腦脊液中β淀粉樣蛋白 42預(yù)測輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展的Meta分析

鄭媛，溫仲民（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州215004）

腦脊液中β淀粉樣蛋白 42預(yù)測輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展的Meta分析

鄭媛，溫仲民
（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州215004）

目的：評價輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者腦脊液中β淀粉樣蛋白42（β-amyloid42，Aβ42）的水平對預(yù)測 MCI進(jìn)展的臨床價值。方法：計算機檢索2000年1月至2013年12月 PubMed、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫、Ovid全文電子期刊、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中關(guān)于穩(wěn)定型和進(jìn)展型MCI患者腦脊液中 Aβ42水平變化的相關(guān)文獻(xiàn)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta分析。采用 Egger回歸及其漏斗圖對稱性檢驗、失安全系數(shù)法分析該 Meta分析結(jié)果發(fā)表偏倚；采用 Meta回歸分析進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。結(jié)果：共有10篇文獻(xiàn)納入分析，Meta分析結(jié)果顯示，進(jìn)展型 MCI患者腦脊液中 Aβ42的水平明顯低于穩(wěn)定型 MCI患者（SMD=-1.074，95％CI=-1.299～-0.848；Z=9.35，P＜0.001）。Egger回歸及失安全系數(shù)法等結(jié)果顯示納入的研究無明顯發(fā)表偏倚；Meta回歸分析結(jié)果提示納入研究的文獻(xiàn)的隨訪時間及發(fā)表年限可能為本次 Meta分析異質(zhì)性的主要來源。結(jié)論:MCI患者腦脊液中低水平 Aβ42可能成為預(yù)測 MCI進(jìn)展為癡呆的生物學(xué)標(biāo)志。

輕度認(rèn)知障礙；腦脊液；β-淀粉樣蛋白；Meta分析

［Abstract］Objective:To evaluate the clinical value of cerebrospinal fluid（CSF）β-amyloid42（Aβ42）in patients with mild cognitive impairment（MCI）on the progress of MCI.Methods:Computer retrieval was performed for CSF Aβ42 levels among stable-MCI and progressive-MCI patients in PubMed，Cochrane Library，Ovid，CNKI，VIP Data，and Wanfang Data from January 2000 to December 2013.Meta-analyses were conducted to assess the Aβ42 levels in two groups.Publication bias between studies was estimated by Egger′s regression test and fail-safe number（Nfs）.The heterogeneity was explored by meta regression test. Results:Ten studies met inclusion criteria.Meta-analysis results showed CSF Aβ42 levels were significantly lower in progressive-MCI patients than those in stable-MCI patients（SMD=-1.074，95％CI=-1.299--0.848；Z=9.35，P＜0.001）.There was no significant publication bias tested by Egger′s regression test.The Meta regression test illustrated the variable of years of follow-up and year of publication were the main sources of heterogeneity.Conclusion:As a biomarker，low CSF Aβ42 levels in the CSF might help to predict the conversion from MCI to dementia.

［Key words］mild cognitive impairment；cerebrospinal fluid；β-amyloid；Meta-analysis

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的臨床特征在于其記憶和（或）其他認(rèn)知功能的下降雖未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但比正常衰老所引起的認(rèn)知衰退更加明顯［1］，是介于正常衰老和癡呆之間的一種過渡狀態(tài)［2］。研究表明，部分MCI患者的認(rèn)知功能一直處于穩(wěn)定狀態(tài)，但其進(jìn)展成癡呆的危險性較正常人高6.7倍，每年大約有10％的患者進(jìn)展成癡呆，其中包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s dis-ease，AD）［3-4］。根據(jù)腦脊液中 Tau和β淀粉樣蛋白42（β-amyloid42，Aβ42）水平能較準(zhǔn)確地區(qū)分MCI患者和臨床 AD患者［5］，但對于穩(wěn)定型 MCI患者和進(jìn)展型 MCI患者，目前仍難以區(qū)分。最近有研究表明，血清 Aβ42［6］和腦脊液 Tau水平［7］是預(yù)測MCI患者認(rèn)知功能下降及進(jìn)展成癡呆的生物學(xué)標(biāo)志。故本研究采用Meta分析方法，擬系統(tǒng)評價MCI患者腦脊液中 Aβ42水平對 MCI進(jìn)展的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取

