胞。一些免疫療法是單克隆抗體，它們識別癌細胞表面的特定分子群。讓單克隆抗體與靶分子結(jié)合，能造成表達靶分子的細胞被免疫系統(tǒng)追殺。其他單克隆抗體與某些免疫細胞結(jié)合，有助于這些細胞更好地殺死癌細胞。

傳遞毒素分子的單克隆抗體，尤其能造成癌細胞死亡。一旦抗體與靶細胞結(jié)合，與抗體連接的毒素分子（例如放射物或有毒化合物）就被癌細胞吸收，最終殺死癌細胞。毒素不會影響缺乏抗體標靶的細胞，也就是人體的絕大多數(shù)細胞。

癌癥疫苗和基因療法有時也被認為是靶向療法，原因是它們也干擾特定癌細胞的生長。

問：怎樣確定一名患者是否適合靶向療法？

答：就某些類型的癌癥而言，大多數(shù)患者都會有一個合適的標靶，以接受一種特定的靶向療法。以慢性粒細胞白血病為例：大多數(shù)患者都有BCR-ABL融合基因。但是，對其他類型的癌癥來說，必須檢驗患者的腫瘤組織，以確定是否存在合適的標靶。靶向療法的使用或需要限于這樣的患者：他們的腫瘤具有為標靶解碼的特定基因變異。缺乏如此變異的患者不能成為候選對象，因為對他們來說靶向療法找不到標靶。有時候，只有當患者滿足特定標準（例如，他們的癌癥對其他療法無反應，或者癌癥已擴散，或者無法手術）時，才可成為靶向療法的候選對象。在美國，F(xiàn)DA在批準一種特定的靶向療法時，會制訂這類標準。

問：用靶向療法治療癌癥，是否有局限性？

答：的確有一些局限性。其中之一是癌細胞可能變得對靶向藥物耐藥。耐藥可能以兩種方式出現(xiàn)：標靶自身發(fā)生變異，因此靶向藥物不再對它起作用;腫瘤找到不依賴于標靶的新通道來實現(xiàn)腫瘤生長。正由于此，最好聯(lián)合運用靶向藥物。例如，最近一項研究發(fā)現(xiàn)，相比只使用一種靶向藥物而言，使用兩種靶向藥物（它們定靶細胞信號通道的不同部分。對黑素瘤來說，這個通道被BRAF V600E變異所改變）能更有效減緩耐藥性發(fā)生和疾病發(fā)展。另一種途徑是聯(lián)用一種靶向藥物和一種或多種傳統(tǒng)化療藥物。例如，靶向藥物曲妥單抗已被與一種傳統(tǒng)化療藥物——多西他賽聯(lián)用，以治療過度表達HER2/neu蛋白的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

目前靶向療法的另一個局限是：對某些已識別標靶的藥物難以研發(fā)，原因是標靶的結(jié)構和（或）作用方式是在細胞內(nèi)被調(diào)節(jié)的。比如，Ras就是這樣一個標靶。它是一種在多達1/4的癌癥（在某些類型的癌癥如胰腺癌中，則占絕大多數(shù)）中都變異了的信號蛋白。迄今為止，采用現(xiàn)有藥物研發(fā)技術無法研制出Ras信號抑制劑。不過，這一局限有望很快會被打破。

問：靶向療法有沒有副作用？

答：科學家曾經(jīng)以為，靶向藥物會比傳統(tǒng)化療藥物的毒性小，因為癌細胞比正常細胞更依賴標靶。然而，靶向藥物可能也有大量副作用。在靶向療法中出現(xiàn)的最常見副作用是腹瀉和肝損傷（例如肝炎和肝酶升高）。其他副作用還有：皮膚問題（痤瘡樣皮疹、皮膚干燥）、指甲改變、頭發(fā)變白、凝血和傷口愈合方面的問題、高血壓、胃腸道穿孔（罕見）。

靶向療法的某些副作用已被與更好的療效聯(lián)系起來。例如，接受信號轉(zhuǎn)導抑制劑埃羅替尼和吉非替尼（兩者都定靶表皮生長因子受體）治療、并且出現(xiàn)了痤瘡樣皮疹的患者相比于未出現(xiàn)痤瘡樣皮疹的患者來說，對這兩種藥物的應答更好（藥物療效更好）。與此類似，接受血管生成抑制劑貝伐單抗治療、并且出現(xiàn)高血壓的患者，也都普遍體現(xiàn)出更好的療效。

科學家正在加緊研發(fā)越來越多的靶向藥物。

已獲準用于兒童癌癥患者、為數(shù)不多的靶向藥物也有不同的副作用，包括免疫抑制等。

問：FDA已批準靶向療法用于哪些癌癥的治療？

答：胃癌、食道癌、基底細胞癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、頭頸部癌、胃腸道間質(zhì)瘤、骨巨細胞瘤、卡波西肉瘤、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、成神經(jīng)細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、系統(tǒng)性肥大細胞增生癥、甲狀腺癌。