金錢草抑制結(jié)石相關(guān)問題的探討

王緒江(綜述)，李寶興(審校)

(1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭515041;2．深圳市第七人民醫(yī)院泌尿外科，廣東深圳518081)

隨著人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)石發(fā)病率有所上升，目前還沒有較好的預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的方法，手術(shù)雖可取凈結(jié)石，但是患者痛苦大，費(fèi)用較高。病因未除，結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素依然存在，結(jié)石病因治療及預(yù)防極其重要。中醫(yī)治療泌尿系結(jié)石有悠久的歷史，療法多，也受到患者的認(rèn)可。尿路結(jié)石屬中醫(yī)學(xué)“淋證”、“石淋”、“血淋”、“腰痛”等范疇。近年隨著中藥研究的深入，中藥治療結(jié)石也進(jìn)入了新的時期。

金錢草是中藥排石方中核心藥物，具有有效的溶石作用，不論在宏觀還是微觀方面，是目前研究較多的一味中藥，但更側(cè)重于體外研究。李兆華［1］曾把兩塊重量相等、性質(zhì)相同的結(jié)石分別放入金錢草煎劑和蒸餾水中，約1個月后，在金錢草煎劑中的結(jié)石化為砂粒，而在蒸餾水中的結(jié)石則不變。金錢草來源于報春花科珍珠菜屬植物過路黃，味甘、淡，性涼;歸肝、腎、膀胱經(jīng)。主要產(chǎn)于四川、江西、江蘇、廣東、廣西等，產(chǎn)地不同，臨床應(yīng)用也有各自的特點。廣金錢草對泌尿系結(jié)石的治療效果較好。廣金錢草為豆科山螞蝗屬植物金錢草地上部分，主產(chǎn)于廣東、廣西等省，具有清熱除濕、利尿通淋的作用;用于熱淋、砂淋、石淋、小便澀痛、水腫尿少、黃疸尿赤、尿路結(jié)石等［2］;其成分主要含有黃酮、生物堿、酚類、鞣質(zhì)、多糖等，此外，還含有揮發(fā)性成分、皂苷、有機(jī)酸等。

結(jié)石病因復(fù)雜，與環(huán)境、地域、飲食結(jié)構(gòu)、泌尿系感染、代謝異常等多種因素有關(guān)。其形成也是多種機(jī)制介導(dǎo)的過程。結(jié)石成分多種多樣，尿液中存在的多種化學(xué)物質(zhì)相互作用、相互影響，很難用一種學(xué)說解釋。目前比較公認(rèn)的幾個學(xué)說:腎鈣化斑學(xué)說、晶體的過飽和沉積學(xué)說、濃度依賴性沉積學(xué)說、促進(jìn)物/抑制物失衡學(xué)說、免疫損傷學(xué)說等。過飽和是結(jié)石形成的必要條件［3］。而金錢草作用機(jī)制復(fù)雜，可從多個環(huán)節(jié)抑制結(jié)石形成。

1 抗炎

Randall斑與結(jié)石形成有重要關(guān)系，其形成機(jī)制與骨橋蛋白、巨噬細(xì)胞的浸潤等有關(guān)。骨橋蛋白是一種酸性糖蛋白，有多個與鈣離子結(jié)合的位點，其受磷酸化/脫磷酸化影響，磷酸化的骨橋蛋白可促進(jìn)成核生長，反之則對上述過程影響很?。?］。研究表明草酸鈣結(jié)石表面有機(jī)質(zhì)沉著，主要是Tamm-Harsefall(TH)蛋白和骨橋蛋白［5］，這些糖蛋白是巨噬細(xì)胞的趨化因子。取腎結(jié)石組織行免疫組化發(fā)現(xiàn)，結(jié)石晶體周圍夾雜著大量巨噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞［6］。巨噬細(xì)胞在結(jié)石形成過程中可能起到一定的作用，炎癥可能參與結(jié)石的形成。廣金錢草提取物黃酮類化合物體外對活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮有一定的影響，能顯著降低脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液中一氧化氮的濃度，同時不影響細(xì)胞成活率［7］。研究表明，金錢草能顯著減低血管通透性，減少炎性滲出，從而對炎癥具有抑制作用［8］。通過抗炎，可防治組織水腫，維持正常的組織結(jié)構(gòu)，防治結(jié)石形成。近來研究還發(fā)現(xiàn)，金錢草對金黃色葡萄球菌、厭氧菌亦有抑制作用［9］。