計算機檢索 PubMed、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫、Ovid全文電子期刊、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“mild cognitive impairment”、“β-amyloid”、“cerebrospinal fluid”；中文檢索詞為“輕度認(rèn)知障礙”、“β淀粉樣蛋白”、“腦脊液”。檢索文獻(xiàn)發(fā)表時間為2000 年1月至2013年12月。由于納入的文獻(xiàn)多為非隨機對照病例 對照研究，故采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［8］進(jìn)行質(zhì)量評估。NOS具體包括:研究人群選擇（4分）、可比性（2分）、暴露評價或結(jié)果評價（3分），評分滿分為9分，排除低于6分的文獻(xiàn)。提取的數(shù)據(jù)包括穩(wěn)定型和進(jìn)展型 MCI的樣本量、隨訪時間，Aβ42水平（均值 ±標(biāo)準(zhǔn)差或均值 ±標(biāo)準(zhǔn)誤）。由 2名研究者獨立完成文獻(xiàn)檢索、質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取，然后對數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對。意見不一致時，通過討論解決分歧。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):中文或英文文獻(xiàn)，內(nèi)容涉及MCI患者及其隨訪觀察后的不同轉(zhuǎn)歸；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)齊全，有綜合統(tǒng)計指標(biāo)，原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果中包含了腦脊液中Aβ42水平的平均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或標(biāo)準(zhǔn)誤；研究的 MCI患者符合Petersen等［9］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者其他有詳細(xì)描述的診斷依據(jù)。穩(wěn)定型 MCI為隨訪結(jié)束時，患者認(rèn)知功能較基線時無變化，進(jìn)展型MCI為隨訪結(jié)束時，患者認(rèn)知功能明顯下降，達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)（AD符合DSM-IV［10］或 NINCDS-ADRDA［11］診斷標(biāo)準(zhǔn)；路易體癡呆符合 McKeith等［12］診斷標(biāo)準(zhǔn)，額顳葉癡呆符合Mckhann等［13］或文獻(xiàn)［14］標(biāo)準(zhǔn)；血管性癡呆符合 Erkinjuntti等［15］標(biāo)準(zhǔn)）。

排除標(biāo)準(zhǔn):排除重復(fù)報道的、數(shù)據(jù)不全或文獻(xiàn)質(zhì)量較差的文獻(xiàn)；排除綜述、會議摘要、病例報告、動物實驗等類型文獻(xiàn)；排除除英文和中文外的其他語言文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計方法

采用 Stata 11.0軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta分析，檢驗水準(zhǔn)為 a=0.05。穩(wěn)定型及進(jìn)展型 MCI患者腦脊液中 Aβ42水平的效應(yīng)指標(biāo)分別采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差法（standardized mean difference，SMD）及95％可信區(qū)間（confience interval，CI）。采用 Q和 I2統(tǒng)計量進(jìn)行各研究間的同質(zhì)性檢驗，當(dāng)各研究滿足統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（I2≤50％，P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；反之，若各研究間存在異質(zhì)性（I2＞50％，P＜0.10），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時采用Meta回歸分析（分別采用 REML法，建立SMD值對單個協(xié)變量 -隨訪時間、文獻(xiàn)發(fā)表年限、β淀粉樣蛋白檢測方法及文獻(xiàn)質(zhì)量評分的回歸模型）對潛在的異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。分別采用 Egger回歸及Begg漏斗圖檢驗、敏感性分析評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及文獻(xiàn)一般情況

將檢索詞輸入各個數(shù)據(jù)庫中檢出約258篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除232篇文獻(xiàn)，初檢出26篇，閱讀后共納入10篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。其中，8篇文獻(xiàn)隨訪結(jié)果表示為 MCI進(jìn)展成AD和其他類型的癡呆，另外2篇結(jié)果表示為MCI進(jìn)展成癡呆，其中包括進(jìn)展成 AD，具體見表1。Aβ42=β淀粉樣蛋白 42；MCI=輕度認(rèn)知功能障礙；MCI-S=穩(wěn)定型 MCI患者；MCI-AD=MCI進(jìn)展成 AD患者；MCI-OD=MCI進(jìn)展成除AD以外的其他癡呆類型的患者；MCI-D=MCI進(jìn)展成癡呆患者，包括AD；文獻(xiàn)17、21、22、25中Aβ42水平為pg/mL；文獻(xiàn)16、19、20、23、24中 Aβ42水平為ng/L；文獻(xiàn)18中 Aβ42水平為ng/mL；NOS=Newcastle-Ottawa Scale

表1 納入研究的文獻(xiàn)的一般情況

續(xù)表1

2.2 Meta分析結(jié)果

共有10篇［16-25］文獻(xiàn)納入 Meta分析，其中穩(wěn)定型MCI患者485例，進(jìn)展型MCI（即MCI-AD+MCID）患者408例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=51％，說明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量SMD=-1.074（95％CI= -1.299～-0.848），兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=9.35，P＜0.001），說明進(jìn)展型 MCI患者腦脊液Aβ42水平明顯低于穩(wěn)定型MCI患者。見圖1、圖2。

