艾滋病病毒的三種“戰(zhàn)術(shù)”

李蕓蕓

明槍易躲，暗箭難防。人類(lèi)與艾滋病的關(guān)系就處于這種危險(xiǎn)的局面，因?yàn)榘滩〔《荆℉IV）有很好的藏身術(shù)、隱身術(shù)和變異術(shù)。

所謂藏身術(shù)是指，HIV善于找到人體的許多部位、組織和器官棲身下來(lái);所謂隱身術(shù)是指，HIV不僅有地方躲藏，而且還有深藏不露的隱身手段。除此之外，HIV還有另一個(gè)絕招，即變異術(shù)，會(huì)隨著環(huán)境的變化而變異，讓免疫系統(tǒng)和藥物難以攻擊它們。由于HIV有藏身術(shù)、隱身術(shù)和變異術(shù)三種“戰(zhàn)術(shù)”，人類(lèi)難以發(fā)現(xiàn)和消滅HIV。

躲在大腦中的HIV

盡管人們都知道HIV入侵人體后是躲在人體的細(xì)胞中，但是，人體如此大，細(xì)胞如此之多（人體約有40萬(wàn)億～60萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞），HIV的藏匿之處就有了許多可選擇的地方。過(guò)去，研究人員知道，大部分HIV入侵人體是攻擊免疫T細(xì)胞，具體地說(shuō)，是CD4細(xì)胞，所以，T細(xì)胞是HIV的藏身處。但是，T細(xì)胞是隨血液全身流動(dòng)的細(xì)胞，因此，要具體確定人體哪些部位的T細(xì)胞受到HIV的侵襲也比較困難，同時(shí)，HIV未必就完全藏身于T細(xì)胞。現(xiàn)在，這一推測(cè)得到證實(shí)，HIV可以進(jìn)入大腦藏匿。

美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究人員們發(fā)現(xiàn)，HIV進(jìn)入人體感染并寄生于T細(xì)胞后，在4個(gè)月內(nèi)它們就可以隨血流突破血腦屏障，進(jìn)入大腦，并在大腦中安營(yíng)扎寨。

血腦屏障是大腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進(jìn)入腦組織。同時(shí)，即便血液中多種物質(zhì)可以進(jìn)入腦組織，但有的難有的易;有的很快進(jìn)入，有的較慢進(jìn)入。血腦屏障這種有選擇性的讓物質(zhì)通過(guò)的特點(diǎn)可以使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定。HIV能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，說(shuō)明它有神奇的藏身本領(lǐng)。

HIV進(jìn)入大腦后，就可以發(fā)揮自己的變異術(shù)，在經(jīng)過(guò)生養(yǎng)休息一段時(shí)間后，它們會(huì)改造自身，變得與它們?cè)谘褐械哪切┩麄兇笙鄰酵?，因此，現(xiàn)在一些能抗御血液中的HIV的藥物并不能殺死那些在腦部存在的變異的HIV。這也是艾滋病難以治療和經(jīng)常復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因。

研究人員對(duì)美國(guó)加利福尼亞州圣弗朗西斯科72名感染HIV的人采集血液和腦脊液樣品進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅僅在幾個(gè)月內(nèi)，72人中有70人中的腦脊液中可以檢測(cè)出HIV，說(shuō)明HIV可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入受感染者的大腦。更令人吃驚的是，在一年后，這些人中1/4的人腦脊液中的HIV已經(jīng)與血液中的HIV有差異。研究人員運(yùn)用單基因擴(kuò)增技術(shù)和系統(tǒng)發(fā)育動(dòng)態(tài)研究，分析HIV的全部外殼基因序列，并比較了其中33人的腦脊液和血液中的HIV數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在20%的樣本中檢測(cè)到了HIV在腦脊液中獨(dú)立復(fù)制。

HIV這種分別藏匿于人體不同部位并單獨(dú)進(jìn)化的特點(diǎn)造成了它們可以頑固地抗御各種殺滅和控制它們的藥物。盡管現(xiàn)在已經(jīng)有了30種抗御HIV的藥物，而且患者及早治療，多數(shù)人都可以擁有與健康人一樣的壽命，活到70多歲，但是，也有少部分患者的療效沒(méi)有這樣好。原因之一就在于，藏匿于大腦的HIV由于發(fā)生變異，能夠抗御普通的抗HIV藥物。

然而，這也許不是HIV藏匿于大腦的唯一不幸，更大的悲劇是，在大腦中變異并長(zhǎng)期存在的HIV可以對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞進(jìn)行攻擊，從而導(dǎo)致人患精神疾病，例如，造成大腦的萎縮或引發(fā)阿爾茨海默氏癥（老年性癡呆）。

HIV的隱身術(shù)