2 腎保護(hù)作用

高濃度的草酸尿可造成腎小管上皮細(xì)胞損傷，最終將造成細(xì)胞壞死或脫落，暴露基底膜，磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)暴露，膜對稱性喪失等造成晶體附著，促進(jìn)結(jié)石形成［10］。細(xì)胞受損后，酸性磷脂(如PS)會從胞質(zhì)側(cè)通過側(cè)向運(yùn)動移至細(xì)胞膜外側(cè)［11］。隨著外翻的PS增加，可促進(jìn)一水草酸鈣(calcium oxalate monohydrate，COM)晶體黏附，且黏附的COM晶體量與細(xì)胞膜表面PS濃度呈正相關(guān)［12］。Verkoelen［13］認(rèn)為處在損傷修復(fù)中的細(xì)胞均有透明質(zhì)酸的表達(dá)，透明質(zhì)酸是細(xì)胞的主要黏附分子，一般正常細(xì)胞不表達(dá)透明質(zhì)酸。趙衛(wèi)國等［14］曾研究金芪降纖保肝顆粒對大鼠肝纖維化治療作用，實驗中模型組的透明質(zhì)酸明顯高于空白組和治療組。金錢草能否減少透明質(zhì)酸的表達(dá)值得進(jìn)一步研究。高草酸尿是尿路結(jié)石形成的危險因素之一，而金錢草可保護(hù)腎臟，減少高草酸尿等對腎臟的損害。實驗表明，乙二醇誘石過程可導(dǎo)致腎臟發(fā)生一系列超微結(jié)構(gòu)和病理學(xué)改變，初期表現(xiàn)為近曲小管細(xì)胞大量細(xì)胞器脫落、崩解，一些膜性囊狀小體和電子致密小體排入管腔，后期腎小管細(xì)胞發(fā)生變性壞死，管腔內(nèi)出現(xiàn)晶體及微結(jié)石［15］。而王涌泉等［16］通過實驗表明，廣金錢草可有效地抑制乙二醇誘石過程所引起的腎損害，說明在體內(nèi)有保護(hù)腎組織細(xì)胞的作用，這種保護(hù)作用的機(jī)制可能是通過其有效成分抑制羥乙酸和乙醛酸向草酸的轉(zhuǎn)化，從而使草酸的形成減少。

3 利尿和抑制結(jié)晶形成

結(jié)石的形成經(jīng)歷了過飽和、成核、生長、聚集等一系列的過程，過飽和是結(jié)石形成的化學(xué)驅(qū)動力，然而原尿經(jīng)過腎臟的濃縮作用，尿液成分大部分是飽和的。金錢草具有利尿通淋作用，其醇提液可使尿量增多，輸尿管蠕動頻率增加，輸尿管上段腔內(nèi)壓力升高［17］。中藥可減少腎集合系統(tǒng)草酸鈣結(jié)晶的形成和堆積，且結(jié)晶疏散，易于從尿中排出。邵紹豐等［18］通過大鼠腎結(jié)石模型實驗證實金錢草、石韋等中藥可增加尿中草酸鈣結(jié)晶的排泄，減少腎結(jié)石模型大鼠腎內(nèi)集合系統(tǒng)草酸鈣結(jié)晶的形成和堆積，同時還可減少腎組織草酸的含量，具體的機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。鄧芳等［19］人進(jìn)行體外化學(xué)模擬表明，復(fù)方金錢草顆粒的有效成分(如黃酮、多糖、生物堿及皂苷)具有羧基、羥基、羰基或氧雜環(huán)等基團(tuán)，可以與Ca2+形成可溶性絡(luò)合物，而且還能以疏水、靜電等方式形成分子絡(luò)合物，減小Ca2+與C2O42－的絡(luò)合能力，可不同程度增加了草酸鈣(calcium oxalate，CaOxa)亞穩(wěn)溶液中的可溶性鈣離子濃度，同時，使COM晶體生長抑制指數(shù)增大，這均有利于減少草酸鈣沉積，利于防治結(jié)石形成，而且這種抑制作用和復(fù)方金錢草劑量呈線性關(guān)系(正相關(guān))。王萍等［20］以正常人的尿液為模擬體系，向其中加入不同濃度的金錢草提取液，掃描電子顯微鏡圖像下可見六邊形晶體的生長消失，四方錐形的晶體尺寸逐漸變小，進(jìn)一步證明了金錢草對草酸鈣結(jié)石有抑制作用。金錢草提取主要成分三萜醇配糖體，動物試驗表明，三萜醇配糖體通過增加尿量和尿枸櫞酸鹽的排泌、減少尿鈣和尿草酸的排泄，能有效地抑制大鼠草酸鈣尿石形成［21］。