圖1 進(jìn)展型和穩(wěn)定型 MCI腦脊液中Aβ42水平變化Meta分析合并效應(yīng)量

2.3 異質(zhì)性檢驗

對潛在的異質(zhì)性來源進(jìn)行 Meta回歸分析，結(jié)果顯示，對于隨訪時間及文獻(xiàn)發(fā)表年限而言，其 P值分別為0.02、0.04；檢測方法及文獻(xiàn)質(zhì)量評分的P值分別為0.506、0.535，表明納入研究的文獻(xiàn)的隨訪時間及發(fā)表年限可能為異質(zhì)性的主要來源。

圖 2 進(jìn)展型和穩(wěn)定型 MCI腦脊液中 Aβ42水平變化 Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚分析

Egger檢驗結(jié)果顯示 P=0.808，Egger漏斗圖如圖3，Meta分析計算失安全系數(shù)1 227.28，說明需增加1 228個陰性結(jié)果方能使Meta分析合并效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖及其對稱性檢驗、失安全系數(shù)計算結(jié)果均表明本研究納入Meta分析的文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。

圖3 納入研究 Egger′s test結(jié)果

2.5 敏感性分析

由圖4可知，刪除任何一項研究后對總體效應(yīng)量的影響均不明顯，說明該項Meta分析結(jié)果敏感性較低，即穩(wěn)定性較高。

3 討論

人口的老齡化將成為癡呆的最大危險因素，而癡呆的流行將會造成嚴(yán)重的社會和家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量。目前，對于癡呆尚無特效藥物和治療方法。早期預(yù)防、早期診斷、早期干預(yù)對延緩疾病的發(fā)展可能有一定的效果。MCI是正常衰老和癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，具有異質(zhì)性:一部分進(jìn)展為 AD或其他類型的癡呆，一部分長期保持輕度認(rèn)知缺損狀態(tài)，還有一小部分可恢復(fù)正常［26］。因此，對MCI特別是進(jìn)展型 MCI行早期診斷具有積極的臨床意義，是防治老年癡呆的關(guān) 鍵［27-28］。

圖4 敏感性分析結(jié)果

AD作為最常見的一種癡呆類型，老年斑的形成和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是其典型病理學(xué)特征，腦脊液中的Aβ是老年斑的主要成分，Aβ42是公認(rèn)的驗證Aβ聚集和沉積的體內(nèi)標(biāo)志［29］，也是診斷AD最常用的生物學(xué)標(biāo)志之一［30］，其診斷的靈敏度和特異度超過80％［31］。有研究證實，AD在出現(xiàn)臨床癥狀前20～30年已有典型病理學(xué)改變［32-33］，主要表 現(xiàn)為老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)數(shù)量的增加。因此，許多學(xué)者認(rèn)為在AD的臨床前期（MCI期），患者腦脊液中Aβ42水平已有所下降。本次Meta分析結(jié)果顯示，與穩(wěn)定型 MCI患者相比，進(jìn)展型 MCI患者腦脊液中Aβ42的基線水平明顯降低（SMD=-1.074，95％CI=-1.299～-0.848；Z=9.35，P＜0.001），該結(jié)果為將 Aβ42作為識別老年癡呆臨床前期的一個生物學(xué)標(biāo)志提供了進(jìn)一步的支持。換言之，確診的MCI患者腦脊液中 Aβ42水平降低越明顯，其出現(xiàn)認(rèn)知功能下降和發(fā)展成癡呆的風(fēng)險要越高。

本研究雖然穩(wěn)定性較好，無明顯的發(fā)表偏倚存在，但異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示本研究仍有一定的異質(zhì)性存在；同時，所納入的文獻(xiàn)對 MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，病例來源不同；數(shù)據(jù)庫中檢索的是已發(fā)表的中英文期刊文獻(xiàn)，因此會漏掉結(jié)果為陰性的未發(fā)表的研究以及其他語種的文獻(xiàn)，仍可能會產(chǎn)生一定程度的偏倚。

總之，本次 Meta分析結(jié)果表明，腦脊液中 Aβ42蛋白水平下降可能是預(yù)測 MCI進(jìn)展及轉(zhuǎn)化成癡呆的生物學(xué)標(biāo)志。

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Meta-analysis of cerebrospinal fluid β-amyloid42 in the progress of mild cognitive impairment

ZHENG Yuan，WEN Zhong-min
（Department of Neurology，the Second Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou Jiangsu 215004，China）

R749.16

A

1671-7783（2015）01-0043-06

10.13312/j.issn.1671-7783.y140251

鄭媛（1990—），女，碩士研究生；溫仲民（通訊作者），博士，主任醫(yī)師，wenzhongminsz@126.com

2014-09-20 ［編輯］劉星星