研究人員認(rèn)為，HIV除了藏身于人體的免疫T細(xì)胞以及現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的藏身于大腦外，還有可能藏身于腸道中，因?yàn)?，美?guó)的密西西比嬰兒就有可能是因?yàn)镠IV藏身于腸道內(nèi)而致艾滋病復(fù)發(fā)的。但是，密西西比嬰兒的艾滋病復(fù)發(fā)還顯示，HIV有隱身術(shù)，會(huì)躲在人體的不同地方不產(chǎn)生任何動(dòng)靜。

HIV的隱身術(shù)就是躲起來(lái)不再?gòu)?fù)制病毒自身，就像死去了一樣，因此體內(nèi)的免疫細(xì)胞難以發(fā)現(xiàn)目標(biāo)，以制造抗體來(lái)攻擊它們。由于抗體本身就是一種指標(biāo)，因此，人體內(nèi)是否有HIV是要靠檢測(cè)是否有抗HIV的抗體才能知道。如果HIV“裝死”，體內(nèi)就不會(huì)有HIV抗體，也就會(huì)讓人誤以為HIV不存在了，但實(shí)際情況并非如此。因?yàn)?，HIV可以休眠，不再?gòu)?fù)制。

那么，這種情況是如何發(fā)現(xiàn)的呢？最初，研究人員認(rèn)為，HIV是既棲身于CD4細(xì)胞（人體免疫T細(xì)胞的一種）中，又在這種細(xì)胞中不動(dòng)聲色地潛伏下來(lái)。如果感染者服用控制HIV復(fù)制的藥物，HIV就會(huì)停止復(fù)制，但是，如果停用藥物，在幾個(gè)星期之內(nèi)HIV又會(huì)蘇醒過(guò)來(lái)并開(kāi)始復(fù)制，并攻擊人體免疫系統(tǒng)。

密西西比嬰兒體內(nèi)的HIV就有可能是采取的這種隱身法。后來(lái)，丹麥奧胡斯大學(xué)的索佳德研究團(tuán)隊(duì)用抗癌藥物證明了HIV能以休眠方式隱藏在CD4細(xì)胞中。

研究人員讓6名HIV感染者服用抗癌藥物羅米地辛，發(fā)現(xiàn)該藥能激活休眠狀態(tài)的HIV，而且，抗癌藥物能把HIV的復(fù)制水平提升至正常水平的2～4倍，大量的HIV被激活后，就會(huì)離開(kāi)藏身的CD4細(xì)胞，進(jìn)入血液。由此，研究人員也能追蹤到那些受到HIV感染的CD4細(xì)胞。這一研究結(jié)果也被視為是第一個(gè)能發(fā)現(xiàn)隱藏的HIV，并讓其離開(kāi)藏身之處的明確證據(jù)。

當(dāng)然，觀察HIV休眠并找到消滅它們的方法還有很多，例如，美國(guó)格萊斯通研究院的研究人員設(shè)計(jì)了一種能精確追蹤休眠的HIV的新方法，即追蹤那些感染了HIV但并未出現(xiàn)HIV復(fù)制跡象的CD4細(xì)胞。

研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的系統(tǒng)，能將HIV感染的CD4細(xì)胞懸浮在一個(gè)微小的手指狀通道中，以減少它們的移動(dòng)或離開(kāi)。在每個(gè)通道內(nèi)能鎖定約25個(gè)CD4細(xì)胞，當(dāng)單個(gè)CD4細(xì)胞被固定時(shí)，研究人員可以利用單細(xì)胞時(shí)差顯微技術(shù)實(shí)時(shí)追蹤它們，并觀察HIV感染CD4細(xì)胞的全過(guò)程，尤其是在關(guān)鍵的潛伏階段?，F(xiàn)在，這一技術(shù)正在改善，對(duì)HIV休眠的機(jī)理還需要更長(zhǎng)的時(shí)間和更深入的研究才能獲得。

另一方面，疾病也可以讓休眠的HIV蘇醒。例如，如果感染了HIV但又同時(shí)患牙周炎，就可以刺激HIV復(fù)活。美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，名為短鏈脂肪酸代謝產(chǎn)物（SCFA）的牙周病細(xì)菌代謝副產(chǎn)物或許可以喚醒CD4細(xì)胞中休眠的HIV，并且促進(jìn)HIV的復(fù)制。雖然研究人員還不能詳細(xì)解釋為何SCFA會(huì)促使休眠的HIV復(fù)活，但是這一研究結(jié)果可以解釋另一種現(xiàn)象，即感染了HIV的牙周病患者機(jī)體中的HIV含量要比無(wú)牙周病的HIV患者體內(nèi)的HIV多很多。

抗御HIV的新方法

由于HIV可以隱身休眠，因此，抗御艾滋病需要兩種方法，即研制促使HIV蘇醒的藥物和在HIV復(fù)活時(shí)攻擊HIV的藥物。

美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校研究人員與哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員合作研究，發(fā)現(xiàn)治療特定淋巴瘤的藥物伏立諾他能夠“喚醒”藏身在HIV感染者體內(nèi)休眠的HIV。