4 調(diào)節(jié)pH

一般認(rèn)為酸性環(huán)境可促進(jìn)結(jié)石形成，特別是尿酸結(jié)石。而正常尿液的pH多呈弱酸性，平均pH為6．0，尿液的酸堿性在很大程度上受飲食種類、藥物及疾病的影響。結(jié)石患者一般建議口服枸櫞酸氫鉀納來調(diào)節(jié)尿液pH，預(yù)防結(jié)石形成。而金錢草使尿液pH偏酸性，在促進(jìn)草酸鈣晶體的溶解的同時是否增加尿酸結(jié)石的形成。這和常規(guī)治療是否相違背?研究表明金錢草能夠降低小鼠的血清尿酸水平，可能與抑制黃嘌呤氧化酶有關(guān)［22］，對尿酸的影響文獻(xiàn)報道很少，對于能否促進(jìn)尿酸的排泄及尿酸結(jié)晶的形成，有待于進(jìn)一步研究。低pH值的發(fā)展與潛在尿酸結(jié)石形成有三個機(jī)制:過度飲食中酸吸收或內(nèi)源性酸產(chǎn)生，由于體內(nèi)強(qiáng)大的酸堿緩沖系統(tǒng)，并不足以產(chǎn)生低pH值;銨離子的排出減少，兩者聯(lián)合可促進(jìn)尿酸鹽形成尿酸沉淀;抑制物減少和促進(jìn)物增加也是必不可少的［23］。有文獻(xiàn)報道，乙二醇在體內(nèi)經(jīng)過一系列酶的作用可轉(zhuǎn)變成草酸，其中一種酶就是黃嘌呤氧化酶［24］。小鼠用乙二醇灌注后，尿中草酸排泄增加，給予金錢草后，草酸排泄減少。有學(xué)者曾做過這樣一個實驗:用不同pH(5、6、7)的尿液來孵育COM晶體，使晶體表面包被一層蛋白質(zhì)分子，觀察這些包被晶體與損傷的鼠髓質(zhì)內(nèi)層集合管細(xì)胞的黏附作用，結(jié)果:pH大的尿液，晶體與細(xì)胞的黏附量均很小;反之變大。尿蛋白在pH＞6時帶負(fù)電荷，損傷的細(xì)胞表面也帶負(fù)電荷，電荷排斥作用抑制了包被晶體與損傷細(xì)胞表面的黏附，導(dǎo)致黏附的COM晶體量減少［25］。

5 抗氧化

近來研究發(fā)現(xiàn)結(jié)石患者血漿中抗氧化物質(zhì)明顯減少，可能與內(nèi)源性的氧化損傷有關(guān)。實驗證明，高濃度的草酸和草酸鈣均可對腎小管上皮細(xì)胞造成損害，其損害可誘發(fā)炎性反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)石的形成，目前認(rèn)為其損害的機(jī)制為脂質(zhì)過氧化［26］。當(dāng)上皮受到損害，不僅為晶體的異質(zhì)成核提供了有效位點，還增強(qiáng)了礦物與細(xì)胞膜的黏附，增加了結(jié)石形成的危險。黃酮是金錢草提取物的主要成分，黃酮具有酚羥基結(jié)構(gòu)，可終止自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，主要是通過與自由基結(jié)合形成半酮式自由基結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)的［27］。黃酮類物質(zhì)還可通過形成氫鍵達(dá)到穩(wěn)定并降低自由基活性的目的，同時酚羥基結(jié)構(gòu)還可與Fe2+和Cu2+等微量元素結(jié)合，阻止羥自由基的產(chǎn)生，可以說金錢草對自由基引起的氧化損傷有保護(hù)作用，具有良好的清除羥自由基、超氧自由基及抗脂質(zhì)過氧化作用，抑制羥自由基對DNA氧化損傷作用［28］。

總之，體外研究表明金錢草對結(jié)石形成的多個環(huán)節(jié)有較好的抑制作用，可以說是一種較理想的溶石防石藥，但是在人體這個特殊的環(huán)境內(nèi)能否發(fā)揮這些作用還需要進(jìn)一步的研究。中藥治療結(jié)石的臨床研究很多，但更多注重排石效果，更深入的探索不多。目前中藥研究已深入到分子水平，在不久的將來，中藥將在結(jié)石的治療預(yù)防中發(fā)揮更重要的作用。

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