研究人員讓8名病情穩(wěn)定的HIV感染者服用伏立諾他，同時(shí)測(cè)量其體內(nèi)CD4細(xì)胞中HIV的數(shù)量，并與未服用伏立諾他之前的測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，服用了伏立諾他的HIV感染者體內(nèi)CD4細(xì)胞內(nèi)的HIV數(shù)量平均增加了4.5倍，這證明伏立諾他能夠促使HIV醒來(lái)。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)與丹麥奧胡斯大學(xué)研究人員的發(fā)現(xiàn)相似，即一些抗癌藥物可能促使休眠的HIV轉(zhuǎn)變?yōu)橛袕?fù)制功能的病毒。這就為治療艾滋病創(chuàng)造了兩個(gè)條件：一是能明顯發(fā)現(xiàn)HIV感染者體內(nèi)是否還有HIV，以及數(shù)量有多少;二是能針對(duì)這些病毒進(jìn)行藥物治療。因?yàn)?，藥物?duì)有正常功能的病毒更能起到抑制作用。

另一方面，艾滋病的難以治療不只是HIV有多種藏身術(shù)和遇到攻擊時(shí)的隱身術(shù)，還在于其有善于變化的變異術(shù)，因此人類(lèi)研發(fā)的藥物難以控制多變的HIV?，F(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，HIV有237種變異病毒株，人體的免疫系統(tǒng)必須針對(duì)每種病毒株產(chǎn)生一種特定的抗體去攻擊病毒。但是，等到免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并產(chǎn)生特定的抗體攻擊一種特定的病毒株時(shí)，HIV又產(chǎn)生了變異，成為一種新的病毒株，原來(lái)的特定抗體就已經(jīng)無(wú)法攻擊這種新的病毒株了。所以，現(xiàn)在治療艾滋病不僅是要讓人體免疫系統(tǒng)保持正常和強(qiáng)大的免疫力，還特別需要研究一些廣譜抗體（藥物），以抗御多種變異的HIV病毒株。

現(xiàn)在，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的弗洛里安·克萊因等人研制了一種抗體，稱為3BNC117，可以廣泛抑制許多種HIV變異病毒株，確切地說(shuō)，是可以抑制237種HIV毒株中的195種。研究人員把這種抗體以不同的濃度注射到12名未感染HIV和17名HIV感染者身上，然后觀察他們56天。結(jié)果顯示，這種抗體對(duì)HIV感染者的治療效果相當(dāng)好，最好的效果是，在8名接受最高劑量（每1000克體重30毫克）的感染者身上，HIV數(shù)量可減少至原來(lái)的1/300。

這顯然是一種好的藥物，而且是模仿人體的抗體制成的。因?yàn)?，約10%～30%的HIV感染者在被感染幾年之后都會(huì)產(chǎn)生3BNC117這種抗體，但是，如果要等待人體免疫系統(tǒng)自動(dòng)產(chǎn)生這種抗體時(shí)，留給病毒變異的時(shí)間已經(jīng)太長(zhǎng)，病毒的變異也更充分，那時(shí)HIV幾乎都已經(jīng)變異得讓這種抗體鞭長(zhǎng)莫及。

利用人造的3BNC117的優(yōu)勢(shì)在于，可以搶在HIV感染者免疫系統(tǒng)自己產(chǎn)生3BNC117抗體之前就向他們使用這種抗體，讓HIV感染者獲得抗御HIV的時(shí)間優(yōu)勢(shì)，可以攻擊尚未變異的HIV。這種抗體攻擊HIV的原理也在于，專門(mén)針對(duì)HIV外殼與細(xì)胞結(jié)合的基本位點(diǎn)，即CD4結(jié)合位點(diǎn)，因而可以阻止HIV與CD4細(xì)胞結(jié)合以及此后在這種細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。

當(dāng)然，研究人員也承認(rèn)，一種廣譜抗體不會(huì)對(duì)治療艾滋病單獨(dú)奏效，也不會(huì)神奇地對(duì)所有HIV感染者和艾滋病患者都奏效，但其作用可以體現(xiàn)在幾個(gè)方面：一是單獨(dú)或者與其他抗體或其他抗HIV藥物相結(jié)合，治療已確定的HIV感染;二是預(yù)防高危人群感染HIV，如專門(mén)防治艾滋病的醫(yī)護(hù)人員、吸毒者、同性戀者，或其他可能接觸HIV的人;三是預(yù)防HIV陽(yáng)性母親所生嬰兒感染HIV;四是對(duì)那些已經(jīng)對(duì)現(xiàn)有抗HIV藥物有抵抗力的患者進(jìn)行治療。

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